新生儿枫糖尿症二例报告并文献复习

·680· 新生儿枫糖尿症二例报告并文献复习 陈正罗芳吴秀静施丽萍 ．新生儿医学． 【摘要】 目的探讨新生儿枫糖尿症的临床特点及诊治经验，以提高认识，更好地预防和治疗 该病。报道新生儿枫糖尿症2例，并结合国内近15年来已报道的15例进行文献复习。结果 新生儿枫糖尿症的报道有增多趋势。17例发病年龄3h一8d，均有喂养困难，7例家族中有类似患 儿，14例出现神经系统现，8例伴特殊气味，13例血中支链氨基酸明显增高，6例利用串联质谱检 测，12例尿中支链氨基酸及其代谢产物排泄增加，5例利用尿气相色谱-质谱分析，10例MBI／CT发现 异常信号，12例死亡或放弃治疗，1例并发脑瘫，4例经特殊配方奶粉治疗者病情有不同程度好转。 结论 新生儿枫糖尿症(maplesyrupurinedisease，MSUD)早期常出现喂养困难、反应差、嗜睡等非特 异性症状，临床需要注意有无特殊气味和神经系统症状，疑诊者应及时进行血、尿氨基酸检测以便早 期诊断，MRI(DWI)特异性水肿改变信号也有助于诊断，诊断后应立即干预治疗，同时应加强家长的 配合，从而改善其预后。 【关键词】婴儿，新生；枫糖尿病；遗传性疾病，先天性 Ma#esyrupnrinediseaseofneonates：reportoftwocas鹤andreviewofn觚tureC腿jvZkng， LUOFang，WUXiu-jing，SillLi-ping．脚州，，培艇ofNeonatalhttensiwCareUnit，z7leChildren’sHospital， ZhejiangUniversitySchoolofMedicine。Hangzhou310003．China 【Abstract】objet．tiveToanalyzeandsummarizeclinicalmanifestationofⅡmplesyrupurine disease(MSUD)ofneonates．MethodsDataoftwoc聃∞withrleonatmMSUDandthereportsof15c鹪es 8e锄inthepast15yearsinChinawerereviewedandanalyzed．ResultsTherew8sallincreasingnumberof reportsofcabalwithneonataJMSUD．Allthe17Caseshadthesymptomofpoorfeedingbetween3hand8d afterbirth；7c聃e8hadfamilyhistory；14ca8e8showedpmgressiveneurologicsigns．Odorofmaplesyrup occultedin8Case8．Bloodlevelsofbranched—chainaminoacids(BCAA)significantlyincrensedin13case8 and6neonateswe／'ediagnosedusingtandemⅡlassspectrometry．UrinarylevelsofBCAAandmetabolite elevatedin12casesand5neonateswerediagnosedusinggaschromatography一111888spectrometry．MRL／CT demonstratedabnormalsimalin10c船船．Twelvecasesdiedortheirparentsgaveuptreatmentandonecase hadcerebralpalsy：4casesweretreatedwitllBCAA．freeformulamilkandshowedimprovedoutcome． ConclusionNewbornswithMSUDoftenhadearlyappearednon-speci_ticsymptomswithpoorfeedingand lethargy．mostca刚粥latershowedallodorresemblingmaplesyrupandneurolo#csigns．