鼻NK_T细胞淋巴瘤的研究进展

第 30卷第 6期 2010年 12月 国际病理科学与临床杂志 � � http: / /www. g jb.l net In ternat ional Journal ofPath ology and C lin icalM ed icine Vo.l 30� N o. 6 Dec. � 2010 收稿日期: 2010- 03- 09� � 修回日期: 2010- 11- 16 作者简介:邢岳,硕士,主要从事鼻 NK /T细胞淋巴瘤的研究。 通信作者:王纾宜, E�m ai:l syw angsh@ hotm a i.l com 鼻 NK /T细胞淋巴瘤的研究进展 邢岳 1,王纾宜 1, 陈东 2� 综述 ( 1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院病理科,上海 200031; 2.泰安市中心医院耳鼻咽喉头颈外科,山东 泰安 271000 ) [摘要 ] � 鼻 NK /T细胞淋巴瘤是一种特殊类型的恶性淋巴瘤,其瘤组织常侵犯鼻腔、上呼吸道和消化道,以往 称之为中线致死性肉芽肿、血管中心性淋巴瘤等。其发病与 EB病毒感染有密切的关系。由于肿瘤面有大量坏 死组织, 肿瘤细胞大小不一并伴有多种炎性细胞浸润, 所以病理诊断常遇到极大的困难。鼻 NK /T细胞淋巴瘤的 进展较快, 预后差, 5年生存率小于 50%。对于局限性病灶患者, 放射疗法是目前最有效的方法,而对于播散性病 灶患者, 通常使用化学疗法。本文将对鼻 NK /T细胞淋巴瘤近年来在病理学、病因学、诊断以及治疗等方面的研究 加以综述。 [关键词 ] � 鼻腔肿瘤; � 非霍奇金淋巴瘤; � 病因学; � 诊断; � 治疗 do:i 10. 3969 /.j issn. 1673�2588. 2010. 06. 011 Research advance in nasalNK /T cell lymphoma X ING Yue 1 , WANG Shuyi 1 , CHEN Dong 2 ( 1. Departm en t of Pa thology, E yeENT H ospital, Fudan University, Shangha i 200031; 2. D epartm ent of O torh inolaryngology�H ead and N eck Surg ery, Centra lH ospi tal, Ta i� an Shandong 271000, Ch ina ) [Abstract] � N asa lNK /T cell lymphoma, used to be lethalm idline granu loma! o r ang iocentric lymphoma!, is a d istinct en tity ofma lignant lymphom a. It mostly affects nasa l cavity and upper aerodi� gest ive trac.t The oncogenesis of nasal NK /T ce ll lymphoma is c lose ly re lated w ith the infection o f Epte in�Barr v irus ( EBV) . Due to the massive tissue necrosis, broad size spectrum o f tumor ce lls, and w ide ly inf lammatory cell infiltrates, the patholog ic diagnosis of nasa lNK /T cell lymphoma is usua lly hard tom ake. Th is disease a lw ays progresses rap id ly and its prognosis is poor ( the 5�year surv ival rate is less than 50% ). A t presen,t radiotherapy is considered as the most effective treatment for loca lized foc,i w hile chemotherapy is fo r d issem inated foc.i This review summarizes the research prog ress in patho logy, etio logy, diagnosis, and treatment for nasa lNK /T ce ll lymphoma. [Keywords] � nasal neoplasm; � non�H odgkin� s lymphoma; � etio logy; � diagnosis; � treatment [ Int J Pathol C linM ed, 2010, 30( 6) : 0507�06] � � WHO将自然杀伤细胞 ( natura l killer cel,l NK� cell)恶性肿瘤分为侵袭性 NK细胞白血病 ( agg res� sive NK�ce ll leukem ia)、原始 NK细胞淋巴瘤 ( blastic NK�cell lymphoma )和结外鼻型 NK /T 细胞淋巴瘤 ( extranoda l NK /T�cell lymphoma, nasal type, ENK� TCL) [ 1]。