氯吡格雷合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese JournaI of Pharmaceuticals 2002，33(4 文 章 编号 ：1001—8255(2002)04 0206 02 氯吡格雷合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Clopidogrel 陈子 明， 杜玉民， 鲍眷和， 庄红林 <河北 医科大学药学院 河北 石家庄 0500l 7) CHEN Zi—M ing， DU Yu M in． BAO Chun—He， ZHUANG Hong Lin (Dept．of P6armacy m k Jldedical University Shtjiazh~ng 0500I 中国分 类号 ：R973。．2 文献标识码 ：B 氯吡格雷(clopidogre1．1)，化学名为(s)一 (2一 氯苯基)一6，7二氢噻吩并[3，2 c]吡啶一5(4H)乙酸 甲酯 ，系 一 种抗 血 小 板 聚集 药，由 法 国 山诺 菲 (Sanofi)公司研制，临床用其硫酸盐，商 品名为 Plavix。本品可抑制ADP诱导的血小板聚集．作用 强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯 匹定(ticlopidine)，且副作用少 。临床用于预防心肌 梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬 化 。 1的合成路线国外报道很多，以起始原料分类 可归纳为两条(图 1)： 1)以 2一(2-噻吩基)乙胺(3)为原料 ，经 与甲醛 缩合并在酸性条件下环台得 2_l ，进而与(月，S)-2一 卤代一2一(2一氯苯基)乙酸甲酯(16)在碱性条件下反 应得 (R，S)一l ]，用 (一)一樟脑一l0一磺 酸拆 分得 1口 。 其中3可以下法得到：(1)2-噻吩甲醛(7)经 Darzen反应 得 9，再与盐酸 羟胺反应得 l0，经还原 得 30；或 7与硝基甲烷缩合得 8口。 ，再经还原得 3口。 ；(2)以 11为原料 ，经其磺酸酯(12)再 氨解 得 3[¨ ；(3)以l3- “ ]、14ll 为原料经还原得 3。 2)以2一氯苯甲醛(15)为原料，经以下几个途径 得到 1：(1)15经 Carbene反应再甲酯化得 (R，S)一 l6 “一，与 3反应得( ，s)一5口 ，再与甲醛缩合并在 △ 1999级硕 士生 收稿 日期 ：2001 03—28 作者筒升：陈子明(1945)，男 ．副教授 ，从事有机 化学 教学和药物 音成研究 。 Tel 0311 6044121*5597 酸性条件下环合得(R，S)11] 。 ]．拆分得 1 ；(2) l5经 Carbene反应得 (R，S)一2-羟基 2(2氯 苯基) 乙酸(17)_1 ，用(一)一麻黄碱拆分得 (R)17ll ，经两 次酯化得 (R)6，再与 2反应发生构型转 向得 l J； (3)15与 NaCN、氨水反应得 (R，S)一2氯苯 甘氨酸 (19)_2 ，用 (+)一樟脑一1O磺酸拆分后甲酯化得(5 (+)一4 ；或 (R．S)19经 甲 酯 化 先 得 (R．S) 4_l “ ，再用 (+ )一酒石酸或(一)一N (2，4二硝基苯 甲酰基)苯甘氨酸拆分得(s)一(一)一4 ，随后与2 噻 吩 环 氧 丙 酸 钠 在 酸 性 条 件 下 缩 合 ．并 经 NaBH CN还原得(s)一(+)5 ．进而与甲醛缩台 环台得 1[“。。’。 ；或分别用( ，S)一4、(s)(+)4与 2一(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯反应得 (R，S)5 和 (5)一(+)一5 】6l，再 与甲醛缩台环台得 (R，S)1 _l 和 1口 1 7．22：，前者拆分后可得到 l。 j：(4)15与 NaCN 和 3反应 制得 (R，S)一20 “Ⅲ．经 (R．S)21 得( ．S)5。 ，再用(+)樟脑一1O一磺酸或(+)一酒 石酸拆分得 (s)一(+)5_l 。。。 ，进而与甲醛缩合环 合得 1口 。 一。 另外，也可先拆分(R，S)一20及(R，S)21 1 7．2 1 ． 用其相应的光学异构体合成(s)一(+)5，进而合成 1_1 6l ’ 。 (本文资料查至 CA2000年 133卷) 、__．． 一线 ～ 一路 ¨ 一成 一 一台 一 一 t^： 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂 志 Chinese Jour．al of Phar~ ceuticals 2002，33(4) ·207 一 ； 圈 1 氯毗桔■台成路鼓圈解 194139i) 参考文献 ： [13 Lodewijk E．Khatri HN．2(2-Nitroviny1)thiophene reduction and synthesis of thieno[3，2-c]pyridine derivatlves[P]．EP：342118．1989 1l 1 5．(CA 1990， 1l2：235278s) [2] Bousquet A，Ca]et S，Heymes A．Isopropyl 2-thienyl g]ycidate，process for its preparation．and its use as synthetm intermediate for ticlodine and clopldogrel [P]． EP：465358，1992—01—08 (CA 1992，116： [3] [4] [5] Aubert D，Ferrand C，Maffrand jP．Thieno[3．2 c： pyridlne derivatives and their therapeutical uNe P]． EP：99802．