甲状腺功能亢进与妊娠的关系

甲状腺功能亢进与妊娠的关系 周佳雁 � (综述 ) ,马向华 � (审校 ) (南京医科大学第一附属医院内分泌科,南京 210029) 中图分类号: R581. 1 文献标识码: A 文章编号: 1006�2084 ( 2011 ) 04�0591�04 摘要:甲状腺功能亢进是常见的内分泌疾病,也是年轻妇女的常见病。母体与胎儿甲状腺功能关 系密切,药物可同时影响两者的甲状腺功能。妊娠期间发生甲状腺功能亢进, 既有其共性,又有其特征 性表现。患有甲状腺功能亢进的患者妊娠后是终止还是继续? 继续妊娠者应采取何种治疗方法? 能 否哺乳? 选择何种药物对胎儿比较安全? 均是临床经常遇到且非常棘手而急需解决的问题,现就上述 方面的问题予以综述。 关键词:甲状腺功能亢进;妊娠;妊娠甲状腺毒症; Graves病;抗甲状腺药物 Hyperthy roidism and Pregnancy ZHOU Jia�yan, MA X iang�hua. (Departm en t of Endocrine, the Aff ilia ted H ospital ofN ajing M ed ica l Un iversity,N anjing 210029, Ch ina ) Abstract:H yperthyroid ism is a common d isease of endocrine. The m atern al function of thyroid g land has a strong associat ion w ith that of fetus!. S ome S igns and symp tom s of hyp erthyroid ism in p regnan cy are s im ilar to those wh ich happen on nonp regnan t person s, but som e are not. If personsw ho are in p regnancy have got hyperthy� roid ism, what can they do? H ow to choose th e tream en ts? Are th e an tithyoriod drugs safe enough for the m others and fetus? Can they choose to cont inue the pregn ancy or to stop? Our art icle w ill g ive related delineation. Key words:H yperthyro id ism; Pregnancy; Ges tat ional thyrotox icosis; G raves d isease; Ant ithyoriod drugs 甲状腺功能亢进是一种常见的内分泌疾病, 属 于自身免疫病。妊娠合并甲状腺功能亢进属于高 危妊娠,对母婴的危害均很大, 可导致妊娠高血压、 早产、胎儿窘迫、死胎等, 同时分娩、手术等应激状 态亦可加重疾病症状, 导致心脏衰竭, 甚至死亡。 因此,在妊娠前或妊娠中及时筛查、诊断、治疗甲状 腺功能亢进对母婴有着极大的意义, 现就此进行简 要综述。 1 妊娠对甲状腺的影响 1. 1 母亲甲状腺 妊娠后母体甲状腺体积增大,可 形成甲状腺结节形成, 具体改变与母体中促甲状腺 激素 ( thyrotrop in, thyro id stimu lating hormone, TSH )及 体质量指数相关 [ 1]。由于肾脏对碘的清除率增加, 妊娠中胎儿需要的甲状腺激素与碘由母体供给, 同 时血清甲状腺激素结合球蛋白升高引起总三碘甲状 腺原氨酸 ( tota l three�triiodothyron ine, T3 )、总甲状腺 素 ( to tal thyrox ine, T4 )水平升高, 使得孕妇的对碘的 需求增加 ( 2005年 WHO推荐妊娠期妇女每日碘供 应量应为 200~ 300 �g, 平均 250 �g)。此外,高浓度 的绒毛膜促性腺激素具有 TSH作用并反馈抑制母体 TSH分泌, 引起甲状腺功能亢进; 甲状腺自身免疫稳 定功能在产后失代偿而导致产后甲状腺炎。 