后者包括鼻和非鼻 NK /T细胞性淋巴瘤。 鼻 NK /T细胞淋巴瘤首先发生于鼻与上呼吸道和消 化道。鼻腔、鼻旁窦、鼻咽部、上腭、扁桃体、下咽部 和喉部是常见的受累部位。疾病后期, 瘤组织会播 散至皮肤、胃肠道、肝脏、肺、睾丸、骨髓等处, 并会出 507 第 6期 国际病理科学与临床杂志 � � http: / /www. g jb.l net 第 30卷 现嗜血细胞综合征和弥散性血管内凝血等全身 症状。 鼻 NK /T细胞淋巴瘤多发生于亚洲及拉丁美洲 地区, 而在欧美国家较为罕见,其发病率与 EB病毒 ( Epste in�Barr v irus, EBV )感染率在地理分布上相一 致,近年的研究表明, EBV感染与本病的肿瘤发生机 制密切相关。 由于本病的瘤细胞起源于具有 NK细胞和 T细 胞双向分化潜能的前体细胞, 所以其既表达 NK细 胞相关性抗原 (如 CD56, CD57, CD16等 ) , 也表达一 些细胞毒性 T细胞相关性抗原 [如胞浆 CD3, T细胞 内抗原 1( T ce ll intracellu lar atigen�1, T IA�1)和颗粒 酶 B ( granzyme B) ]。 鼻 NK /T细胞淋巴瘤的诊断非常困难。疾病早 期可仅表现为鼻阻塞,不易与上呼吸道感染或鼻炎 相鉴别,即使在晚期, 由免疫抑制产生的反复感染和 大片凝固性坏死也会掩盖瘤细胞的存在。光镜下, 瘤组织常呈血管中心性和血管破坏性生长, 造成病 灶内大片组织坏死, 并伴有继发感染。病灶区内细 胞呈多形性,缺少典型的细胞学特征。 1� 病理学特点 1. 1� 组织学表现 组织学上,瘤组织常呈血管中心样浸润,浸润的 瘤细胞呈多形性, 体积差异很大, 瘤细胞核型不规 则,有皱折, 染色质细或呈点彩状, 核仁不明显,分裂 象多少不定,胞质少或中量淡染。背景可见大片凝 固性坏死区,除了凋亡细胞外,还有多种炎性细胞浸 润,包括浆细胞、小淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细 胞。本病的特征性细胞称为 黄瓜条样 !细胞, 其胞 核窄而长,略弯曲,对诊断很有帮助。另外, 由于通 常情况下, NK细胞和细胞毒性 T细胞很少出现在鼻 黏膜处,所以此二类细胞的异常聚集也提示本病的 发生。当活检取材过小时, 诊断可采用细胞涂片法, 通过吉姆萨染色来观察细胞内的嗜苯胺蓝颗粒。 1. 2� 临床表现 鼻 NK /T细胞淋巴瘤常会侵犯鼻部、上呼吸道 和消化道部位,常见的鼻部损伤为鼻肿块、鼻阻塞和 鼻衄,随着疾病的发展会出现鼻黏膜肿胀、溃疡及骨 质破坏。当疾病扩散至鼻窦、眼眶、口腔等面中线部 位时,病人也会出现眼球突出、眼肌麻痹、吞咽困难、 气道阻塞、声音嘶哑、发音困难等症状。鼻 NK /T细 胞淋巴瘤也会波及皮肤、胃肠道和生殖器官,甚至继 发 NK或 NK样 T细胞白血病,多数患者晚期产生噬 血细胞综合征,高度贫血, 预后很差。 在鼻外部, 皮肤是最易受累的器官。损伤主要 出现在面部,超过 2 /3的病人都会表现出皮肤的蜂 窝织炎或溃疡 [ 2]。溃疡性皮肤损伤常累及皮肤和皮 下脂肪全层,表现为多形性中或大淋巴细胞的浸润。 其次,胃肠道也是较易受累的鼻外器官,损伤以出血 和穿孔多见 [ 3] ,表现为不典型的小和大淋巴细胞或 胞浆透明的中等淋巴细胞的透壁性浸润。中枢神经 系统和骨髓也会受到累及。疾病早期, 骨髓累及并 不多见,有时可通过 EBV DNA原位杂交 ( in situ hy� bridizat ion, ISH )法测出骨髓中的隐匿病灶 [ 4]。当疾 病开始广泛播散时, 骨髓中可出现大量未成熟的淋 巴样细胞和成熟的组织细胞。 1. 3� 免疫组织化学特点 免疫组织化学显示, 瘤细胞不仅表达 NK 细胞标记物,也表达一些 T细胞标记物。瘤细胞的 典型免疫表型为 CD56+ , CD2+以及胞浆 CD3+ , 而 胞膜 CD3- , 这一点与外周 T 细胞淋巴瘤 (胞膜 CD3 + )有明显区别。少数情况下, 瘤细胞还会表达 CD7, CD30以及 CD45等 T细胞标记。另外, 一些细 胞毒性分子在本病的表达率也较高, 近年来的报道 显示:在结外鼻型 NK /T细胞淋巴瘤中,有 76. 2%的 病人表达颗粒酶 B和 T IA�1,有 42%的病人表达穿 孔素 ( perforin)和 nm23�H I基因 [ 5]。 T细胞受体 (T ce ll receptor, TCR)基因重排是 T 细胞的特点,由于 NK /T细胞淋巴瘤有一部分瘤细 胞是 T细胞来源, 所以在其瘤细胞中也可到 TCR基因重排,有报道指出, 23例 NK /T细胞淋巴瘤 中有 10例 ( 43. 5% )检出 TCR基因单克隆性重排, 而 20例 T细胞淋巴瘤中检出 17例 ( 85. 0% ) TCR基 因单克隆性重排 [ 6]。测定鼻 NK /T细胞淋巴瘤 TCR 基因单克隆性重排, 对于确定肿瘤起源及与其它类 型 T细胞淋巴瘤鉴别很有帮助。有研究者指出, 单 独应用 TCR �基因分析敏感度为 69%,比 TCR �高 出 13% [ 7]。故 TCR �基因分析作为首选, 如果为阴 性,应进行 TCR �基因分析。 