阿莫西林分散片的工艺改进及质量考察

亚 太 传 统 医 药 Asia-Pacific Traditional Medicine Vol. 6 No.1% Jan. 2010 第 6 卷 第 1 期 2010 年 1 月 收稿日期：2009－10－12 作者简介：刘永芬（1974-），女，河北定州人，石药集团中诺药业（石家庄）有限公司师，研究方向为生产工艺改进和产品质 量提升。 阿莫西林分散片的工艺改进及质量考察 刘永芬 1，李文慧 2，王丽华 1，宋 惠 1 （1.石药集团中诺药业（石家庄）有限公司，河北 石家庄 050000； 2.石家庄市第一医院，河北 石家庄 050000） 摘 要：目的：研究制备阿莫西林分散片的最佳处方工艺，提高成品分散均匀性，提高生物利用度。 方法：通过 系列实验考察辅料配比对成品分散时间的影响，以分散均匀性、溶出度为观察指标，对阿莫西林分散片的处方 进行筛选，并对新工艺的产品稳定性进行考察。结果：用优选的处方工艺制备的阿莫西林分散片分散均匀性试 验，明混悬液能够在2min内全部通过2号筛，各项质量指标均符合国家规定，成品在有效期内质量稳定。 结论：改进后的阿莫西林分散片制备工艺简单可行，成品质量达标，性质稳定，具有一定的实用价值。 关键词：阿莫西林分散片；处方优化；制备工艺；溶出度；分散均匀性 中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1673－2197（2010）01－0042－02 分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，既 具有液体制剂吸收快、服用方便、生物利用度高、不良反应 少的特点，又具有片剂制备工艺简单、性质稳定、携带和贮 存方便等特征；同时又使阿莫西林的抗菌活性得到了充分 发挥，可有效提高难溶性药物的生物利用度。 分散片可加 水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，尤其适合于老 年人和吞咽困难的患者。 阿莫西林分散片的处方过程中，着重考虑使其在 水中迅速崩解并形成分散均匀、 口感易于接受的混悬液。 笔者针对原工艺产品在临近有效期时含量稳定而分散均 匀度偏低的问题进行了多次试验，对阿莫西林分散片的处 方和制备工艺进行了改进。 1 仪器与试剂 1.1 仪器 78X－2 型片剂四用仪（上海黄海药检仪器厂）；单冲 压片机（北京国药龙立科技有限公司）；湿法混合颗粒机 （北京航空工程制造研究所）；摇摆式颗粒机（宝鸡制药机 械厂）； 沸腾制粒机 （常州市震华干燥设备有限公司）； TU－1901 型紫外分光光度计 （北京普析通用仪器有 限公司）；ZRS－8G 型智能溶出试验仪 （天津大学精密仪 器厂）。 1.2 药品与试剂 阿莫西林原料药（河北中润制药有限公司提供）；微粉 硅胶（湖州展望药业有限公司）；微晶纤维素（安徽山河辅 料有限公司）；淀粉（河南正弘辅料有限公司）；甘露醇（河 北华旭药业有限公司）； 硬脂酸镁 （辽宁奥达辅料有限公 司）；阿司帕坦（常州牛塘辅料有限公司）；香精（罗伯特香 精有限公司）；其它试剂均为分析纯。 2 方法与结果 2.1 阿莫西林分散片原处方和制备工艺 主料处方 ：阿莫西林原料药 （轻粉 ）600g，微粉硅胶 24g， 淀粉 87g。 空白处方： 微粉硅胶 29g， 甘露醇 90g， MCC67g，淀粉 88g，什锦香精 1％。 外加辅料 ：硬脂酸镁 0.5％，阿斯帕坦 0.5％，微粉硅胶 0.9％。 将甘露醇粉碎过 80 目筛，淀粉过 80 目筛，阿司帕坦、硬脂酸镁分别过 60 目筛，备用。 按处方量称取阿莫西林原料和辅料，用 20％ 乙醇水溶液作为黏合剂采用湿法制粒分别制备主料颗粒 和空白颗粒。 其中主料颗粒 26 目筛制粒，用沸腾制粒机 35℃～40℃烘干 20～30min，空白颗粒 40 目筛制粒，用沸腾 制粒机 40～45℃烘干 40～50min。 按处方量称取外加辅料， 与主料颗粒、空白颗粒混合均匀后压片，每片含阿莫西林 0.25g。 42— — 亚 太 传 统 医 药 Asia-Pacific Traditional Medicine Vol. 6 No.1% Jan. 2010 第 6 卷 第 1 期 2010 年 1 月 2.2 处方优化 分散片处方的预实验显示影响分散均匀性的主要因 素为崩解剂的种类和配比。本实验选用微粉硅胶和微晶纤 维素为主要崩解剂，按照表 1 进行处方调整，分别用相同 工艺试制 6批产品， 以片剂成型难易程度、 片剂外观、硬 度、分散均匀性和溶出度（％）作为指标考察改进后的样品 质量，结果见表 2。 