解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南（续一）

· 36· World Notes on Antibiotics，2008，Vo1． 29，No．1 · 合理用药 · 解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南(续一) 姚瑜 编写 (中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610051) 关键词：Helicobacterpylori 消化性溃疡；诊断试验 ；内视镜检查；治疗指南 中图分类号：R978．1 文献标识码：A 文章编号：1001—8751(2008)01—0036—08 4诊断试验在临床实践中的应用 4．1需要内镜检查的H pylori检测法 如果根据患者的临床症状认为有必要进行内镜检 查，最好是采取基于活组织检查的内镜检查试验。如果 患者近期未接受铋、抗生素或PPI治疗，最好采用RUT 法，因其既精确，又廉价。如果在内镜检查时发现黏膜 异常，则需要获取活组织样本进行进一步组织学评估。 问题是大多数需要上消化道内镜检查的患者都正在接 受酸抑制剂(如PPI或H，RA)治疗，或者近期接受过抗生 素或铋的治疗。无论是否对该类患者进行了RUT检测， 或者打算在其停止服用上述药物一段时期后进行UBT 或FAT检测，其均适宜接受活组织学检查。一些病例系 列和群组研究结果表明，RUT~I]组织学检查的灵敏度 在活动性溃疡出血的情况下可能会降低【 。0’ 。这些 研究结果显示，尽管用上述2种H．pylori感染鉴别法所 获得的阳性结果是可信的，但在急性上胃肠道出血情形 下，其出现假阴性检测结果的几率可能有所增大。但该 研究结果并未在最近于美国进行的一项前瞻性队列研 究中得到证实【 。在该项研究中，61位静脉曲张出血患 者因急性出血而行首次活组织内镜检查，以确认是否感 染H．pylori，1个月后再重复检测一次。结果显示，前后2次 RUT和组织学检查的灵敏度没有显著差异，然而，RUT的 灵敏度在这2次检测中均相对较低，其中第1次为79％，第 2次为71％。在此需强调，无论选择相信哪一个检测结果， RUT检测结果呈阳性就足以表明活动性H pylori感染的存 在。另外还需强调，在急性上消化道出血情形下，如果RUT 和／或组织学检测结果呈阴性，还需采用其他检测方法进 行验证。抗体试验是一种较灵敏的非内镜检查试验。因为 胃溃疡患者中H．pylori感染的预备调查率较高，因此其抗 体试验的PPV也相当高(图1，国外医药抗生素分册，2007， 28(6)：280)。此外，在患者停止使用含铋化合物、抗生素或 PPI一段时间后，可以进行UBT或FAT检测。最近的研究 表明，如此操作使新近溃疡出血患者H．pylori感染的检出 率大幅增加。最近在西班牙进行的一项回顾性研究发现， 79％(57／72)溃疡出血患者在停止给予上述药物一段时期后 进行的UBT显示出H．pylori感染阳性结果，而采用急诊内 镜检查时却未检出H pylorit 。 4．2对未经调查的消化不良患者的检测 美国胃肠病协会(American Gastroenterological Association)和美国胃肠病学会等机构均赞同对未经调 查的消化不良患者实行 “检测和治疗”策略【 ， 。这2篇 参考文献均强调，在H py／on感染率高，如市区或居住着 大量移民的社区内，抗体试验的PPVSH对较好，因此要 提供可接受的H．pylori感染筛查手段。然而，在H．pylori 流行率低的地区，抗体试验的PPV~I]较差【 】，此时仅以 抗体试验的正负结果来判断是否发生H．pylori感染不比 掷硬币的可信度更好(图1)。因此，当种群中H．pylori感 染的流行率低时，应避免使用抗体试验，或者即便使用 了抗体试验而且其结果呈现阳性时，还应该在开始H． pylori根除治疗前用能够鉴别活动性lH py／or／感染的UBT 或FAT方法对检测结果进行验证[74-75】。 