2� 病因及发病机制 2. 1� EBV EBV是人疱疹病毒 �亚科嗜淋巴细胞病毒属的 DNA病毒,是一种唯一感染人类的 DNA疱疹病毒。 主要的基因产物为 EBV核抗原家族 ( EBV nuclear ant igen, EBNA )、潜伏膜蛋白 ( la tent m embrane pro� tein, LM P)和 EBV编码小 RNA ( EBV encoded RNA, 508 第 6期 邢岳,等:鼻 NK /T细胞淋巴瘤的研究进展 第 30卷 EBER ), 与 EBV的复制、转化及永生化功能相关。 EBV在 NK /T细胞性淋巴瘤进展中的作用于 1990 年首次报道,后续的研究表明 NK /T细胞性淋巴瘤 与 EBV感染之间存在密切联系。 90% 以上的肿瘤 都表现为 EBV潜伏∀型 [ EBNA�1+ , EBNA�2- ,潜伏 膜蛋白 1 ( latent membrane pro tein�1, LMP�1 ) + ] 感染。 LMP�l基因位于 EBV基因组 BamH INhet区域, 具有肿瘤基因的特性,是目前唯一证实的 EBV恶性 转化基因。LMP�1能诱导 Bcl�2基因的表达,阻止细 胞凋亡,使受 EBV感染的细胞永生化。因此, LM P�1 是 EBV致瘤的一个关键步骤。国外有学者对 7例 NK /T细胞淋巴瘤进行了 LMP�1全长序列分析, 发 现了 4种 11个氨基酸重复序列 (密码子 254~ 302) 拷贝, 而且在所有受测的 NK /T淋巴瘤中,均在 B95� 8细胞系 342~ 352密码子处,发现了 30个碱基对的 缺失,其它研究者也在其检测的全部 14例 NK /T淋 巴瘤中发现了 LMP�1的 30个碱基对的缺失。 鼻 NK /T细胞淋巴瘤的 EBV感染率高达 90% 以上。相比之下, 鼻外器官的 EBV感染率明显减 低。有研究者认为 EBV的感染有部位依赖性,尤其 易出现在鼻面部 NK /T细胞淋巴瘤中, 但也有研究 结果并不支持部位依赖性的观点。目前, 学术界在 这个问题上尚无定论。 2. 2� 染色体和基因突变 p53是一种为人熟知的肿瘤抑制基因, 它可以 使有 DNA损伤的细胞停滞在细胞 G1期, 刺激促凋 亡基因 BAX 的表达。非霍奇金淋巴瘤 ( non� Hodgk in� s lymphom a, NHL )的 p53基因突变极少 见,但结外 NK /T细胞淋巴瘤 p53突变率相对较高。 有研究报道, 86% [ 8]和 56% [ 9 ]的鼻 NK /T细胞淋巴 瘤的病人可检出 p53基因的突变。国内外学者对 p53基因整个编码区序列进行了分析,在报道的 560 例基因突变中,有 87%的突变出现在外显子 5~ 8的 区域, 其次常见的突变区域是外显子 4( 8% )。 Fas是一种属于肿瘤坏死因子受体家族的膜蛋 白,通过与 Fas配体 ( Fas ligand, FasL)相结合来介 导细胞的凋亡。近来研究者指出, Fas /FasL在鼻 NK /T细胞淋巴瘤中的表达率很高,但肿瘤细胞很少 发生凋亡,因此可能存在一种抗 Fas/FasL介导凋亡 的机制。Fas基因突变很可能就是机制之一。 Shen 等 [ 10]在 23例鼻 NK /T细胞淋巴瘤中发现了 7例 Fas 基因突变。其他研究者分别在 15例和 14例鼻 NK / T 细胞淋巴瘤中发现了 9 例 ( 60% ) 和 7 例 ( 50% ) [ 10�11] Fas基因突变。主要的突变类型为框移 突变、错义突变和沉默突变。这些发现提示 Fas基 因突变性淋巴样细胞的累积是鼻 NK /T细胞淋巴瘤 疾病进展的基础。 C�K it是一种原癌基因,对血细胞的生成有重要 影响。以往报道 C�K it基因突变见于多种肿瘤。鼻 NK /T细胞淋巴瘤 C�K it基因的突变率在中国 (北 京、成都 )较高, 达到 71. 4% ( 10例 /14例 ) [ 12]。有 研究者对 31例鼻 NK /T细胞淋巴瘤细胞的 C�K it基 因外显子 11和 17进行了序列分析, 发现有 8例 ( 25. 8% )存在基因突变,其中 4例发生在外显子 11 上, 4例发生在外显子 17上 [ 13]。 �连环蛋白 ( ��caten in)与由 E钙黏连蛋白介导 的细胞黏连有关, 其编码基因的外显子 3是重要的 调节位点,此位点发生突变会导致 ��caten in在胞浆 中累积,进而促使细胞增殖和肿瘤的发生。有研究 者在 32例鼻 NK /T 细胞淋巴瘤中发现了 8例 �� caten in基因突变 ( 16% ), 其中 4例属于沉默突变。 对 ��caten in基因突变的研究将有助于进一步了解 NK /T细胞淋巴瘤的致瘤机制 [ 9]。以往研究表明几 乎在所有结外 NK /T细胞性淋巴瘤中都可检出 6号 染色体长臂 (公认的抑癌基因位点 )的缺失突变, 尤 其是 21~ 25区的缺失。 2. 3� 其他病因学发现 p27是 G1 /S期的主要负调节因子, 细胞 S期激 酶相关蛋白 2 ( S�phase k inase associated pro te in 2, Skp2)可以介导 p27的降解。大多数结外 NK /T细 胞淋巴瘤都是 Skp2 /p27表型。目前研究者们普遍 认为, Skp2与 p27的异常表达与 EBV感染状态相 关,并能促进 NK /T细胞淋巴瘤的瘤化过程。