1. 2 胎儿甲状腺 孕 10周时胎儿的甲状腺组织出 现,约 12周时垂体及下丘脑可监测出 TSH和促甲状 腺激素释放激素, 胎盘屏障可以让小剂量的甲状腺 激素通过, 26周胎儿甲状 腺功能完整建立, 35周时 胎儿甲状腺可独立于母体 甲状腺轴。胎儿甲状腺及 外周组织中产生的 T3十 分有限, 其发育所需的 T3 均为 T4转化而来, 但由于 胎膜对碘化酪氨酸通透性 差及胎盘高表达 ∀型脱碘 酸酶, 使得大部分 T4转化 为没有生理活性的反 T 3。 2 妊娠中甲状腺功能亢进的原因 甲状腺功能亢进是指由于外周循环中甲状腺激 素水平升高所带来的一系列相关的临床表现。根据 甲状腺过度产生甲状腺激素的水平, 可将甲状腺功 能亢进分为 4类 [ 2] : 原发性甲状腺疾病 (包括多发性 甲状腺结节、毒性腺瘤 )、甲状腺自身免疫性疾病 (包 括 G raves病、亚急性甲状腺炎、慢性甲状腺炎 )、妊娠 甲状腺毒症 (多胎妊娠、恶心呕吐、妊娠剧吐、葡萄 胎、妊娠合并卵巢黄素囊肿 [ 3]、家族异常性甲状腺毒 症即甲状腺受体突变 [ 4]、胎盘亢进症 [ 5] )及医源性甲 状腺功能亢进。其中, 发生率较高的是妊娠甲状腺 毒症及 G raves病。 2. 1 妊娠甲状腺毒症 不是真正意义上的甲状腺 疾病,而是在孕早期由于绒毛膜促性腺激素水平的 升高刺激 TSH 受体, 导致 T4水平上升及抑制 TSH, 产生的轻度甲状腺功能亢进 [ 6]。 妊娠甲状腺毒症的临床症状多表现为轻度的恶 心, 有时可有呕吐。最严重的症状为暂时的剧吐及 子痫 [ 7]。妊娠甲状腺毒症不是使用抗甲状腺药物 ( antithyro id agents, ATD)的指征, 因为其临床症状会 随着妊娠的进展而缓解,在孕 14~ 20周时血浆 T4水 平可下降至正常 [ 7 ]。一些即使 T4水平恢复正常,血 浆 TSH可仍为抑制状态。 2. 2 G raves病 妊娠合并 G raves病患者的临床症 状及体征同非妊娠 Graves病患者相似。此时应仔细 #591#医学综述 2011年 2月第 17卷第 4期 M edical Recapitu late, Feb 2011, Vo.l 17, N o. 4 检查是否存在甲状腺肿及 Graves眼症, 以提示 Graves病。妊娠合并 Graves病时, 孕早期由于母体 绒毛膜促性腺激素作用于 TSH受体, 可出现甲状腺 功能亢进症状加重的现象。孕中期时, 由于机体免 疫调节的作用甲状腺功能亢进症状获得一定的缓 解,此时如果在使用 ATD要注意减量。产后可出现 Graves病加重或者发生产后甲状腺炎, 使得甲状腺 功能亢进症状加重 [ 8]。 3 甲状腺功能亢进对妊娠的影响 3. 1 对孕妇的影响 孕期多见有死胎、早产、先兆 子痫、流产、胎盘早剥和感染; 孕晚期由于甲状腺激 素分泌多,去甲肾上腺素和血管紧张素 ∃产生增加, 导致血管痉挛和宫缩增强, 易发生妊娠期高血压疾 病。分娩期心脏负担加重, 易出现甲状腺功能亢进 危象。在分娩后 2~ 4个月可复发甲状腺功能亢进, 产妇复查甲状腺功能, 以发现病情变化,必要时给予 ATD治疗。 3. 2 对胎儿的影响 孕期可见宫内死亡、滞产、胎 儿甲状腺减退 (多见于使用 ATD的甲状腺功能亢进 孕妇, 此时应停药 )、胎儿甲状腺功能亢进 [ (多见于 促甲状腺激素受体抗体 ( thyrotroph in receptor antibod� y, TRAb)持续高滴度的孕妇, 抗体通过胎盘屏障作 用于胎儿甲状腺,多在孕 24周后发病 ]。 分娩期可见新生儿死亡、早产儿、足月小样儿。 产后可有新生儿甲状腺功能亢进 (受母体 TRAb 影响所致 )、下丘脑或中枢性甲状腺减退 (患儿甲状 腺体积缩小, 需终身服用甲状腺激素 )、新生儿畸形 (目前尚存在争议, Rosenfeld等 [ 9]和 Luew an l等 [ 10]对 甲状腺功能亢进妊娠妇女及其胎儿结局的队列研究 结果显示,母体甲状腺功能亢进及服用 ATD与新生 儿畸形之间并无明显统计学关联 )。 4 妊娠甲状腺功能亢进诊断标准 4. 1 临床症状及体征 详见上文妊娠中甲状腺功 能亢进的原因。 4. 2 实验室 4. 2. 