4．3抗生素治疗后的H pylori根除验证试验 理想状态下，对所有接受了治疗的患者均应进行H． pylori根除检测。遗憾的是，全世界的治疗后H．pylori根 除试验方法既不适用，也不廉价。自从美国胃肠病学会上 一 次出版H pylori感染治疗指南后【 ，主要根据专家们的 一 致意见，将抗生素治疗后应该接受H．pylori根除验证 的患者范围进一步拓展，其中包括：(1)患有H pylori~关 性溃疡的所有患者；(2)采用 “检测和治疗”策略后仍持 续有消化不良症状的个体；(3)H．pylori相关性MALT淋 巴瘤患者；(4)已经进行了早期胃癌切除术的个体。 当有必要进行H．pylori根除验证时，通常应在完成 治疗至少4周后进行。由于内镜检查试验的费用高，故只 在有其他原因的临床指征时采用。如果采用内镜检查来 验证H．pylori根除与否，多数人支持采用组织学检测或 组织学与RUT~H结合的方法，因在治疗后单独使用RUT 的灵敏度有所降低【 刚。当不必要采用内镜检查随访时， 用于验证H．pylori感染根除与否的最好方法是UBT。正 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2008年第29卷第1期 如先前所提到的，进行FAT的恰当时机和可信度还没有 像uB1’一样明确，故其只能作为验证根除H pylori感染的 一 个选择。因为抗体试验在H．pylori感染成功治愈后的 很长一段时间内均呈阳性，所以应避免在治疗后采用。 如果在治疗后使用了该试验，只有阴性结果是可信的； 如果其结果为阳性，应在使用抗生素治疗前用UBT或 FAT法验证。 5 H．pylori感染的治疗 5．1 Hpylor／感染的初级处理 (1)推荐在美国使用的对H pylori感染的初级处理方 法包括：疗程为14 d的克拉霉素三联疗法(一种PPI、克拉 霉素和阿莫西林或甲硝唑)，或者疗程为10~14 d的含铋 四联疗法(一种PPI或H，RA、铋、甲硝唑和四环素)；(2)序 贯治疗法可能成为克拉霉素三联疗法或含铋四联疗法的 替代治疗，即用一种PPI~U阿莫西林治疗5 d，接着用 一 种PPI、克拉霉素和替硝唑再治疗5 d。该法还有待在美 国经过验证后，才能决定是否推荐为一线治疗方案。 第一套治疗方案最有希望根除H．pylori感染，随后 的治疗方案，特别是含有与第一套方案相同的抗生素或 者患者曾经接受过该治疗方案中含有的任何抗生素的 治疗时，则不大可能获得治疗成功。因此，只采用已经被 证明有效的治疗方案实施治疗是非常重要的[7 。 推荐在美国使用的H．pylori感染初级治疗方案是如 上所述的三联疗法和四联疗法，有关详细信息见表4。 最近有研究结果表明，在推荐给药剂量下所获得的意向 性治疗(ITT)根除率为70％-80％t78-81]。大规模的随机临 床试验结果显示，一种PPI和克拉霉素无论与阿莫西林 还是甲硝唑联合用药时所获得的疗效相近[8 1。尽管国际 治疗指南推荐的疗程为至少7 d，但在美国实际上所采纳 的疗程为10~14 dt 。最近在美国进行的一项大规模临床 试验对雷贝拉唑(rabeprazole)、克拉霉素和阿莫西林联 合给药方案进行了评估，发现7和10 d治疗方案所获得的 H．pylori根除率相当，即前者的ITT根除率为77％(95％， CI 7l％～83％)，后者为78％(95％，CI 72％-84％)。最近对 包括900多患者在内的7项研究进行的Meta分析结果显 示，14 d疗程的克拉霉素三联疗法所获得的H．pylori根 除率好于其7 d疗程治疗方案(Peto OR值为0．62，95％CI 45％-84％)。此外，10 d治疗方案比7 d治疗方案表现出更 好的疗效，但其差异并不具有统计学意义[83】。最近在意 大利完成的一项大规模随机单中心临床试验进一步证 实14 d疗程比7 d疗程的疗效更佳[84】。