表 1 处方调整 主料处方 辅料处方 外加辅料 主药 微粉 硅胶 淀粉 MCC 微粉 硅胶 甘露 醇 淀粉 香精 微粉 硅胶 其它 原处方 600 24 87 67 29 90 88 0.1% 0.9% 1.0% 调整处方 1 600 36 / 78 40 120 120 0.1% / 1.0% 调整处方 2 600 40 / 105 40 120 80 0.1% 0.9% 1.0% 表 2 处方调整前、后样品质量比较 压片 难易 外观 硬度 (kg) 分散时 间（s） 溶出度 （%） 含量 （%） 原处方 易 美观 6.2 168 95.8 97.8 易 美观 7.3 149 96 98.1 易 美观 6.0 165 95.2 96.9 易 美观 6.8 158 96.1 97.5 易 美观 7.1 150 96.7 99.8 易 美观 6.5 172 95.1 98.3 调整处方 1 易 光洁美观 7.8 98 96.2 98.0 易 光洁美观 8.1 102 95.8 99.2 易 光洁美观 7.6 100 97.0 98.8 易 光洁美观 8.0 97 96.6 100.5 易 光洁美观 7.9 158 97.4 97.9 易 光洁美观 8.2 99 96.8 99 调整处方 2 易 光洁美观 8.9 72 96.3 98.2 易 光洁美观 9.5 78 95.6 98.7 易 光洁美观 8.6 75 96.9 101.2 易 光洁美观 9.2 80 95.2 97.9 易 光洁美观 9.3 79 96.1 99.1 易 光洁美观 8.7 73 96.2 98.2 由于原处方工艺制备的成品分散均匀性不稳定，平均 分散时间 160s， 但接近有效期时分散时间延长甚至有部 分批次分散均匀度超出内控标准，因此进行工艺改进。 由 表 2 可知，用原处方制备的样品平均分散时间 160s；调整 处方 1 制备的样品分散均匀性实验显示有部分批次混悬 液在 3min未能全部通过 2 号筛，处方 1 不可用；调整处方 2 中 MCC 的比例增大，各项指标合格，平均分散时间显著 提高（76s），显示调整处方 2可作为改进处方。 2.3 工艺改进后产品的加速稳定性考察 以改进后的处方工艺试生产 6 批产品，按市售包装在 温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）％的条件下放置 6 个月， 参照 05 版《中国药典》方法要求测定其溶出度、分散均匀 性（分散时间），结果见表 3。 表 3 加速稳定性试验结果 批次 放置时间 分散均匀性 分散时间（s） 溶出度(%) 1 0 个月 符合规定 72 96.3 1 个月 符合规定 81 98 2 个月 符合规定 108 97.6 6 个月 符合规定 135 97.9 2 0 个月 符合规定 73 95.6 1 个月 符合规定 85 96 2 个月 符合规定 112 95.9 6 个月 符合规定 138 97 3 0 个月 符合规定 75 96.9 1 个月 符合规定 90 96 2 个月 符合规定 112 97.2 6 个月 符合规定 134 98.1 4 0 个月 符合规定 79 95.2 1 个月 符合规定 86 96.3 2 个月 符合规定 111 96.8 6 个月 符合规定 139 98 5 0 个月 符合规定 80 96.1 1 个月 符合规定 99 96 2 个月 符合规定 121 97.7 6 个月 符合规定 145 98.5 6 0 个月 符合规定 76 95.1 1 个月 符合规定 92 96 2 个月 符合规定 123 97.4 6 个月 符合规定 132 97.9 原工艺生产的成品有 10％的批次在临近有效期时分 散均匀性不合格，由上表可见，经工艺改进，高温、高湿环 境下 6个月以上阿莫西林分散片的分散均匀性均合格、分 散时间未超出公司内控标准 150s， 新工艺能显著提高分 散均匀性。 2.4 工艺改进后成品的质量稳定性 改进后的阿莫西林分散片成品 3 个批次按市售包装 在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）％条件下进行稳定性 考察，结果见表 4。 由上表可见，采用改进后的处方和工艺生产的阿莫西 林分散片各项指标符合 05 版《中国药典》要求，且在有效 期内质量稳定，新工艺具有实用价值。 3 讨论 （1）分散片辅料对分散均匀性的影响。 分散片的处方 特点是含有较大量的优质崩解剂和遇水能形成高粘度的 溶胀性辅料以保证分散和溶出。 