NK_T细胞淋巴瘤的治疗进展

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net N K/ T 细胞淋巴瘤的治疗进展 中山大学肿瘤医院　黄慧强 　王潇潇 ,广州 　510060 　　关键词 　N K/ T 细胞 　淋巴瘤 　治疗 中图分类号 　R551 . 2 　　　文献标识码 　　A 　　N K/ T 细胞淋巴瘤属于结外非霍奇金淋巴瘤 (N HL ) 的一种少见特殊类型 ,占 N HL 的 5 %～ 15 %左右。1982 年 Karcher 等报道了口咽部发生 T 细胞淋巴瘤 ,同年 Ishii 等提出了鼻 T 细胞淋巴瘤 为致死性中线肉芽肿的特殊类型。由于该肿瘤常侵 犯并破坏血管 ,故 1994 年欧美改良淋巴瘤分类将其 命名为血管中心性淋巴瘤。1997 年 W HO 提出结 外 N K/ T 细胞淋巴瘤的概念 ,2001 年将其作为一种 独立的临床病理分型正式列入 W HO 关于恶性淋 巴瘤的新分类[ 1 ] ,由于 N K/ T 细胞淋巴瘤多原发于 鼻腔 ,因此称鼻 N K/ T 细胞淋巴瘤 ;原发于鼻以外 的 N K/ T 细胞淋巴瘤则称鼻型 N K/ T 细胞淋巴瘤。 鼻腔 N K/ T 细胞淋巴瘤约 80 %来源于真正的 N K细胞 ,10 %～30 %来源于 N K 样 T 细胞[ 2 ] 。肿 瘤细胞在表达 N K 细胞相关标志 CD56 ( + ) 的同 时 ,又表达某些 T 细胞相关抗原 CD2 ( + ) , CD45RO、胞浆 CD3 ( + ) ,但不表达膜表面 CD3、 CD4、CD5、CD20、CD57、CD16。肿瘤细胞还可表达 细胞毒性标志 ,如 T 细胞限制性细胞内抗原 ( TIA2 1) 、颗粒酶 B、穿孔素、nm2232HI 等[ 2～4 ] 。 结外 N K/ T 细胞淋巴瘤欧美国家少见 ,亚洲多 见 ,尤以中国 ,日本多见 ;南美较为多见 ,提示本病有 地域或种族易感性[ 5 ] 。在病因方面 ,N K/ T 细胞淋 巴瘤患者病灶内可检测到 EB 病毒 DNA , EBV DNA 拷贝数在 N K/ T 细胞淋巴瘤患者体内明显增 高 ,并且 ,随着治疗拷贝数可下降。EB 病毒是一种 人的 DNAγ疱疹病毒。潜伏膜蛋白21 (L MP21 ) 是 EB 病毒编码的一种瘤蛋白 ,在细胞恶性转化过程的 调控中起关键作用[ 6 ] 。EBV 在人淋巴瘤的发生具 有一定作用 ,其确切的机制目前仍未完全清楚。 在临床表现方面 ,N K/ T 淋巴瘤好发于中年男 性 ,中位年龄 45 岁[7 ] 。鼻 N K/ T 细胞淋巴瘤主要表 现为鼻或面部中线的进行破坏性病变。早期最常见 症状表现为局部肿胀、鼻塞、鼻出血、局部糜烂坏死、 溃疡形成 ;晚期可出现上腭、鼻中膈穿孔伴恶臭 ,肉芽 样新生物形成伴坏死、出血 ;少数患者有头痛、眼球突 出、发热 ,肿瘤常浸润至周围组织导致严重坏死、继发 感染 ,最终多因大出血、衰竭死亡。而鼻型淋巴瘤主 要累及淋巴结外其他部位 ,包括皮肤、软组织、睾丸、 上呼吸道和胃肠道、中枢神经系统及脾脏等器官和组 织 ,但很少累及淋巴结[ 7～8 ] 。鼻型淋巴瘤极易在原位 和淋巴结其他部位复发 ,主要并发症为噬血综合征 , 表现为高热、肝功能损害、血细胞减少。 治 　疗 N K/ T 细胞淋巴瘤是一种侵袭性淋巴瘤 ,预后不 良。67 %～80 %的患者诊断时为临床Ⅰ、Ⅱ期 ,肿瘤常 局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构和组织 ,较少有区域 淋巴结或远处转移。