在对 48例鼻 NK /T 细胞淋巴瘤的分析中, 研究者发现 90%的病人有 EBV病毒感染, 71% 的病人是 Skp2 阳性, 73%的病人是 p27阴性, 而 Skp2阳性且 p27 阴性的病人则占 58% ( 28例 ) ,两种蛋白的表达呈明 显的负相关性 ( r= - 0. 331, P= 0. 022) [ 14]。 细胞核转录因子 B( nuclear factor� B, NF� B ) 可诱发有关细胞生长、分化、炎性反应和凋亡机制的 多种基因的表达, 其激活途径有标准途径和旁路途 径两条。近来研究发现, 旁路途径是 NF� B在鼻 NK /T细胞淋巴瘤中激活的主要途径。有学者指出, NF� B的旁路激活与 NK /T细胞淋巴瘤的抗化疗性 和生存率有联系 [ 15]。 509 第 6期 国际病理科学与临床杂志 � � http: / /www. g jb.l net 第 30卷 K i�67是一种与细胞增殖有关的核抗原, 在鼻 NK /T细胞淋巴瘤中的表达率很高,远远高于滤泡样 淋巴瘤 (P < 0. 001) , 其大部分病例细胞的 K i�67阳 性率都超过了 60%。有研究指出, 在鼻 NK /T细胞 淋巴瘤病人中, K i�67的增殖指数越高, 病人预后越 差 [ 16]。 此外, 近年来发现在鼻 NK /T细胞淋巴瘤中表 达率较高的蛋白还有血小板源性生长因子受体 ( platelet der ived grow th factor receptor, PDGFR )、泛 素激活酶 E1 ( ub iqu it in activa ting enzym e 1, UBE1) 和基质金属蛋白酶 9 ( matrix metalloprote inase 9, MMP�9)。 3� 诊 � � 断 早期诊断和干预对于鼻 NK /T细胞淋巴瘤的预 后具有显著意义。由于鼻 NK /T细胞淋巴瘤临床表 现复杂多样,且经常侵犯血管,导致病变区出现大量 坏死组织,肿瘤细胞大小不等,缺乏典型的细胞学特 征,给本病的诊断工作造成极大困难。有报道指出, 鼻腔恶性淋巴瘤的误诊率可高达 64%。 在诊断鼻 NK /T细胞淋巴瘤时, 病史和体格检 查常会提供重要线索,故应注意如下几点: ( 1)对日 趋加重的鼻阻、分泌物增多、鼻出血患者, 特别是经 常规抗炎或手术治疗无效的 慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻 息肉及咽喉炎!患者,应警惕本病发生,予追踪观察。 ( 2)对于面中线部位黏膜有进行性坏死溃疡的患 者,不论是否合并全身多脏器损害, 应首先考虑本病 并及时行病理检查。病理活检是确定鼻 NK /T细胞 淋巴瘤的金标准, 由于肿瘤坏死是本病的一个特征 性表现,为避免坏死组织的干扰,活检标本应以较大 为宜。取材时应尽可能清除坏死物、注意在正常组 织与异常组织交界处取材, 对高度可疑者, 应多次、 多部位取材。 ( 3)对于有鼻外区病变的病人, 仍然 应行内镜检查,一则排除鼻部隐匿病灶,二则可为鼻 外 NK /T细胞淋巴瘤的诊断提供支持。诊断应综合 参考放射性检查 ( PET�CT或 MRI)和临床检查 (鼻 内镜及病理活检 )的结果。如发现了鼻部隐匿病灶, 则应将疾病划归为有系统性播散的鼻 NK /T细胞淋 巴瘤, 这一区别会影响到病人的分期和治疗。影像 学会提供重要线索, 计算机断层扫描 ( computed tomography, CT )常用来评估肿瘤的局部浸润和远处 迁移情况。而磁共振 ( magne tic resonance imag ing, MRI)则有利于评估局部软组织浸润和骨转移,正电 子发射计算机断层扫描 ( positron em ission computed tomography, PET )联合 CT扫描有助确定肿瘤边界 和隐秘转移灶。 除了病检外,免疫组织化学是本病的重要诊断 和鉴别诊断方法, 应同时做相应的免疫组织化学染 色,如 CD3,白细胞共同抗原 ( leucocyte common anti� gen, LCA ) , CD56, EBV和颗粒酶 B等。一般情况 下,瘤细胞至少表达一种 NK细胞的标记抗原 (如 CD56, CD16或 CD57) , 同时其他细胞系抗原 [如胞 膜性 CD3, B细胞抗原, 髓过氧化物酶 (mye loperox i� dase, MPO )等 ]表达缺失。本病免疫组织化学的显 著特征为 CD2, 胞浆 CD3, CD7, CD56阳性, 同时一 些细胞毒性颗粒 (如 T IA�1,颗粒酶 B和穿孔素 )也 为阳性。运用多聚酶链式反应 ( po lym erase cha in re� action, PCR )法检测瘤组织的 TCR基因重排将有助 于识别瘤细胞的起源,并可与其他类型疾病相鉴别。 利用 PCR法测定血清 EBV DNA水平也可协助 诊断, 有研究者指出鼻 NK /T细胞性淋巴瘤病人的 血清 BamH IW片段和 LMP�1的 DNA水平均高。近 年来的发现表明:对血液中 EBV DNA水平的测量可 用全血标本替代血清标本, 这将大大提高测量的可 靠性、准确性以及技术的便利性 [ 17]。 EBV原位杂交实行起来简便迅捷, 结果明确。 EBER的丰富表达使得原位杂交的时间较短, 一般 一个检测周期只要 24 h左右, 又因为 EBERs出现在 所有 EBV潜伏类型中,故此种方法的敏感度也要大 大高于对 LMP检测的方法。