1 血浆 TSH 由于在妊娠早期受到绒毛膜促 性腺激素的影响,血清 TSH水平比非妊娠女性低,在 0. 2~ 2. 5 mU /L; 在妊娠中期为 0. 3~ 3. 0 mU /L;在 妊娠晚期可达到 3. 5mU /L[ 11]。 4. 2. 2 血浆游离甲状腺素 ( free thyrox ine, FT4 ) 在 妊娠期间 FT4受到多种因素的干扰。妊娠过程中随 着血浆白蛋白及 T4绑定蛋白水平的改变, FT4测定 的精确度会产生偏差, 可能会导致妊娠甲状腺功能 亢进的误诊。Lee等 [ 12]报道, 当仅仅检测血浆 FT4 水平时,约有 30%的孕妇被误诊为低甲状腺素血症。 4. 2. 3 FT4指数 通过检测血浆 T4及 T4绑定蛋白 水平计算获得。这项指数在妊娠期间保持恒定, 以 防止低甲状腺素血症的误诊。血浆 TSH 水平同 FT4 指数呈明显相关性, 而同免疫检测的血浆 FT4水平 相关性较差。 4. 2. 4 血浆 T3 在妊娠甲状腺功能亢进患者出现 甲状腺功能亢进的症状, 血浆 TSH 水平受抑制时, FT4指数正常或轻微升高时,检测血浆 T3水平才具 有意义。 4. 2. 5 血浆甲状腺过氧化物酶抗体 妊娠合并 G raves病时该抗体的阳性率较高, 而在妊娠甲状腺 毒症者中该抗体滴度未有明显升高, 由此可将两种 常见的甲状腺功能亢进疾病区别开 [ 2]。 4. 2. 6 血浆 TRAb 是鉴别妊娠 Graves病十分重要 的指标。高水平的 TRAb可通过胎盘屏障影响胎儿 的甲状腺功能。有学者提出,在妊娠中, 抗体滴度的 改变可预示妊娠中甲状腺功能亢进的病程及产后甲 状腺功能亢进的复发, 但是这一理论目前尚存争 议 [ 13 ]。在妊娠中期由于免疫调节作用可使抗体滴度 可下降, 但是在产后可出现再次升高 [ 6 ]。 4. 3 鉴别诊断 临床上应注意将妊娠甲状腺毒症 同妊娠合并 G raves病区别开。妊娠甲状腺毒症妊娠 中会出现显著的恶心呕吐, 但甲状腺超声检查无显 著异常。妊娠合并 Graves病时, 早孕症状、妊娠症状 均较重, 而恶心呕吐不是很明显, 但可有甲状腺肿及 甲状腺眼病, 甲状腺过氧化物酶抗体及 TSH受体抗 体水平升高, 甲状腺超声示有血管杂音 [ 2]。 5 妊娠甲状腺功能亢进的治疗 5. 1 孕前诊断为甲状腺功能亢进 甲状腺功能亢 进未控制者宜先用 ATD, 待甲状腺功能正常后尤其 是 TSH达到正常范围时, 停 ATD或者应用最小剂量 的 ATD使 FT4指数处于正常值上 1 /3的范围再考虑 怀孕。甲状腺功能亢进患者接受放射性碘治疗后至 少需要等待 6个月方可怀孕。对于甲状腺功能亢进 的育龄妇女, 在行放射性碘治疗前一定要确认未孕。 5. 2 孕期诊断为甲状腺功能亢进 5. 2. 1 ATD治疗 轻度甲状腺功能亢进患者妊娠 期可以耐受, 一般不用 ATD治疗,中重度妊娠甲状腺 功能亢进可考虑 ATD治疗。使用 ATD的治疗目标 是将 FT4指数控制在正常范围上 1 /3或在正常上限。 由于丙基硫氧嘧啶 ( propy lthiouraci,l PTU )不仅 阻断甲状腺激素合成, 而且能抑制 T4转变为 T3, 通 过胎盘速度慢、量少,同时 PTU与血浆蛋白结合比例 高, 胎盘通过率仅为甲硫咪唑 (meth iam azole, MM I)的 1 /4, 因此一般认为 PTU为治疗妊娠中甲状腺功能亢 进的首选,但尚存争议。 通常小剂量的 ATD对孕妇和胎儿都是安全的。 #592# 医学综述 2011年 2月第 17卷第 4期 M ed icalRecap itu late, Feb 2011, Vo.l 17, No. 4 PTU开始剂量为 100~ 450 mg /d, 分 3次服用; MM I 起始剂量为 10~ 20 mg /d [ 2]。每 2周监测甲状腺功 能,根据患者的临床表达及甲状腺激素水平及时调 整药物用量, 当 FT4指数位于正常范围内时, 予以 PTU 50~ 100 mg /d,或 MM I 5~ 10mg维持治疗, 2~ 4 周监测甲状腺功能。在妊娠过程中, TSH 可能持续 受到抑制,但只要 TSH能被检测得到便可考虑减少 ATD剂量。少数患者在妊娠中晚期时, 在小剂量 ATD的维持下甲状腺功能可恢复正常、TRAb滴度很 低或测不出,此时在孕晚期 4~ 8周可考虑停药。