鼻型 N K/ T 对化疗不敏感 ,化疗 后部分患者可暂时得到缓解 ,但极易复发 ;放疗主要 用于治疗早期患者。早期患者经放疗或化放疗结合 治疗的 5 年生存率 (OS) 仅 30 %～40 %。Ⅲ、Ⅳ期 N K/ T 细胞淋巴瘤病程进展快 ,对化疗不敏感 ,预后 极差。Ⅲ、Ⅳ期患者 5 年 OS 约 7 %～31 %[ 9～10 ] 。但 总的来说 ,无论化疗和/ 或放疗近期疗效及远期生存 均较差 ,预后不佳。目前国内外在治疗 N K/ TCL 的 研究显示 ,放疗加含左旋门冬酰胺酶 (L2ASP)联合化 疗及自体造血干细胞移植下超大剂量化疗 ,可能是鼻 型 N K/ TCL 新的治疗选择。 放射治疗 鼻型 N K/ T 细胞淋巴瘤对放疗比较敏感 ,对早 期和化疗不敏感的患者应尽快选择放射治疗 ,若病灶 局限 ,有治愈希望。对Ⅰ～Ⅱ期患者主要采用单纯放 疗。常用对穿野覆盖鼻腔 ,鼻旁窦 ,照射总量 40～ 50 GY。有颈部淋巴结侵犯则加颈区照射。目前尽管 早期 N K/ T 细胞淋巴瘤患者可采用单纯放疗 ,但单独 放疗远期复发率仍较高 ,需探讨以放疗为主的综合治 11内科急危重症杂志　2008 年　第 14 卷　第 1 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 疗的价值。根据 Ye2Xiong Li 等[11 ] 报道 ,105 例早期 N K/ T 细胞淋巴瘤患者 ,其中 83 例为 IE 期 ,22 例为 IIE期 ,除 3 例患者为单纯化疗外 ,31 例单纯接受放 疗 ,34 例接受放疗后化疗 ,37 例接受化疗后放疗。全 组患者的 5 年 OS和无疾病进展生存率 ( PFS)分别为 71 %和 59 %。IE 期患者的 5 年 OS 和 PFS 分别为 78 %和 63 %。IIE 期患者的 5 年 OS 和 PFS 分别为 46 %和 40 %。在放疗和/ 或化疗后 ,91 例 (87 %)患者 获得完全缓解 (CR) 。初始治疗选择放疗比选择化疗 有较好的 CR 率。65 例初治患者 ,首选放疗者 CR 为 83 %(54/ 65) ,而 40 例首选化疗者 CR 为 20 %。另 外 ,有 102 例接受放疗加或不加化疗 ,单纯放疗与放 化疗联合组比较 ,前者 5 年 OS和 PFS分别为 66 %和 61 % ,而后者分别为 76 % 和 61 %(两组比较 :OS , P = 0 . 6433 ; PFS , P = 0 . 8391 ) 。作者认为对初治早期 N K/ T 细胞淋巴瘤放射治疗疗效较好 ,放疗联合化疗 并未改善患者总生存。 化学治疗 单用 CHO P 治疗 N K/ T 淋巴瘤患者疗效 欠佳 ,据 Yong 等[ 12 ] 报道 ,该方案治疗 46 例 N K/ T 细胞 N HL ,CR 率仅 28 . 3 %。国内 Wang B 等[ 20 ] , 采用 CHOP 治疗 IE 和 IIE 患者 ,CR 49 . 1 % , 然后 行局部放疗。中山大学肿瘤医院内科从 1997 年 1 月至 2004 年 6 月收治 N K/ T 淋巴瘤 98 例 ,单纯化 疗 35 例 ( 37 . 6 %) ,单纯放疗 2 例 ( 22 %) , 54 例 (58 %)为放、化疗联合 ,2 例未作任何治疗。其中 79 例采用 CHOP 作为一线化疗 ,CR 率为 38 %[ 13 ] 。