不过 EBER原位杂交 并不提供病毒潜伏方式和病毒亚型的信息。 目前临床常用的诊断鼻 NK /T细胞淋巴瘤的辅 助标准包括: ( 1) CD56+的异型淋巴细胞成簇或弥漫 分布。 ( 2)膜型 CD3- (新鲜冰冻切片 ) , 但胞浆型 CD3 +。 ( 3) EBER s( ISH ) ( + )。 ( 4) TCR基因单克 隆性重排 (新鲜组织 Southern免疫印迹或石蜡包埋 组织 PCR ),学术界曾经普遍认为 NK /T细胞淋巴瘤 TCR基因单克隆性重排应为阴性, 但近年的研究发 现, TCR基因单克隆性重排在一部分 NK /T细胞淋 巴瘤中也呈阳性。目前, 临床上已经将 TCR基因重 排检测作为鼻 NK /T细胞淋巴瘤诊断和鉴别诊断的 常规手段。 4� 治疗及预后 4. 1� 治疗 4. 1. 1� 早期治疗 由于大多数鼻 NK /T细胞淋巴瘤表达多药耐药 基因的 mRNA及其产物 P�糖蛋白 ( P�g lycopro te in, 510 第 6期 邢岳,等:鼻 NK /T细胞淋巴瘤的研究进展 第 30卷 PgP) ,所以化学疗法对于早期鼻 NK /T细胞淋巴瘤 疗效不佳, 5年总体生存率不足 50%。鼻 NK /T细 胞淋巴瘤对放疗比较敏感, 尤其是临床早期病例 ( # /∀期 ), 单独进行放疗效果很好。国外有学者 发现, 早期患者单独进行放疗有 52%的病例可以达 到完全缓解, 另有 42%的病例可达到部分缓解, 临 床缓解率高达 94% [ 18]。虽然放射疗法初期效果显 著,但治疗后的复发率却高达 50% [ 4]。目前, 放疗 后化疗已作为治疗早期鼻 NK /T细胞淋巴瘤的标准 治疗。联合疗法可明显降低远期治疗失败率和 复发风险率,有文献报道对 108位正在接受放疗的 早期结外鼻型 NK /T细胞淋巴瘤病人联合使用环磷 酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松和博来霉素等化 疗药物后, 有 92%的病人得到完全缓解,而 8年整体 生存率达到了 86% [ 19]。近年来随着治疗技术的提 高,日本在全国范围内开展了 I/ II期试验, 除了局部 放疗 ( 50 Gy)外, 同时联合 3期 D eV IC (地塞米松、足 叶乙甙、异磷酰胺、顺羧酸铂 )化疗,显示出良好的临 床效果 [ 20]。目前,一些临床工作者开始尝试利用浅 层颞动脉输注化疗药物来治疗早期的肿瘤, 化疗药 物常用 MPV IC�P(异磷酰胺、顺羧酸铂、氨甲喋呤、派 来霉素、足叶乙甙 )。有报道指出, 9位病人接受浅 层颞动脉输注化疗药物后, 全部病例得到了完全缓 解,不过此法的疗效还需进一步探索 [ 21]。 4. 1. 2� 进展期治疗 鼻 NK /T细胞淋巴瘤一旦进展到浸润转移阶 段,即使进行全身化疗, 其预后也极差。近几年来, 亚洲的一些学者提倡使用左旋天冬酰胺酶来治疗鼻 NK /T细胞淋巴瘤, 因为左旋天冬酰胺特异性表达于 淋巴样细胞,左旋天冬酰胺酶可以分解左旋天冬酰 胺,从而抑止癌症蔓延恶化。有研究 [ 22]报道, 利用 左旋天冬酰胺酶,联合长春新碱、地塞米松及放射疗 法,可将其 5年生存率提高至 55. 6%。目前, NK细 胞肿瘤研究组正在实施一项临床治疗方案, 称作 SM ILE (类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋天冬酰 胺酶、依托泊苷 ) , 其中左旋天冬酰胺酶起到关键作 用 [ 23]。 此外,近年来也有报道指出,利用自体造血干细 胞移植方法来治疗鼻 NK /T细胞淋巴瘤, 5年生存率 可达 50% ~ 70% [ 24�25] ,利用异体造血干细胞移植, 5 年生存率约为 30% ~ 40% [ 25�26]。但造血干细胞移 植对目标患者的适应症选择过高, 所以这一治 疗方案的应用仍有待进一步探索。 4. 2� 预后 鼻 NK /T细胞淋巴瘤预后很差, 其 5年生存率 仅为 20% ~ 56% [ 27]。研究发现很多因素可影响预 后,如 B症状、性别、国际预后指数 ( internationa l prognosis index, IPI)评分、临床分期以及治疗策略 等。大量研究表明: K i�67表达提示处于增殖周期的 细胞比例较高,肿瘤通常对化疗较为敏感, 但由于增 殖细胞比例高, 倍增时间短, 往往肿瘤负荷较大, 预 后较差。 IPI作为中高度恶性非霍奇金淋巴瘤的预 后因素已被广泛应用于预后判断。但也有研究表 明: IP I评分在鼻 NK /T细胞淋巴瘤中并未显示出影 响 [ 28�29 ]。有学者对 262例鼻 NK /T细胞淋巴瘤进行 了回顾性研究,并采用了新的预后分类方法, 提出用 以下 4个参数,即 B症状、临床分期、血清乳酸脱氢 酶 ( lactate dehydrogenase, LDH )水平及区域淋巴结 受累情况进行预后分析,并按照具有危险度的不同 (从单独有 1个参数到包括所有 4个参数 )分为 4 组。此分类方法较 IPI对预后更具有指导意义 [ 30]。 5� 展 � � 望 近年来关于鼻 NK /T细胞性淋巴瘤的病因学研 究进展很快,但仍未完全阐明, 其发病机制的进一步 研究将会给鼻 NK /T细胞性淋巴瘤的早期诊断提供 基础, 可促使更有效的治疗方法的产生 [如免疫疗 法、基因靶向治疗、分子生物学 (抗化学因子和细胞 因子 )治疗 ] ,以提高鼻 NK /T细胞性淋巴瘤的预后。 