随着克拉霉素三联 疗法的H．pylori根除率降低，抓住一切机遇优化治疗方 案已是刻不容缓。根据上述Mata分析结果，提出14 d疗 程的克拉霉素三联疗法似乎更合理，特别是在较短疗 程时H．pylori根除率 80％的美国境内。疗程<7 d时的 H．pylori根除率明显降低，故不推荐采用。现在所上市 的PPIs在这些治疗方案中所起的作用不差上下[85-86】。最 近对l3项研究进行的Meta分析结果显示，克拉霉素三 联疗法中PPl的bid给药方式明显优于qd给药方式【87】。在 H．pylori根除治疗前事先用一种PPI进行预治疗对治疗 成效没有负面影响[88】。如果患者不能耐受PPI药物，可用 H，RA取而代之[8 。 含铋四联疗法已经被推荐为H．pylori感染的主要治 疗选择[9o】，其H pylori~除率与克拉霉素三联疗法相当。 最近对5项随机临床试验进行的Meta分析结果表明，克 拉霉素三联疗法H．pylori根除率的ITT~[IPP(per protoco1) 表4根除H pylori感染的一线治疗方案 PPIs标准剂量规定如下：兰索拉唑(1ans0praz0le)：30mg，po；奥美拉唑(0mepraz0le)：20mg，p0；泮托拉唑(pant0praz0le)：40mg，p0；雷贝拉唑(rabepraz0le)： 20 mg，p0；艾美拉唑(esomeprazole)：40 mg，po。 注：上述推荐的治疗方案并非全部经过FDA的批准，FDA已经批准的治疗方案如下： ①(~525mg,qid+甲硝唑25omg，qid+四环素5oomg，qid)x2~+H2RA×4周；②(兰索拉唑3omg，bid+克拉霉素5oomg，bid 阿莫西林l g，bi ? ；。 ③(奥美拉唑2om未bid+~ 500mg，bid+阿莫西林l g，bid)~10dI④(艾美拉唑4omg，qd+克拉霉素5oomg，bid+阿莫西林l g，bid) 10d，⑤(雷贝拉唑 20mg，bid+克拉霉素500mg，bid+阿莫西林1g，bid)x7d。 维普资讯 http://www.cqvip.com World Notes on Antibiotics，2008，Vo1．29，No．1 分析结果分别为79％(95％ CI 74％-81％)~185％(95％CI 81％-88％)，而含铋四联疗法H．pylori根除率的ITT~IPP 分析结果分别为80％(95％CI 77％-84％)~187％(95％ CI 84％-91％)[叭】。尽管已经对含H．RA或PPI的四联疗法进 行了评估，但最近一项Meta分析发现，对感染了甲硝唑抗 性H．pylori的患者而言，含PPI四联疗法的疗效更好【92】。 但该疗法存在的缺陷在于其过于复杂(qid给药频率以及 需要服用的药片数量偏多)，而且出现不良反应的频率 高。最近美国的Graham等将该疗法简化为14 d bid给药， 并达到92％(95％ CI79％-98％)的H．pylori根除率 】。另 外，最近经研究完成的一项新疗法，即抗生素三联组合 (tid)和一种PPI(bid)联用治疗10 d，获得了与上述四联疗 法相当的H．pylori根除率【94】。虽然含铋四联疗法常伴有 轻微不良反应发生，但其发生中等或严重不良反应的频 率却不比克拉霉素三联疗法的高【9o]。 对那些先前从未接受过克拉霉素而且对青霉素不 产生过敏反应的患者采用含有一种PPI、克拉霉素和阿 莫西林的三联疗法治疗似乎是合理的选择。对于对青霉 素过敏的患者而言，可用甲硝唑替代阿莫西林。对于那 些产生青霉素过敏反应或曾接受过大环内酯类抗生素 治疗的患者而言，含铋四联疗法应为其首选治疗方案。 遗憾的是，克拉霉素三联疗法或含铋四联疗法所能 达到的H．pylori根除率<85％，而且可能仍在下降，因此 有必要发掘其他的治疗方案。在意大利进行的几项新的 序贯疗法研究获得了90％以上的H．