糖皮质激素在皮肤科的应用

null糖皮质激素在皮肤科的应用糖皮质激素在皮肤科的应用 BY 季 江糖皮质激素（glucocorticoids）的特点:糖皮质激素（glucocorticoids）的特点:肾上腺皮质分泌多种激素，糖皮质激素是类固醇中最主要的，由肾上腺皮质的束状带产生。对三大代谢，尤其是糖代谢有重要影响，超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗免疫等作用。 糖皮质激素分为天然及人工合成两种。null糖皮质类固醇的结构null糖皮质类固醇的结构null吸收与排泄-外源性的糖皮质激素在空肠上端被吸收，人工合成的糖皮质激素与蛋白结合的能力低于内源性糖皮质激素，因此，合成的糖皮质激素有更多的游离部份可以被利用。 -内源性糖皮质激素分泌入血后，80%~90%与血浆蛋白结合，极少部份游离。。 -糖皮质激素的分解代谢主要在肝脏中进行null正常下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴） ACTH和皮质醇均有昼夜节律 ACTH在睡眠3~5小时后，凌晨4时左右，分泌幅度开始上升，在觉醒前或觉醒时达到高峰，上午呈下降趋势，夜晚达到最低水平。 在ACTH的作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素，主要是氢化可的松，尚有少量可的松。 正常人一日分泌的基础量为20mg~30mg/d氢化可的松（相当于人工合成激素泼尼松5mg~7.5mg/d） 早晨6~8时分泌量最多，约占一日总量的2/3，下午4~5时为早晨量的一半，0时最低。 短期（2~3天）缺乏睡眠不会改变其节律，较长时间改变睡眠一觉醒习惯，需要1~2周时间重建节律作用机制作用机制1,糖皮质激素受体的作用（GCR） 在血循环中糖皮质激素以结合型和游离型二种型式存在，只有游离的糖皮质激素能够以扩散形式通过细胞膜进入细胞内，与细胞浆内高亲和力的糖皮质激素受体（GCR）特异性结合，GCR就被激活了，激活了的GCR易位至细胞核内，作用于DNA的特异性糖皮质激素反应性元件，从而引发靶基因转录的激活或抑制。糖皮质激素的功能是作为这些基因的激动剂（agonists）或拮抗剂（antagonists），糖皮质激素受体遍布全身。 转录因子的作用转录因子的作用炎症应答中转录因子： NFKB、AP-1 糖皮质激素能够抑制NFKB和AP-1的作用，具体途径为： ①糖皮质激素与GCR复合物可以增加KB抑制因子（IKB）的生成，当NFKB与IKB结合时，NFKB即失去活性。 ②糖皮质激素与GCR复合物可以直接与NFKB结合，使NFKB失去活性。 ③糖皮质激素阻止了AP-1激活与DNA的结合，进一步加强了糖皮质激素抑制NFKB的生物活性作用。 糖皮质激素引起凋亡糖皮质激素引起凋亡.直接导致淋巴细胞和嗜酸性粒细胞凋亡 信号传导。糖皮质激素抑制磷酸酯酶A2，继而使各种前列腺素，白三烯，12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎症介质下降，糖皮质激素还作用在环氧合酶1 和环氧合酶2抑制剂糖皮质激素的 生理作用 和糖皮质激素的 生理作用 和临床应用中的病理作用 1. 对糖代谢的影响1. 对糖代谢的影响 促进糖异生，对抗胰岛素，减少外周组织对糖的利用；糖耐量减退  类固醇性糖尿病2.对蛋白质代谢的影响2.对蛋白质代谢的影响肝脏对氨基酸的摄取增加，外周组织对氨基酸的摄取减少——抑制蛋白质合成，促使蛋白质分解，形成氮负平衡 增加尿钙排泻  低蛋白血症、皮肤变薄、肌肉萎缩、 儿童生长发育障碍、骨质疏松3．对脂肪代谢的影响3．