参 � 考 � 文 � 献 [ 1] � H olb rook K, R an jana A. E tranoda l natural k iller /T�cell lym pho� m a: cu rrent con cepts in b iology and treatm en t[ J]. Leuk Lym pho� m a, 2009, 50( 11 ): 1773�1784. [ 2] � Choi YL, Park JH, Nam kung JH, et a.l Ext ranodal NK /T�cell lymphom a w ith cu taneou s involvem ent: ∃ nasal� vs. ∃ nasal�type� subgroups�a retrospect ive study of 18 pat ien ts [ J] . B rit J D erm a� to,l 2009, 160 ( 2) : 333�337. [ 3 ] � O sh im iK. P rogress in und erstand ing and m anaging n atural k iller� cellm alignancies [ J] . Br JH aemato,l 2007, 139 ( 4) : 532�544. [ 4] � L iang R. Advances in them an agem en t and m on itoring of ext ranod� a lNK /T�cell lym phom a, n asal type [ J] . Br J H aem ato,l 2009, 147( 1 ) : 13�21. [ 5] � N iitsu N, Nakam ine H, Okam oto M, et a.l E xpress ion of nm23� H 1 is associated w ith poor prognosis in p eripheralT�cell lym phom a [ J] . B r JH aemato,l 2003, 123( 4 ): 621�630. [ 6] � 陈东,王纾宜,李诗敏,等.基因重排检测在原发性鼻腔非霍奇 金淋巴瘤诊断和分型中的应用 [ J] .中华耳鼻咽喉头颈外科杂 志, 2006, 41( 12 ): 932�935. CHEN Dong, WANG Shuy,i L I Sh im in, et a.l App licat ion of de� 511 第 6期 国际病理科学与临床杂志 � � http: / /www. g jb.l net 第 30卷 tecting gen e rearrangem en t in d iagnosing and typ ing ofp rim ary non� H odgkin� s lymphom a in nasal cavity [ J]. Ch inese Journal of Oto� rh inolaryngology H ead and N eck Surgery, 2006, 41 ( 12 ): 932� 935. [ 7] � 钟博南,张晓华,李敏,等. NK /T细胞淋巴瘤的病理组织学、免 疫表型及基因研究 [ J ]. 中华血液学杂志, 2003, 24 ( 10 ) : 505� 509. ZHONG Bon an, ZHANG X iaohua, L IM in, et a.l S tudy of the pa� tho logy, imm unophenotype, et iology and gen et ic m arker of NK /T� cell lym phoma [ J ] . C h inese Journ al of H em ato logy, 2003, 24 ( 10) : 505�509. [ 8 ] � Qu in tan illa�M artin ez L, Frankl in JL, Guerrero I, et a.l H istologi� cal and imm unophenotyp ic prof ile of nasal NK /T cell lym phom as from peru: h igh p revalen ce of p53 overexp ression [ J ]. Hum Patho,l 1999, 30( 7) : 849�855. [ 9] � Takahara M, K ishibe K, Bandoh N, et a.l P53, N� and K�Ras, and beta�caten in gene mu tat ion s and prognostic factors in nasal NK /T�cell lym phom a from H okka ido, Japan [ J] . H um Patho,l 2004, 35( 1) : 86�95. [ 10 ] Shen L, Liang AC, Lu L, et a.l F requen t delet ion of Fas gene se� quen