Forpatientswho weresuspectedofhavingMSUD．bloodandurineconcentrationsofBCAAshouldbetestedforearly diagnosis．SpecificMRIedemasignalfrombrainsuggeststhepossibilityofMSUD．Earlyinterventionand treatmentafterdiagnosis．withcomplianceofparents．wouldimpwvethepatient’8outcome． 【Keywords】Neonate；Maplesyrupurinedisease；Geneticdiseases，inborn 2009年1至10月，我科收治新生儿枫糖尿症 (maplesyrupurinedisease，MSUD)2例。结合国内 近15年来已报道的15例，为探讨其临床特点及诊 治经验，分析总结如下。 临床资料 例l男，10d，因少吃少哭少动伴抽泣样呼吸 2d入院。系第1胎第1产孕34周自然分娩，出生 DOI：10．3760／cm&j．／sen．0578-1310．POLO．09．011 作者单位；310003杭州，浙江大学医学院附属儿童医院新生儿 jl簋护室 体重2000g。入院查体：体温34．5℃，心率140次／ min，呼吸30次／min，血压56／33mmHg(1millHg =0．133kPa)，反应差，前囟平，自主呼吸弱，呈抽泣 样，心肺听诊无殊，腹软，肝脾未及肿大，四肢肌张力 低，生理反射消失，尿液呈特殊枫糖气味。母亲25 岁，父亲26岁，身体健康。母亲妊娠期间无用药史， 家族史无殊。入院后血气分析：pH7．129，pC02 89．2nllnHg，p0253．7lnIllHg，HC0328．4mmoL／L， ABE一4．1mmol／L，LacI．1mmol／L，即予以气管 插管人工呼吸机辅助通气，后复查血气指标正常。 头颅MRI：脑白质范围大，含水量高，皮质薄。T2WI 见脑干、间脑、小脑白质信号偏高。DWI显示双侧 万方数据 内囊后支、大脑脚、间脑、脑干、小脑自质对称性异常 高信号，向下累及颈髓，向上累及视辐射附近(图l 一4)。血串联质谱：亮氨酸4098．63(73—297) ttmol／L，尿气相色谱-质谱(GC—MS)分析：2羟基异 戊酸、2羟基异己酸、亮氨酸明显增高，异亮氨酸、缬 氨酸也有增高(图5)。最后诊断：枫糖尿症。入院 后6d因患儿始终无法建立有效自主呼吸，家长放 弃治疗出院。 例2男，7d，因少吃3d伴反复惊厥入院。系 第1胎第l产孕40+5周剖宫产，出生体重3150g。 入院查体：体温37．2℃，心率138衫r,／min，呼吸52 次／min，血压77／51mmHg，反应差，前囟平，心肺听 诊无殊，腹软，肝脾未及肿大，四肢肌张力高，生理反 射减弱，尿液呈特殊枫糖气味。母亲27岁，父亲28 岁，身体健康。母亲妊娠期间无用药史，家族史无 殊。入院后监测血气指标均正常。头颅MRI：T2WI 圈1箭头示DWI双侧内囊后支对称性异常高信号田2 箭头示DWI丘脑异常高信号 圈3 箭头示DWI脑干异常高信号 田4箭头示DWI脑干及小脑异常高信号 圈5尿GC—MS分析：2羟基异戊酸(2HIV)、2羟基异己酸(2HIC)、亮氨酸(1ea)明显增高 圈6箭头示T2WI双侧内囊后支对称高信号圈7箭头示-12硼丘脑对称高信号豳8箭头示T2WI脑干对称高信号 圈9箭头示T2WI小脑对称高信号 万方数据 l 童 』 }{ -9 呷 鼍鼻．喜≠茅·震善是专一量手季．。I ．f。 ．j 霉 墨 Jj 譬 雹 ．一|L 要 1．盯L_ 08：00 10：∞ 12：00 14：00 田10尿Gc-MS分析：2羟基异戊酸(2my)、2羟基异己酸(2HIC)明显增高 裹1 15例新生儿枫糖尿症资料 双侧内囊后支、丘脑、大脑脚、脑桥、延髓、小脑桥臂、 小脑内可见对称分布的条片状高信号，边界不清，大 脑脚、脑桥、延髓肿胀明显(图6—9)。血串联质谱： 亮氨酸3089．