对脂肪代谢的影响动员脂库中脂肪分解 阻碍脂肪细胞摄取葡萄糖，抑制脂肪合成 血糖升高兴奋胰岛素分泌，促进机体某些部位的脂肪合成；  脂肪异常分布，产生皮质醇增多症的体态 4．对水盐代谢的影响4．对水盐代谢的影响增加肾血流量和滤过率，对抗醛固酮和抗利尿激素利尿作用； 化学结构与醛固酮有类似，因而有部分盐皮质激素的潴钠排钾作用  高血压、低血钾5．对心血管系统的影响5．对心血管系统的影响提高心肌收缩功能，加速传导系统作用，抑制传导组织的炎性反应，增加小血管对儿茶酚胺的敏感性——改善微循环 大剂量、长时间  使心肌发生退行性变和损害 久用后使心肌收缩力下降6.对消化系统的影响6.对消化系统的影响 增加胃蛋白酶分泌，抑制成纤维细胞活力和粘液分泌  胃、十二指肠溃疡形成，出血、穿孔 7．对血液系统的影响7．对血液系统的影响延长红细胞寿命，抑制红细胞被吞噬 促使骨髓中性粒细胞及单核细胞向外周释放，边缘池向循环池转移 抑制骨髓嗜酸性粒细胞释放，加速该细胞破坏 抑制淋巴组织增生并溶解淋巴细胞，淋巴组织萎缩，细胞减少 活跃巨核细胞，使血小板增高。8．对内分泌系统的影响8．对内分泌系统的影响 对下丘脑一垂体有抑制（负反馈）作用，CRH和ACTH减少，肾上腺皮质分泌下降  肾上腺皮质萎缩， 应激状况易发生肾上腺危象9．对中枢神经系统的影响9．对中枢神经系统的影响阻止内原性致热原——对体温调节中枢的作用 使颅内血管通透性降低——利于降低脑脊液压力 和减轻脑水肿 海马、杏仁核和大脑有激素的特异受体，增强中枢神经系统的兴奋性  兴奋、欣快、多食、肥胖、失眠 甚至精神症状10.对皮肤的影响10.对皮肤的影响皮肤创面不愈合 痤疮、毛囊炎 皮肤变薄糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用 药物与糖皮质激素的相互作用药物与糖皮质激素的相互作用水平下降、疗效降低： 卡马西平 本巴比妥 苯妥英 利福平 抑制代谢，疗效增强： 酮康唑 大环内酯类抗生素null如何定义 糖皮质激素的 剂 量 ？ F Buttgereit et al: Annals of the Rheumatic Diseases 2002;61:718-722 基因组效应基因组效应与胞浆受体结合，影响基因转录 任何治疗剂量都与基因组效应有关 在与胞浆受体结合后30分钟出现 泼尼松≤30mg/日，“剂量依赖性”显著 30mg～100mg，“剂量依赖性”越来越小 ≥100mg/日，“剂量依赖性”接近于零 非基因组效应非基因组效应由生物膜介导 其效应在数秒或数分钟内出现 只有在浓度较高时产生 30～250mg/日， “剂量依赖性”最显著 大于250mg/日，“剂量依赖性”越来越小总效应总效应基因组效应与非基因组效应的总和 泼尼松≤7.5mg/日时，基因组效应几乎等于总效应 ≤100mg/日，总效应与泼尼松剂量呈现显著的“剂量依赖性” ≥250mg/日，即使再增加激素剂量，而总效应的增长非常有限。小剂量小剂量每日≤7.5mg 泼尼松的等效剂量 占据50%以下的受体 几乎无副作用（如骨质疏松） 用于维持治疗或替代疗法 中剂量中剂量7.5mg＜每日泼尼松的等效剂量≤30mg 占据所有受体的50%以上，小于100% 大部分自身免疫病的起始治疗剂量都不会大于30mg/日 副作用随剂量与时间的增长而加大大剂量大剂量 30mg＜每日泼尼松的等效剂量≤100mg 受体饱和度随剂量而增加，当达到100mg泼尼松时几乎全部受体被结合，基因组效应达最大值。 用于亚急性起病、急进进展的结缔组织疾病或严重内脏并发症的自身免疫病； 由于副反应严重，不能长期使用。 