ces encod ing death and transm emb rane dom ain s in nasal natu� ral k iller /T�cell lymphom a [ J] . Am J Patho,l 2002, 161 ( 6 ): 2123�2131. [ 11 ] Takakuw a T, Dong Z, N akatsuka S, et a.l Frequent m utation of Fas gen e in nasalNK /T cell lym phoma [ J] . Oncogene, 2002, 21 ( 30) : 4702�4705. [ 12 ] A ozasa K, Takakuw a T, H ongyo T, et a.l NasalNK /T�cel l lym� phom a: ep idem iology and pathogenesis [ J]. Int JH em ato,l 2008, 87( 2) : 110�117. [ 13 ] 李挺,叶郁红,尹洪芳, 等.结外鼻型 NK /T细胞淋巴瘤 C�K it 基因突变分析 [ J] . 临床与实验病理学杂志, 2007, 23 ( 6 ): 645�649. LI T ing, YE Yuhong, Y IN H ongfang, et a.l An alysis of C�K it gene m utations in nasalNK /T�cel l lymphom a[ J] . Ch in ese Journ al of C l in ical and Experim en talPath ology, 2007, 23( 6 ): 645�649. [ 14 ] M o XL, Su ZL, H e D, et a.l Skp2 /p27 exp ress ion profile is corre� lated w ith Ep stein�Barr v iru s statu s in extranodaln asal�type n atural k iller cell lym phoma [ J] . T ran slRes, 2008, 151 ( 6) : 303�308. [ 15] Liu XG, Wang BY, M a XJ, et a.l NF� B activation th rough the al� ternat ive pathw ay correlatesw ith chem oresistance and poor su rvival in extranoda lNK /T�cell lym phoma, nasal typ e [ J ]. Jpn J C lin On co,l 2009, 39( 7 ) : 418�424. [ 16 ] Y asudaH, Sugim oto K, Im aiH, et a.l Exp ression levels of apop� tos is�related p roteins and K i�67 in nasa l NK / T�cell lym phom a [ J] . Eu r JH aem ato,l 2009, 82( 1 ) : 39�45. [ 17 ] K im HS, K im KH, K im KH, et a.l W hole b lood Ep stein�B arr vi� rus DNA load as a d iagnostic and p rogn ost ic su rrogate: extranod al n atura l ki ller/T�cell lym phom a[ J] . L euk Lymphom a, 2009, 50 ( 5) : 757�763. [ 18 ] H ongyo T, H osh ida Y, Nakatsuka S, et a.l P53, K�ras, C�K it and b eta�caten in gene m utations in s inon asalNK / T�cell lym phoma in K orea and Japan[ J ] . Oncol Rep, 2005, 13 ( 2) : 265�271. [ 19 ] A viles A, D iaz NR, N eri N, et a.l Angiocentric nasa lT /n atural k iller cell lymphom a: a sing le centre study of prognostic factors in 108 patients[ J] . C lin Lab H aem ato,l 2000, 22( 4 ): 215�220. [ 20 ] Y am aguch iM, Ogaw a S, Nom oto Y, et a.l Treatm ent ou tcom e of n asalNK�cell lym ph om a: a case report of 12 con secu tively d iag� nosed cases and a review of the literature[ J] . J C lin E xpH em ato� patho,l 2001, 41( 2) : 