1(73—297)¨,mol／L，尿GC-MS分析： 2羟基异戊酸、2羟基异己酸明显增高(图10)。最 后诊断：枫糖尿症。人院后经特殊奶粉喂养后好转 出院，目前患儿3月龄，体重4．5kg，身长55cm，可 抬头，生长发育接近同龄儿。 结 果 (表1)n‘141。 包括本组2例，共17例。其发病年龄为3h～ 8d，均有喂养困难，7例家族中有类似患儿，14例 出现神经系统表现，8例伴特殊气味，13例血中支链 氨基酸明显增高，6例利用串联质谱检测，12例尿中 支链氨基酸及其代谢产物排泄增加，5例利用尿气 相色谱-质谱分析，10例MRI／CT发现异常信号，12 例死亡或放弃治疗，1例并发脑瘫，4例经特殊配方 奶粉治疗者病情有不同程度好转。 近年来新生儿枫糖尿症的报道有增多趋势。在 讨 论 中国知识资源总库．CNKI系列数据库、万方数据库 枫糖尿症是一种少见的常染色体隐性遗传病， 及维普数据库检索，1996年至今国内共报道15例总体发病率约为1／18．5万左右，但在某些近亲通婚 万方数据 率高的地区或国家中，如美国的Mennonite族发病 率可高达1／176¨“。 1954年由Menkes等u引最早报道，Dancis 等¨¨发现MSUD患者血中支链氨基酸(BCAA)水 平明显增高，Peinemann和Danneru驯证明MSUD是 由于支链a一酮酸脱氢酶复合体(BCKDH)的先天性 缺陷，支链氨基酸转氨形成的相应支链ix一酮酸 (BCKA)不能氧化脱羧，组织中BCAA和BCKA异 常增高，体液排出a-酮酸因而出现类似枫糖的气 味。Zinnanti等¨列认为BCAA在脑内蓄积，通过与 其他大分子中性必需氨基酸竞争载体，干扰氨基酸 转运入脑，抑制脑内蛋白合成，导致髓鞘生成障碍； 以及抑制丙酮酸脱氢酶和a-酮戊二酸脱氢酶，使三 羧酸循环、氧化代谢及Na+／ATP酶功能障碍，产生 低钠导致脑细胞水肿，从而造成中枢损害。因此，该 病的临床特点为特殊枫糖气味和中枢损害。 根据发病时间和病情进展情况分为5型¨5|：① 经典型；②中间型；③间隙型；④硫胺(维生素B1)有 效型；⑤二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型。新 生儿期发病者常为经典型，也最为严重，其BCKDH 酶活力低于正常儿的2％。患几出生时大都正常， 于生后第4～7天逐渐呈现嗜睡、喂养困难等症状， 同时伴有特殊枫糖气味，若不及时治疗病情可迅速 进展，可出现去大脑样痉挛性瘫痪、惊厥和昏迷等神 经系统症状，严重者可致死亡。结合以上特点，本组 2例及国内报道15例新生儿MSUD均为经典型。 经典型患儿血浆中亮氨酸水平明显增高，异亮 氨酸及缬氨酸水平可正常，同时伴有其他必需及非 必需氨基酸水平降低Ⅲ】。Sehadewaldt等怛¨认为血 浆中别异亮氨酸>5p,mol／L对于诊断MSUD具有 特异性。除血浆氨基酸检测外，可通过串联质谱方 法检测血滤纸片中氨基酸水平及相关氨基酸之间的 比值嗌】，国内报道利用该方法诊断6例 MSUD[8幺11d2f141。目前美国、德国已将MSUD列入 进行新生儿常规筛查项目∞驯，叶军等[81报道国内 首例筛查发现MSUD。血液中支链氨基酸及其仅-酮 酸可由尿液排出，ix一酮酸在尿液中形成d-羟酸，利 用气相色谱·质谱(GC—MS)技术可检测尿中有机酸 成分瞄]，国内最早于2002年报道应用该技术诊断 MSUD汹]。韩连书等田1报道利用串联质谱联合气 相色谱一质谱技术检测。本组2例通过血串联质谱 及尿GC．MS检测得以诊断。 BCKDH是由不同基因编码的4个亚单位E小 E，B、E：、E，组成，其中任一亚单位的基因突变均可 导致MSUDE驯。NeUis和Danner陋1报道经典型 MSUD可见于E。¨E，8、E2突变，国内目前尚无 MSUD基因诊断的报道。此外还可通过成纤维细 胞、淋巴细胞和肝细胞活检来测定BCKDH酶活 力㈣。 MSUD在新生儿期起病者头颅MRI呈特异性 脑水肿表现mJ：MSUD水肿u5l。