另 外 ,我们曾试用 EPOCH 化疗 , 近期疗效似比 CHOP 好 ,但应用较繁琐。 Guo 等[ 14 ] 比较了 CHOP 方案和 CHOP + CC2 NU/ Me - CCNU 方案治疗鼻 N K/ T 细胞淋巴瘤的 疗效。57 例患者采用常规 CHO P 化疗 6 个疗程 ,其 中 36 例化疗第 1 天加用 CCNU 120 mg 或 Me2CC2 NU 100 mg ,结果 2 年 PFS 分别为 44 %和 73 % ( P = 0 . 035 ) , 但两组 OS 无差异。Lee 等[ 15 ] 采用 IM EP ( IFO + M TX + V P - 16 + Prednisone )方案作为 一线治疗结外 N K/ T 细胞淋巴瘤 ,对早期化疗未达 CR 者或局部病灶化疗无效者加用放疗 ,结果 CR 达 79 % ,联合放疗后 CR 达 93 %。但病灶侵犯较广的 患者 CR 仅 13 %。Yong 等[ 12 ] 采用 L2ASP 为基础 的化疗方案治疗 CHOP 失败的结外 N K/ T 患者 ,该 方案包括 L - ASP + DXM + VCR ,OS 为 55 . 9 %。 Nagaf uji 等报道采用含 L2ASP 的方案治疗 1 例自 体造血干细胞移植 ( A HSCT) 后复发患者 ,治疗后 病情持续缓解达 18 个月。我科采用 IFO + M TX + DXM + L - asp + V P - 16 等药物的联合化疗 ,共治疗 7 例复发或难治 N K/ T 淋巴瘤 ,所有患者都有不同 程度的肿瘤缩小 ,但普遍维持时间短 ,肝不良反应较 明显 ,其中 1 例 CR , 4 例 PR , 1 例 MR 和 1 例仅症 状缓解。迄今 ,含蒽环类化疗药方案疗效不够理想。 从有限的资料显示含 L2ASP 等药物联合化疗的相 对效果较佳。 造血干细胞移植 造血干细胞移植治疗 N K/ T 细胞淋巴瘤仍然 处于探索阶段。由于结外 N K/ T 细胞淋巴瘤发病 时较少伴有骨髓侵犯 ,故自体造血干细胞移植早期 受到人们的关注。香港 Au 等[ 16 ] 采用 A HSCT 治 疗 18 例早期 N K/ T 细胞淋巴瘤 ,包括 CR1、CR2 复 发和难治性患者 ,结果 9 例死于移植后复发 ,2 例死 于黏膜炎和感染中毒症 ,作者认为与传统治疗相比 , A HSCT 并不改善早期 N K/ T 细胞淋巴瘤患者的远 期生存。Kim 等[ 17 ]采用同样的方法医治 16 例 N K/ T 细胞淋巴瘤 ,并与 246 例未经移植的患者比较 ,结 果发现移植组与非移植组预计 2 年 OS 并无明显差 异 ,分层分析提示 CR 者移植后预计 2 年 OS 较 PR/ SD 的患者好。Ⅲ～ Ⅳ期患者移植后的预计 2 年 OS 较非移植者好 ,该研究提示 A HSCT 可考虑作为 Ⅲ ～ Ⅳ期患者缓解后的首选治疗方法。 Park 等[ 18 ]则认为 IMV P216 方案加 A HSCT 是 治疗 N K/ T 细胞淋巴瘤的有效挽救方案 , IMV P216 CR 率达 75 % , 给予 A HSCT 后 ,3 年 OS 及 PFS 分 别为 14 . 2 %和 12 . 2 %。Liang 等[ 19 ] 则认为高剂量 化疗和 A HSCT 是 N K/ T 淋巴瘤常规化放疗失败 后一种有效的治疗方法。 国内亦有类似的报道 ,如早期患者病初接受放 疗后得到缓解短期 6～8 月内复发的 ,再接受 CHOP + L - ASP ,CHO P + HD - M TX 治疗 2～3 个疗程后 行造血干细胞动员 ,结果 Ⅰ～ Ⅱ期患者移植后 1 年 生存率 55 . 