超大剂量超大剂量100mg＜每日泼尼松的等效剂量 将胞浆受体全部结合，再增加剂量会影响药代动力学和受体的合成、表达 尽管受体饱和度不再增加，但还可能通过“非基因组效应”增加疗效，即由膜结合受体介导或直接影响膜的生理功能而达到 用于急性起病或威胁生命的CTD或血管炎等 疗效是否直接与剂量相关尚不得知 由于戏剧般的副作用，不能作为长期治疗 冲击治疗冲击治疗 大于250mg/日泼尼松等效剂量（静脉）一日或连续几日（不超过5日） 强调的是剂量“非常大”，不是“间歇”用药 关于“冲击疗法”有两点争议： 将250mg或>250mg的泼尼松就命名为“冲击”是否合适，因在数天就减量或停止； 此剂量的“非基因效应”如何起作用。不同糖皮质激素的基因效应 与非基因效应不同糖皮质激素的基因效应 与非基因效应null糖皮质激素停药后 的 不良反应及对策糖皮质激素停药后 的 不良反应及对策 1．反跳现象2．虚弱征群2．虚弱征群出现乏力、情绪消沉甚至发热、呕吐、关节肌肉酸痛等 产生依赖性，对停用糖皮质激素有感恐惧，主观感觉周身不适和病情复发3．应激危象3．应激危象长期应用使下丘脑一垂体－肾上腺轴功能被抑制，停用后该轴功能分期恢复，需9～12个月或更长时间完成，ACTH水平先达到正常 遇感染、外伤、分娩、手术、吐泻、脱水、饥饿、寒冷和过劳等应激状态时可因体内皮质激素分泌不足而发生皮质功能衰竭。因此，各种应激状态均应加大激素用量，己停用者可再用糖皮质类固醇的常见副反应 及 长程治疗中的对策糖皮质类固醇的常见副反应 及 长程治疗中的对策医源性皮质醇增多症 类固醇性糖尿病 骨质疏松和股骨头无菌性坏死 肌无力(10-20mg/日)和肌萎缩 电解质紊乱 低蛋白血症null感染（真菌、结核菌，≥0.3mg/kg） 诱发或加重消化道溃疡（10mg/日） 诱发精神症状（≥30mg/日） 诱发育光眼、白内障、霉菌性角膜炎 生长抑制（0.5mg/kg则较轻) 偶可至胎儿先天性畸形null糖皮质激素在皮肤科的 应用（一）糖皮质激素应用的误区（一）糖皮质激素应用的误区1.滥用冲击疗法（Pulse Therapy） 2.非自身免疫性、慢性皮肤病用激素治疗 3.重视皮肤损害，忽视系统表现 4.治疗“自身抗体” 5.抗生素“保驾”6.激素种类选择不当6.激素种类选择不当类固醇性肌病（<80mg泼尼松不会引起）（泼尼松 11酮脱氢酶无活性）胎盘精神症状孕妇(二).减少皮质类固醇用量， 提高疗效(二).减少皮质类固醇用量， 提高疗效治疗原则： 个体化激素分类学激素分类学得宝松（ Diprospan ）得宝松（ Diprospan ） 每ml含二丙酸倍它米松5mg，倍它米松磷酸钠2mg 优点：长效，方便，抗炎效价高 （泼尼松5倍以上）， 钠水潴留轻，对ACTH抑制泼尼松 缺点：易致激素性肌病；能透过胎盘； 无法精确定量 得宝松迅速缓解症状 得宝松迅速缓解症状得宝松—疗效持久得宝松—疗效持久注射后第19天，只有51.9%的代谢产物被排出体外得宝松与强的松的不良反应比较得宝松与强的松的不良反应比较 适应症与特点： 适应症与特点：在短期内能显著改善病情而无需精确定量的疾病 有助于缩短病程 局部注射得宝松与地塞米松产生副作用的比较得宝松与地塞米松产生副作用的比较地塞米松：血糖升高3例， 食欲增加、心悸或失眠5例 得宝松： 未见 夏群力等：《临床皮肤科杂志 》 2000；29：292-93变态反应性皮肤病变态反应性皮肤病轻型药疹 急性荨麻疹 丘疹性荨麻疹 接触性皮炎及急性湿疹 带状疱疹（头面部、高龄者必须） 带状疱疹（头面部、高龄者必须）（严重的）玫瑰糠疹局部注射局部注射疤痕疙瘩斑秃（七星针）狼疮性脂膜炎（LEP）皮肤T细胞性淋巴瘤（PNCTCL）DLE、 神经性皮炎 环状肉芽肿结缔组织疾病结缔组织疾病类风湿关节炎、反应性关节炎初期 全身症状重的SCLE、皮肤血管炎 急性皮肤型红斑狼疮（ACLE） 硬皮病