93�99. [ 21 ] H arabuch iY, T akaharaM , K ish ibe K, et a.l N asal natural k iller ( NK ) /T�cell lym phom a: cl in ica,l h istologica,l v irolog ica,l and genet ic features [ J]. In t JC lin Onco,l 2009, 14( 3) : 181�190. [ 22] YongWB, ZhenaW, Zh ang YT, et a.l L�asparaginase�based regi� m en in the treatm en t of refractory m idl ine nasal/nasal�type T /NK� cell lymphom a[ J] . In t JH em ato,l 2003, 78( 2) : 163�167. [ 23 ] Yam aguch iM, Suzuk iR, Kw ong YL, et a.l Ph ase I study of dexa� m ethasone, m ethotrexate, ifosfam ide, L�asparaginase, and etopo� sid e ( SM ILE ) ch emotherapy for advanced�stage, relapsed or re� fractory extranodal natura l k iller ( NK ) /T�cel l lym phom a and leu� k em ia[ J] . Can cer S c,i 2008, 99 ( 5) : 1016�1020. [ 24 ] AuWY, L ieAKW, L iang R, et a.l , Au to logous s tem cell tran s� p lantation for nasalNK /T�cel l lym phom a: a progress report on its valu e[ J] . Ann Onco,l 2003, 14 ( 11) : 1673�1676. [ 25 ] Su zuk i R, Suzum iya J, Nakam ura S, et a.l H em atopoiet ic stem cell transp lantation for natural k iller�cell lineage n eop lasm s [ J ]. BoneM arrow T ran sp lan t, 2006, 37( 4) : 425�431. [ 26 ] Mu rash ige N, Kam iM, K ish iY, et a.l A llogeneic haem atopo ietic stem cell transp lan tat ion as a prom ising treatm ent for natu ral k iller� cell n eop lasm s[ J] . Br JH aem ato,l 2005, 130 ( 4) : 561�567. [ 27 ] K im W S, Song SY, Ahn YC, et a.l CHOP fo llow ed by involved f ield rad iation: is it optim al for localized n asaln aturalk iller / T�cell lym phoma ? [ J ] . Ann Onco,l 2001, 12 ( 3) : 349�352. [ 28 ] Au WY, Weisenburger DD, Intragum torn chai T, et a.l C lin ical d ifferences b etw een nasal and extranasaln aturalk il ler /T�cell lym� phom a: a study of 136 cases from the In ternat ional Peripheral T� C el lLym phom a P roject[ J] . B lood, 2009, 113 ( 17) : 3931� 3937. [ 29 ] CheungMM, Chan JK, LauWH, et a.l E arly stage nasa lNK /T�cell lym phoma: clin ical outcom e, prognostic factors, and th e effect of treatm ent modality [ J] . In t J Rad iat On col B iol Phys, 2002, 54 ( 1) : 182�190. [ 30 ] Lee J, Suh C, Park YH, et a.l Extranodal natu ral k iller T�cell lym phoma, n asal�type: a p rognost ic m odel from a retrospect ive m u lticen ter study[ J ] . J C l in Onco,l 2006, 24 ( 4 ): 612�618. 512