6 % ,2 年生存率 44 . 4 % ; Ⅲ～ Ⅳ期患者 2 年生存率为 0 ,移植后 3 个月到 1 年内疾病复发 ,合 并感染死亡[ 20 ] 。目前有关异基因移植治疗 N K/ T 的资料很少 ,与 A HSCT 相比 ,其优势在于移植物抗 肿瘤效应。在一项回顾性分析研究中 ,28 例 (其中 N K/ T 淋巴瘤 22 例接受异基因干细胞移植 ,12 例 化疗敏感 ,16 例不敏感。2～4 度急性 GV HD 和慢 性 GV HD 分别为 12 例和 8 例。8 例患者死于疾病 21 内科急危重症杂志　2008 年　第 14 卷　第 1 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 进展 ,3 例死于感染 ,2 例死于急性 GV HD ,1 例死于 肿瘤的恶化。2 年 PFS 和 OS 分别为 34 %和 40 % (中位随访 34 个月) [ 21 ] 。 预后因素 近年各型淋巴瘤的预后因子对指导治疗方案选 择和判断预后具有重要作用。Lee 等[ 22 ]对 262 例结 外 N K/ T 淋巴瘤进行预后相关因素分析 ,多因素分 析显示 ,临床分期、区域淋巴结受累、B 症状为其预 后因素。Kim 等[ 23 ] 对 114 例 ⅠE 和 ⅡE 期结外 N K/ T 淋巴瘤患者进行预后因素分析 ,发现局部肿 瘤侵润 (L TI)是一个独立预后因素。L TI 定义为骨 骼侵润或骨骼破坏 ,肿瘤侵润皮肤。该组有 L TI 的 患者 ,CR 率和 DFS 均较低。国内近来的研究也显 示 ,PS 评分、B 症状、分期、LD H 水平、贫血、初治疗 效为 N K/ T 细胞淋巴瘤的独立预后因素。潘战和 等报道鼻型 N K/ T 细胞淋巴瘤 1 ,3 ,5 年 OS 分别为 63 . 4 % ,43 . 1 % ,17 . 6 %[ 13 ] 。多因素分析结果显示 , 硬腭和/ 或鼻中隔穿孔 ,B 症状和治疗模式为独立的 预后因素。Cheung 等[24 ]报道 79 例早期鼻 N K/ T 淋 巴瘤 ,5 年 OS 37 . 9 % ,总体治疗效果不理想 ,预后较 差。Lu 等[25 ]报道 72 例 T 和 N K/ T 细胞淋巴瘤的 1 , 2 和 5 年 OS分别为45 . 8 % ,28 . 6 %和10 . 2 %。 N K/ T 细胞淋巴瘤具有某些特定表达的分子标 记 ,将来可能设计出针对这些分子标记的抗体 ,为 N K/ T 细胞淋巴瘤的治疗提供新的选择。台湾 Chang 等[ 26 ]研究发现 ,CD52 抗原 (Campat h21) 在淋 巴细胞和单核细胞高表达。CD52 抗原在 47 %的 N K/ T 细胞淋巴瘤中显示出有效性。总之 ,N K/ T 细胞淋巴瘤迄今仍未有标准的治疗方法 ,对于早期 局部的鼻 N K/ T 淋巴瘤 ,局部放疗效果较好 ,为目 前最常用的治疗方法 ,疗效较差 ,造血干细胞移植对 化疗敏感的晚期或复发患者可能有一定的好处 ,而 靶向治疗和其他治疗仍在探索之中 ,临床需寻找提 高鼻型 N K/ T 细胞淋巴瘤疗效的治疗方案。 参 考 文 献 1 　Harris NL ,Jaffe ES ,Dicbold J ,et al . 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