pylori根除率，即首 先用一种PPI~]阿莫西林治疗5 d，随后用一种PPI、克拉 霉素和替硝唑再治疗5 d。是否可用甲硝唑或其他咪唑类 替代替硝唑还没有被证实。该疗法所达到的H．pylori根 除率好于克拉霉素三联疗法，并且在感染了H．pylori的儿 童、成人和老年患者中均显示出良好的耐受性[95-98】。此 外，对感染了耐克拉霉素H．pylori的患者而言，采用序贯 疗法可能优于克拉霉素三联疗法。一项大规模多中心临 床试验研究对序贯疗法和克拉霉素三联疗法在治疗感染 了耐克拉霉素H．pylori患者时的疗效进行了分析，发现二 者H．pylori根除率分别为82％(18／22)~[144％(7／16)【9 。已 完成的研究结果显示，患者对序贯疗法的依从性已经超 过90％，不良反应发生率不高于克拉霉素三联疗法。在 该序贯疗法在美国被确认为标准一线疗法前，还需要解 决下列几个问题：(1)有必要在北美对该疗法进行验证， 这一点或许是最重要的；(2)采用连续的抗生素治疗，而 不是一个同时进行的四联疗法会产生何种增量利润还 不明确。 5．2对H．pylori感染治疗效果的预测 患者对治疗的依从性差和产生抗生素耐药是抗H． pylori治疗失败的2个最重要的警示信号。有少数证据证 明吸烟、饮酒和不良饮食可能会对成功根除H pylori产生 负面影响 。 临床医师应向患者强调依处方服药的重要性，以最 小化治疗失败和产生抗生素耐药的可能性，而且还应该 告知患者最常见的治疗相关性不良反应。轻微不良反应 在推荐的所有H．pylori感染治疗方案中普遍存在，但较 严重不良反应的发生率只有5％-20％[m”。由PPIs~I发的 最常见不良反应包括头痛和腹泻，其发生率为10％。为了 改善PPIs对胃酸分泌的影响，应在饭前30-60 min时服 用。所报道的最常见的克拉霉素相关性不良反应包括胃 肠道不适、腹泻和味觉改变。与阿莫西林有关的常见不 良反应有胃肠道不适、头痛和腹泻。甲硝唑产生的不良 反应具有剂量依赖性，包括口中有金属味道、消化不良 和饮酒时产生戒酒硫样反应。服用四环素后可引发的常 见不良反应包括胃肠道不适和光敏感性，不应给8岁以下 儿童服用该抗生素，以防产生四环素牙。另外，舌头和粪 便变暗、恶心和胃肠道不适等不良反应与服用含铋化合 物有关【m 。将这些治疗相关性不良反应告知患者，有助 于提高患者的治疗依从性。 在选择H．pylori感染治疗方案时，必须考虑到病原 菌的抗生素耐药性。最近在美国进行的一项多中心研究 收集了1993--1999年的相关数据，发现H．pylori菌株对甲 硝唑、克拉霉素、二者相加以及阿莫西林的耐药率分别 为37％，10％，3．9％和1．4％【m 。随后又收集了1998--2002 年的数据资料，并发现H．pylori对甲硝唑、克拉霉素、至 少2种抗生素联用、阿莫西林的耐药率分别达~1J25％， 13％，5％~no．9％【l0训。虽然难以将这2组数据进行直接比 较，但仍可看出H．pylori对甲硝唑和阿莫西林的抗性保 持相对稳定，而对克拉霉素的抗性却有所增长，这部分 解释了含克拉霉素的传统治疗方案疗效降低的原因。显 然，克拉霉素耐药与含克拉霉素治疗方案的治疗失败率 高有关【l0 堋】。其原因是编码肽基转移酶区域的基因(位 于23S rRNA的V域)发生了几处点突变 】。H．pylori对甲 硝唑的耐药性可通过加大其给药剂量和(或)在铋、四环 素和甲硝唑联用治疗方案中增加一种PPI来克服【lo。】。一 项重要的研究结果揭示，先前在任何情形下使用过大环 内酯类或甲硝唑药物治疗'均会使H．pylori对这些药物产 生抗性的可能性显著增大【l0 。基于此，临床医师在选择 治疗方案时应对患者是否用过上述药物进行常规提问。 此外，对于那些曾经接受过上述药物治疗的患者，应考 虑采用增补了一种PPI的含铋四联疗法，或者采取序贯治 疗法。 