1984 02 01．(CA 1984，100：1918562) Bouisset M ，Radisson J．Process for the preparation of pheny]acetic derivatives。f th】enopyridmes[P]． EP：420706．1991 04 O3．(CA l 991，115：1]4486m) (SANOFI．Preparation of d-a-5一(4，5，6，7 tetrahvdro [3．2-c]thienopyridy1)-2-(chlorophenyI)acetic acid methyl ester as antithrombotic[P_．jP：63203684 维普资讯 http://www.cqvip.com 208 1988一O8—23j．CA l989，l10：192801w [6] 张传新，刘 瑾，孙桂荣．2噻吩己胺的台成[J]．化学 试剂 ，i 998，20(3)：175 [7] Ueda Y，Nakayama H A process for prepa ration of 4，5，6，7 tetrahyd ro：3．2-c]pyridine and its salts as an intermediate fo r an antiinflammatory． vasodila ring agent and blood platelo aggregat；on inhibitor[P] JP：82103088，1 987 05 13．(CA 1998．108：2187ly) [83 岑均达．盐酸噻氯匹定的台成[J]．中国医药工业杂志， i997，28(5)：1 97． [9： Anne—Archard G，Heymes A．Va[ette G．2一(Thieny1) ethyl amines and 2一(3-thieny1)ethyl amines[P] EP： 69002，l983—01—05 (CA 1983—99：22305z) [1O3 Khatri HN，Dehoff BS．Process for preparation of 2 thiophene ethanamine and its conversion to ficlopi dine[P：．EP{439404，1 991 07 31(CA 1991，115： 183123c) (Sogo K ， Yamane H． Manufacture of primary amines by lithium horohydride reduction of nitrile compounds P]．JP：63255252，1988 10 12)．CA 1989，110：156582d (Radisson J，Braye E．Preparation of thienylethyl and his(thtenylethy1)amines as intermediates for an— tihacterial agent[P ．EP：274324，1988—07—13．)CA 1989，110：94983n． (Suguro T． 2一(2 Thieny1)ethylamine[P]． JP： 61221184，1986—10-01．)CA 1987，106：67098p． (Ando K，[noue K．Tomioka S，et a1．Preparation 0f 2-(2-thieny1)ethylamine[P]Jp：03157382，1 991— 07 05．)CA 1 991，115：l83074n． Edward L，Compere JR．Synthesis of d—hydroxyaryl acetic acids from hromoform， arylaldehydes， and 中 国 医 药 工 业 杂 志 Chinese Jou una【0 Pharmaceuticals 20c ．33 potassium hydroxide wkh I1thium chIoride cataIyst 口]．J Org Chem，l 968，33(6)：2565—2566． Deseamps M ，Radisson J Preparation of methyl 一 [4，5，5，7 te”ahydr0th￡e∞ [3，2 c]py r；d 5 y1]一8 chlorophenyl acetate[P]．EP：466569，1992 0I l 5． (CA 1 992，ll7：90266e) Bakonyi M —C．satari Nlv1．M olnar LM ． al New process{or preparation of methyl(2 halopheny1)(6- 7一dihydro一4H lhieno[3．8-c]pyrid；n一5一y1)acetate with antithrombotic activity：P] WO：985l 589， l 998一ll l 9 (CA 1999—130：25057q) 肖 敏，王树信．胡 芳，等 环糊精与季锚盐协同增 效 羟基苯乙酸的相转 移催化合成 lJ]．化学试 剂． 1 997，19(5)：270 272． (Valeme EJ，Miller CW ，Zubkowski 1， Di‘ erlrtunatIon in resolving systems． ：Ephed rine sub stituted mandel；c ac；ds：J] Chiral；％,，1995，7(8)： 652—676．)CA 1996．124：260090e． Andre B— Andree M ． Hydroxyacetic ester deriva tives， namely (R )_methyl一2(sullonyloxy J? 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