由 于妊娠甲状腺功能亢进的复发率较高, 故不建议在 孕 32周以前停药。 不可忽视的是, ATD同时具有一定的不良反应。 MM I对母体的损害主要表现为皮肤瘙痒和皮疹。此 外国外有报道称,孕早期使用 MM I可致患者后鼻孔 及食管闭锁、胎儿面部畸形等 [ 14 ]。PTU对胎儿的影 响较小, 主要的不良反应是暴发性肝损害。 Cooper 等 [ 15]报道,如果每年妊娠甲状腺功能亢进的患者有 3000~ 4000例, 则使用 PTU治疗的孕妇中将会有 4~ 8例发生暴发性肝损害。PTU诱发的暴发性肝脏 功能衰竭与 PTU使用剂量、时间、患者年龄无关, 定 期基础肝脏功能监测亦无法及时发现并预防。但 目前并没有研究显示 MM I和 PTU不良反应的发生 率有增加的趋势 [ 16, 17] , 因此仍推荐在孕早期使用 PTU, 至于在孕中晚期是否需要换成 MM I, 仍存 争论 [ 3]。 5. 2. 2 甲状腺激素 对于应用 ATD的同时是否加 用甲状腺激素存在争论。因甲状腺激素基本上不能 通过胎盘,使用后 ATD剂量也要增加, 这样可增加母 婴风险,同时由于胎盘中高度的酶活性,使母体血中 T4在胎盘中转化成无活性的反 T3以及 T3脱碘,故 对胎儿无保护作用。 5. 2. 3 其他药物 �受体阻滞、碘化物、碳酸锂、糖 皮质激素等治疗甲状腺功能亢进的常用药物, 由于 会对子宫收缩、胎儿生长发育等造成不良影响, 因 此在妊娠合并甲状腺功能亢进时慎用或不推荐使 用。值得强调的是, 由于放射性碘可以通过胎盘, 妊娠甲状腺功能亢进时禁用。尤其是妊娠 10周以 后, 胎儿甲状腺已经具备浓缩碘的功能, 若在早期 误用可发生先天畸形与甲状腺减退, 应劝其终止 妊娠。 5. 2. 4 手术 手术被推荐为治疗妊娠甲状腺功能 亢进的第二选择。符合以下情况时可以考虑甲状腺 手术治疗: % 孕期 ATD治疗效果不佳; & 对 ATD过 敏; ∋甲状腺肿明显; (需要大剂量 ATD才能控制甲 状腺功能亢进。手术时机:妊娠 4~ 6个月,选择甲状 腺部分切除术。妊娠早期或晚期手术容易引起流产 或早产。手术前予以患者一定剂量的 �受体阻滞使 得术前及术中患者的心率维持在 80~ 100次 /m in,必 要时可在术前短期内加用碘剂。对于母体 TRAb滴 度较高的患者, 术前应测定 TRAb水平,从而评估胎 儿的甲状腺功能亢进风险。 5. 3 哺乳期的甲状腺功能亢进治疗 产后出现下 述情况可考虑给予 ATD治疗: % 妊娠期间甲状腺功 能亢进尚未痊愈、产后甲状腺功能亢进依然存在。 &分娩前甲状腺功能亢进得到控制并停止服用 ATDs, 但产后甲状腺功能亢进复发。 ∋ 产后新出现 的甲状腺功能亢进等。由于 MM I的乳汁排泌量是 PTU的 7倍, 通常哺乳期 ATD治疗首选 PTU。美国 儿科学会批准 PTU和 MM I应用于哺乳期妇女,认为 PTU < 450 mg /d和 MM I< 20 mg /d通过胎盘及乳汁 的量极少,不影响胎婴的健康 [ 18]。产妇应在哺乳完 毕服用 ATD,之后间隔 3~ 4 h再进行下一次哺乳。 5. 4 产后监测 部分妇女产后可出现甲状腺毒症, 例如 Graves病复发,或产后甲状腺炎,因此在分娩后 6周应重新评估甲状腺功能。 妊娠中患有甲状腺功能亢进的母亲由于受孕期 应用 ATD的影响, 如 PTU可通过胎盘, 导致新生儿 出生时甲状腺功能异常, 若新生儿出生时甲状腺功 能正常, 5~ 7 d后需予复查。新生儿甲状腺功能亢 进的诊断与成人不同, 应主要根据血 T3、T4和 TSH 值进行判断。 6 结 语 基于甲状腺功能亢进对妊娠的危害, 理想状态 下, 准备妊娠的妇女均应接受甲状腺功能的筛查。 ATD目前仍是治疗妊娠甲状腺功能亢进的有效手 段, 当药物治疗效果欠佳时可考虑手术治疗,根据病 情必要时应终止妊娠。 参考文献 [ 1 ] Fister P, Gaberscek S, Zaletel K, et a l. 