最近有研究数据显示，细菌和其宿主因素均可对疗 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2008年第29卷第1期 ·39· 效产生影响。对l4项研究(包括1 529位患者)进行的一次 系统评价~1]Meta分析结果显示，与CagAI]1]性H_pylori感 染相比，CagA阴性H_pylori感染治疗失败的危险比率更 大(2．0，95％ CI 1．6-2．4)【l0 。通过另外一项Meta分析发 现，CYP2C19的多态现象可能会对含PPI治疗方案的疗 效产生影响⋯ ，因CYP2C19会影II~PPIs的清除，继而影 响到胃酸分泌。此外，临床医师无能力在诊所对H_pylori 的CagA状态或其患者的细胞色素P450状态做出测定， 使得上述发现在近期难以对临床实践做出任何改进。 5．3对持续H pylori感染的补救治疗方案 (1)应尽一切可能避免对持续性H_pylori感染者使用 其曾经用过的抗生素；(2)7-14 d含铋四联疗法可作为补 救治疗方案使用；(3)10 d左氧氟沙星三联疗法是治疗持 续H_pylori感染患者的另一种治疗选择方案，但还需在 美国进行验证后方可应用。 对初始H_pylori感染治疗方案已经失败的患者应该 避免再次使用在前次治疗方案中所包含的抗生素。另 外，考虑到所需费用和可得性，通常不进行细胞培养和 抗生素灵敏度试验，除非至少2个治疗方案皆失败。即便 在这种情形下，对这些试验的有效性也存争议，因为还 无证据表明依据患者先前用过的抗生素来选择补救治 疗方案比依照抗菌灵敏度试验结果来选择补救治疗方 案的治疗成功率低。推荐的有关补救治疗方案见表5。 如果H_pylori持续感染患者先前未接受过克拉霉素 治疗，可考虑采用一种PPI、克拉霉素、阿莫西林或甲硝 唑的三联疗法治疗。 遗憾的是，大多数患者都已接受过含克拉霉素疗法 的治疗，在这种情形下的常用补救治疗应采用一种PPI、 四环素、甲硝唑和铋联用的含铋四联治疗方案f6J】。该治 疗方案容易实施、廉价而且疗效较好。对l6项研究结果 和24个摘要进行的一项汇总分析(a pooled analysis)表 明，将上述四联疗法作为二线治疗方案获得的H_pylori 平均根除率为76％(60％～l00％)⋯ 1。但是，由于各项研究 间的抗生素给药剂量、给药频率以及疗程存在差异，给 汇总分析带来困难。此外，现有研究资料常常对患者先 前接受过哪种抗生素治疗，共多少次等没有明确报道。 如前所述，含铋四联疗法的弊病包括服用药片数量大 (可能超过l8粒)、给药频率高(通常为qid)以及不良反应 发生率高。最近，针对这些缺点对一项bid给药频率的 治疗方案进行了评估和报道，其对先前已经至少接受 过2次抗生素治疗的患者的H．pylori根除率达~1190％以 上⋯ 。尽管大多数国际研究均采用了该7 d疗法【6l】，但其 10-14 d疗法仍在美国被普遍采纳。 最近进行的一些研究对除含铋四联疗法以外的 其他疗法进行了评估。在几项小规模研究中，用结核病 治疗药物利福布丁作为克拉霉素的替代药物后获得了 38％-91％的H．pylori根除率【ll 。 】。最近在澳大利亚进 行的一项研究中，137位患者在使用奥美拉唑、克拉霉素 和阿莫西林联用方案治疗失败后，改用疗程为12 d的利 福布丁(150 mg／d)、泮托拉唑(80 mg／d)~阿莫西林(1或 1．5 g／d)联用疗法治疗，获得了91％的H．pylori根除率，而 且耐克拉霉素或甲硝唑H_pylori对治疗成功率没有产生 影响⋯ 1。与利福布丁相关的最常见不良反应有皮疹和胃 肠道不适，包括恶心、呕吐、消化不良和腹泻。利福布丁 还可能罕见地引起严重骨髓毒性和眼毒性⋯ “ 。应警示 服用利福布丁的患者其尿液可能发生退色。 已有研究对通常用于治疗贾第虫感染、霍乱和细菌 性肠炎的呋喃唑酮用作持续性H pylori感染治疗的克拉 霉素三联疗法的替代药物进行了评估，发现其产生的H_ pylori根除率变化较大，为52％-90％[ 。。 1。