预实验中考察了崩解剂 MCC、L－HPC、羧甲基纤维素钠和微粉硅胶的相互作用，显 示 MCC与微粉硅胶的适当配比可达到理想的分散、溶出 43— — 亚 太 传 统 医 药 Asia-Pacific Traditional Medicine Vol. 6 No.1% Jan. 2010 第 6 卷 第 1 期 2010 年 1 月 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 收稿日期：2009－10－12 作者简介：王升旭，博士，南方医科大学中医药学院教授、博士生导师、主任医师，研究方向为脊柱相关性疼痛和中医脑病。 欧阳群教授治疗痛证的取穴经验 钟舒明，陈俊琦，邓桂珠，罗国东，廖韧赟，黄传蔷，王升旭 * （南方医科大学 中医药学院，广东 广州 510515） 摘 要：分析总结欧阳群教授在治疗痛证的取穴经验，取夹脊穴治疗脊柱相关性疼痛；取腰背部腧穴治疗脊髓 神经段管辖处大面积疼痛；根据上病下取、下病上取的选穴原则，选取经验穴治疗上部或下部痛证；根据上下 对应、左右对应原则选取对应穴，治疗四肢关节痛证。 关键词：欧阳群；针灸；取穴 中图分类号：R245 文献标识码：A 文章编号：1673－2197（2010）01－0044－03 欧阳群，原第一军医大学针灸教授、主任医师，历任中 国针灸学会针法灸法学会副理事长， 全军中医学会理事、 针灸研究组顾问，广东省针灸学会副主任委员，阿根廷中 华针灸学会顾问等职。 其行医 40多年，对针灸治疗痛证， 表 4 工艺改进后成品的质量稳定性 批次 时间 性状 分散均匀 性 溶出 度(%) 含量(%) 微生物限度 (个/g） 7027001 0 个月 类白色片 符合规定 95 99.9 ＜10，未检出 3 个月 类白色片 符合规定 96 99.1 ------- 6 个月 类白色片 符合规定 95 98 ------- 9 个月 类白色片 符合规定 98 97.8 ------- 12 个月 类白色片 符合规定 100 97.8 ------- 18 个月 类白色片 符合规定 98 97.6 ------- 24 个月 类白色片 符合规定 94 96.7 ＜10，未检出 7027002 0 个月 类白色片 符合规定 97 98.8 ＜10，未检出 3 个月 类白色片 符合规定 96 98.7 ------- 6 个月 类白色片 符合规定 95 98.2 ------- 9 个月 类白色片 符合规定 98 98.1 ------- 12 个月 类白色片 符合规定 99 98.5 ------- 18 个月 类白色片 符合规定 99 98.1 ------- 24 个月 类白色片 符合规定 94 97.8 ＜10，未检出 7027003 0 个月 白色片 符合规定 96 99.7 ＜10，未检出 3 个月 白色片 符合规定 101 97.5 ------- 6 个月 类白色片 符合规定 98 97.7 ------- 9 个月 类白色片 符合规定 96 97.7 ------- 12 个月 类白色片 符合规定 95 97.6 ------- 18 个月 类白色片 符合规定 96 97.6 ------- 24 个月 类白色片 符合规定 96 96.4 ＜10，未检出 要求。 微粉硅胶常用作亲水性润滑剂助流剂，有利于改善 颗粒或粉末的流动性；同时其强极性和亲水性，有利于水 分透入片剂，加速片剂崩解和药物的溶出，使制成的片剂 具有较好的硬度及崩解性，释药速度快，有利于生物利用 度的提高。处方中的甘露醇易溶于水，有吸湿作用，作为填 充剂可加快释药速度，使药片迅速崩解；又可作为甜味剂， 当遇水形成均匀的混悬液时，可直接饮用或咀嚼，尤其适 合老年、幼儿及吞咽困难者。 （2）阿莫西林分散片的工艺中采用主药和辅料分开制 粒，实现了主料颗粒的烘干条件可控，且温度低、持续时间 短，极大限度地保证了这一剂型的特殊质量要求———分散 均匀性。 （3）分散片的药物溶出和分散均匀性与颗粒粒径大小 有关，粒径越小，药物分散越快，溶出度就越高。控制分散片 质量的关键因素之一是必须严格控制颗粒的粒度大小和比 例， 也就是颗粒粒径要小且均匀。 分散片的湿颗粒要求在 1mm（18 目）以下，干颗粒整粒要在 0.6mm（30 目）以下，有 资料显示阿莫西林等口服 β－内酰胺抗生素分散片的颗粒 粒度要求是：＜0.7mm（约 22 目）的约 100％，＞0.5mm（35 目） 的应＜30％（最好＜10％），＜0.15mm（100 目）的应＜50％（最好 20％～40％）。 预试验中对半成品颗粒的粒度分布与分散时 间的关系进行了系列试验考察， 然后依据半成品粒度要求 推算出主料颗粒和空白颗粒的适宜粒度要求， 以确定制粒 用筛网目数，这也是该工艺的一个技术要点。 （责任编辑：姜付平） 44— —