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D epartm en t of Ped ia tric, CangzhouM ed ica lC olleg e, Cang zhou 061001, China; 2. Departm en t of M ed ica l, th eP eople!sH osp ita l of H uanghua, Cang zhou 061001, Ch ina ) Abstract: S im p le ob es ity can affect ch ildren!s phys ical andm ental health, cont inue to adu lthood and affect the quality of life. The in cidence ofC hinese ch ild ren!s sim p le obes ity is increas ing, and has d ifferences in sex, age and region. M any risk factors have been dem on strated to contribu te to ch ildhood ob es ity, in clud ing hered ity, ch ildren!s b irth body m ass, early feeding m athods, d ietary structure, the hab it of d iet and behav ior, parents! be� h avioral con sciousness and the social cu ltu re, etc. It is important to und erstand the assess standard of ch ildhood obesity and actively con trol th e risk factors for preven tion and con troling of ch ildhood obesity. Key words: Ch ildren; S im ple obesity; R isk factors; Preven tion 随着人类生活水平的提高, 肥胖症的发生率逐 年提高,尤其是儿童单纯性肥胖近些年以惊人的速 度增加, 1997年世界卫生组织 (W o rld Health Organ i� zation, WHO )将肥胖明确定义为一种疾病,现已成为 全世界公共健康问题。单纯性肥胖可对儿童身心健 康造成一定影响,如不及早采取干预措施, 可延续到 成年期而影响其生活质量。 1 筛查方法 1997年 WHO将肥胖明确定义为一种疾病, 指 皮下脂肪积聚过多。临床分为单纯性、继发性和遗 传性肥胖。 95% ~ 97%为单纯性肥胖 [ 1]。目前针对 儿童肥胖的评价或判定国内外尚无统一的标准 [ 2 ] , 在实际操作中需要根据儿童的年龄、研究目的选择 合适的方法, 常用筛查方 法有: % 体质量指数 ( body mass index, BM I)。 BM I= 体质量 /身高 ( kg /m2 ) , 是 WHO和国际儿童肥胖学 术界公认的筛查儿童肥胖 的首选指标。WHO提出 的标准, BM I > 26 kg /m2 为肥胖。实际应用时, 各 国需要根据本国人群特点 调整其界值点。评估儿童 肥胖的 BM I界值点随着年龄增长而有所变化 [ 3] , 适 合中国学龄儿童青少年肥胖筛查 BM I值分类标准, 6 ~ 9岁儿童 BM I> 20 kg /m2, 10~ 13岁 BM I> 22 kg / m 2 , 14~ 17岁 BM I > 24 kg /m2为肥胖, 但 BM I不能 准确反映中心型肥胖。 &身高标准体质量法。该法 是以身高为基准, 采用同一身高人群的第 80百分位 数作为该身高人群的标准体质量。WHO认为身高 比体质量是评价青春期前儿童的最好指标。超过该 标准体质量的 20%~ 29%为轻度肥胖, 30%~ 49%为 中度肥胖, > 50%为重度肥胖。由于牵涉参照人群 生长的长期变化, 参照标准需每隔 5 ~ 10年更新 1 次 [ 4 ]。∋ 年龄标准体质量法。最简单的间接估测 #594# 医学综述 2011年 2月第 17卷第 4期 M ed icalRecap itu late, Feb 2011, Vo.l 17, No. 4