出现呋喃唑 酮相关性不良反应的患者人数达到用药者的1／3，主要包 括恶心、呕吐、头痛和不适；较少发生的不良反应包括过 敏反应、低血压、戒酒硫样反应、轻微且可逆性溶血性贫 血【l20 41。 氟喹诺酮类抗生素左氧氟沙星对H_pylori具有体外 抗菌活性，近期已对左氧氟沙星三联疗法(PPI、左氧氟沙星 和阿莫西林联用)作为治疗持续性H pylori感染的二线和三 线治疗方案进行了研究。已有的临床试验含有的病例数较 少，显示出的H_pylori根除率．hA．63％~i]94％不等[12 ”1。最近 对4项随机对照临床试验结果进行Meta分析后发现，10 dCY 程的左氧氟沙星三联疗法比7 d含铋四联疗法的H_pylori根 除率(RR 1．41，95％CI 1．25-1．59)更高，而且不良反应发生 表5持续H pylori感染的补救治疗方案m 有关含利福布丁和呋喃唑酮的推荐疗法参见文字部分。 维普资讯 http://www.cqvip.com World Notes on Antibiotics，2008，Vo1．29，No．1 率也较后者d~(RR 0．51，95％C1 0．34-0．75)。该2种治疗方 案对H pylori的大体根除率分别为87％(95％CI 82％～92o／o1 和68％(95％CI 62％-74％)t 。最近在意大利进行的一项研 究发现，用雷贝拉唑(rabeprazole)、左氧氟沙星和替硝唑替 代阿莫西林时所产生的ITT根除率为84％t 。但没有一个 有关左氧氟沙星三联疗法的评估研究是在美国进行的，因 此这些令人振奋的结果还需在美国进行验证。H．pylori对 左氧氟沙星的抗性情况在美国还处于未知状态，然而，来 自加拿大、意大利、比利时和日本的初步数据表明，其耐左 氧氟沙星菌株的比率达到16．8％t ” 。H pylori~左氧氟沙 星的这种抗性是如同其对克拉霉素的抗性还是更像其对甲 硝唑产生的抗性还有待验证。考虑到目前缺乏有效且经过 验证的补救疗法，在等待来自美国对其的验证结果期间， 对那些不适于接受含铋或克拉霉素疗法的患者使用左氧氟 沙星三联疗法似乎是一个可行的选择。 6本指南的研究要点 6．1对H pylori感染的现行认知程度 (1)H．pylori在世界范围普遍流行；(2)已建立的H． pylori感染治疗指征包括消化性溃疡、MALT~化不良和 未经调查的消化不良；(3)可用于鉴别H pylori感染的方 法有内视镜试验和非内视镜试验；(4)10-14 d疗程的克 拉霉素三联疗法(PPI、克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑联 用)或含铋四联疗法(PPI、铋、四环素和甲硝唑联用)被接 受为针对HI pylori感染的一线治疗方法。 6．2该指南涵盖的新增内容 (1)功能性消化不良患者n-]．hAl1．pylori根除治疗中获 益；(2)有证据显示，H．pylori感染与无法解释的缺铁性 贫血有关；(3)在H pylori感染预备调查率低的种群中，非 内视镜检查试验，如uBT和FAT能比抗体试验获得更好 的PPV；(4)在世界范围内，克拉霉素三联疗法的H pylori 根除率正在递减，其14 d疗法较7 d疗法的疗效更好；(5) 较新的治疗方法，如序贯疗法在美国被推荐为一线治疗 方案前还需对其进行验证；(6)10 d疗程的左氧氟沙星三 联疗法在治疗持续性H．pylori感染患者时比含铋四联疗 法的耐受性更好，但还需在北美进行验证。 参 考 文 献 [7 1]Grino P'Pascual S，Such J，et a1．Comparison of diagnostic methods for Helicobacter pylori infection in patients with upper gastrointestinal 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