即与新生儿的髓鞘 化进程相一致的部位如小脑深部白质、背侧脑干、大 脑脚、内囊后肢等在DWI上表现为明显的高信号； 以及弥漫性脑水肿，即在新生儿期尚未髓鞘化的白 质区域包括皮层下白质、额叶白质、枕叶白质、颞叶 白质呈弥漫性长T1、长亿水肿信号改变，相应部位 DWI表现为低信号。王宏伟等[1町认为对于观察特 征性MSUD水肿DWI较常规MRI更敏感，并且 DWI能更容易区别新生儿期MSUD早期2种不同 形式的脑水肿。本组2例头颅MRI有相似表现，提 示其特异性信号改变对MSUD诊断具有提示作用。 经典型MSUD最佳治疗时机是7d以内，早期 治疗者1／3智力评分可达正常，1／3评分达70～90， 1／3评分<70。超过14d开始治疗者预后较差，生 后数周内死于代谢紊乱和神经功能障碍，存活者有 智力低下、痉挛性瘫痪、皮质盲等神经系统伤残¨5f。 本组1例及国内3例旧t11。123早期治疗者预后较好， 说明本病因治疗开始时间早晚而出现不同预后，因 此关键是早期诊断和治疗。 治疗可分为急性(症状)期和慢性(无症状)期。 急性期的治疗目标是控制支链氨基酸堆积并促进蛋 白合成、抑制蛋白分解。应补充3—4g／(kg·d)必 需与非必需氨基酸(包括支链氨基酸)，以保证患儿 摄入充足的能量与热卡[120—130kcal／(kg·d)]， 脂肪可占摄人占总热卡的40％一50％。临床上对 于所有MSUD患儿都应试用维生素B1。若支链氨 基酸大量堆积，急性代谢失代偿时可行持续血液透 析滤过口1l，血亮氨酸清除速率应大于750p。moL／(L ·24h)，在确诊后2—4d内将血亮氨酸水平降至 400p,raot／L以下。待急性期症状控制后，可逐渐转 为慢性期治疗。慢性期治疗主要目的是限制支链氨 基酸饮食使患儿得到足够的生长发育，保持血亮氨 酸水平在100—300p．moL／L，可给予亮氨酸60—90 mr,／(kg·d)、异亮氨酸和缬氨酸40～50rag／(kg· d)，以及其他必需氨基酸汹，321。此外，Strauss等‘33】 报道利用选择性肝移植成功治疗11例经典型 MSUD，使得无需限制氨基酸饮食以及避免了急性 代谢失代偿的发生。 万方数据 ·684· 本组1例经急性期静脉营养[氨基酸3g／ (kg·d)、葡萄糖、脂肪乳剂、维生素B1100me／d] 以保证热卡[120kcal／(kg·d)]，同时确诊后立即 给予特殊去支链氨基酸奶粉(华夏2号)喂养。患 儿吃奶情况好转，无惊厥发作，1周后复查血亮氨酸 456ttmol／L。出院后家长一直坚持喂养(2份华夏 2号：l份普通奶粉)，3个月时复查血亮氨酸227 pJnol／L。国内有报道[81因家长未能坚持特殊奶粉 治疗造成患儿远期智能发育迟缓，因此对于家长应 加强宣教和治疗指导，提高治疗依从性，以取得最佳 疗效。 新生儿MSUD早期常出现喂养困难、反应差、 嗜睡等非特异性症状，临床需要注意有无特殊气味 和神经系统症状，疑诊者应及时进行血、尿氨基酸检 测以便早期诊断，MRI(DWI)特异性水肿改变信号 也有助于诊断，诊断后应立即干预治疗，同时应加强 家长的配合，从而改善其预后。 参考文献 [1]汤福广，黄怀淼，黄爱国。等 优育，1996。7：38-39． [2]汤福广，郑振文，巴合藏，等 学遗传学杂志，2000，17：210 枫糖尿症一例报告．中国优生 枫糖尿症一家系二例．中华医 [3]韩彤妍，李在玲，杨艳玲．枫糖尿症一例．中华围产医学杂 志，2003。6：49-50． [43娄燕，程亚颖．枫糖尿症一例．中华医学杂志，2004，84：1619． [5]程宪，黄玉春．新生儿枫糖尿症l例．中国实用儿科杂志， 2006，21：72． [6]陈边防．新生儿枫糖尿症一例．中国新生儿科杂志，2006， 21：372． [7]厉莉．新生儿枫糖尿症l例报告．中国医学杂志。2007，5：65． [8]叶军，韩连书，邱文娟，等．串联质谱技术新生儿筛查发现首 例枫糖尿病．中华围产医学杂志，2008，11：141—142． [9]任常军，李彦敏，杨振儒．重症枫糖尿病2例．实用儿科临床 杂志，2008，23：1522． 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