医大绪论

nullnull 第一章 绪论（Introduction to Physiology） 第一节 生理学的研究对象和任务 一、生理学的任务 生理学（physiology）是生物学的一个分支，是以生物机体的生命 活动现象和机体各个组成部分的功能为研究对象的一门科学。 Physiology is the science of studying the functional activities and its mechanisms in biological body. For example: why can heart automatically beat? 本门课程主要讲授人体生理学（human physiology), 许多动物的生 理过程与人相似。 主要内容：不同系统、器官、组织、细胞、分子的功能及其相互协 调；功能调节机制；机体如何适应环境null二、生理学研究的三个水平 （一）整体水平：整合生理学（integrative physiology） in vivo (在体） （二）器官和系统水平: in vivo, in vitro（离体） （三）细胞和分子水平： 细胞生理学（cell physiology） 分子生理学（molecular physiology） 分子水平向整体水平的回归 null 生理学是一门实验科学。生理学几乎所有的知识都是通过实验获得的。英国人哈维是近代生理学的奠基人。William Harvey (1578-1657) null 哈维创立血液循环理论的故事 血液循环理论来之不易。 哲学家亚里士多德的观点：①食物在心脏内转变成血液； ②心脏给血液加热；③动脉里充满了空气；④心脏产生 “元气”；⑤静脉和动脉血都有涨有落，有时向心脏流入， 有时从心脏流出。这种错误观点延续了几百年。 1800年前，古罗马神医盖仑否定亚里士多德的观点，指出 人血管里流的是血。这一观点比亚里士多德前进了一大步。 盖仑的理论认为，血液在人体内像潮水一样流动之后，便消失在人 体四周。 盖伦曾亲自做过大量的解剖，也对心脏和血管做过细心的研 究，但是却从未想到血液会循环流动；由于他是一位名望极高的神医， 于是人们1千年内都把他这种血液理论奉为真理，不许怀疑。 null 16世纪，比利时医生维萨里认为盖仑的理论是错误的。不久，西班牙医生塞尔维特便提出了血液在心肺之间进行小循环的看法，这两位巴黎大学里的同学，相继向权威盖仑进行挑战。但是他们都付出了惊人的代价，维萨里受到宗教裁判所的迫害，被判处死刑。塞尔维特由于出版了《基督教的复兴》触犯了西班牙教会，与1553年10月，在日内瓦被当作“异教徒”，活活烧死。这两位医生为了研究人的血液循环，向权威挑战，献出了宝贵的生命。null 半个世纪之后，哈维医生决心弄清人体血液的奥秘。他系统地分析了前人的研究情况：公元前3世纪古希腊的医生、解剖学的创始人赫罗非拉斯，最早把静脉与动脉区分开来；公元前2世纪，盖仑提出了血液流动的理论；15世纪，著名画家、医生达·芬奇，通过解剖，发现并提出了心脏有四个腔的理论，以及维萨里与塞尔维特研究的成果。前人的研究成果，首先开拓了哈维的视野。然而，他是一个善于思索的人，并不迷信权威的理论，更难能可贵的是他敢于怀疑权威的理论，他喜欢“打破沙锅问到底”，他问自己“血液真的流到人体四周就消失了吗？怎么会消失的呢？”等等。null 他决心像伽利略一样，通过实验，去揭开人体血液循环的神秘面纱。他首先拿动物开刀。他认为动物的血液与人有着相似之处，据他的笔记记载，他一生共解剖过动物的种类多达40多种。他解剖过许多大动物，通过解剖，终于发现心脏像一个水泵，把血液压出来，血液便流向全身。哈维用兔子和蛇，反复做实验，他把它们解剖开之后，找出还在跳动的动脉血管，然后用镊子把它们夹住，观察血管的变化，他发现血管通往心脏的一头很快膨胀起来，而另一端就马上瘪下去了，这说明血是从心脏里向外流出来的，由此证明动脉里的血压在升高。他又用同样的方法，找出了大的静脉血管，用镊子夹住，其结果正好与动脉血管相反，靠近心脏的那一段血管瘪了下去，而远离心脏的另一端鼓胀了起来，这说明静脉血管中的血是流向心脏的。 nullWilliam Harvey（站立者）正在给查理一世国王显示羊的心脏 null 哈维在不同的动物解剖中发现了上述同样的结果，他终于得出了这样一个结论：血液由心脏这个“泵”压出来，从动脉血管流出来，流向身体各处，然后，再从静脉血管中流回去，回到心脏，这样完成了血液循环。他把这一发现写成了《动物心脏和血液运动》一书，正式提出了关于血液循环的理论。null 为了证明人的血液循环也与动物一样，他还在人身上反复地实验。他请了一些比较瘦的人（容易在身上找到血管）。他把那些人手臂上的大静脉血管用绷带扎紧，结果发现靠近心脏的一段血管瘪下去，而另一端鼓了起来。他又扎住了动脉血管，发现远离心脏的那一端动脉不再跳动，而另一端，很快鼓了起来。证明完全与动物的血液循环是一样的。他在书上告诫人们：“无论是教解剖学或学解剖学的，都应当以实验为依据，而不应当以书籍为依据；都应当以自然为老师，而不应当以哲学为老师。” null 哈维还通过一个简单的运算来最先形成血液循环这一概念的。哈维估计心脏每次跳动的排血量大约是两盎司，由于心脏每分钟跳动72次，所以用简单的乘法运算就可以得出结论：每小时大约有540磅血液从心脏排入主动脉。但是540磅远远超过了一个正常的整个体重，甚至更加远远地超过了血液本身的重量。因此哈维似乎明显地认识到了等量的血液往复不停地通过心脏。提出这一假说后，他花费了九年时间来做实验和仔细观察，掌握了血液循环的详细情况。null 哈维他一生中写过大量的科学论著，但是只发了《心血运动论》和《论动物的生殖》两书以及几封为《心血运动论》辩护的公开信。其中1628年，发表的划时代著作《Heart and movement of blood》（中译名《心血运动论》），这是第一本基于实验的生理学著作，标志着近代生理学的诞生，同时也奠定了哈维在科学发展史上的重要地位。 哈维在书中明确指出，动脉把血液从心脏输出而同时静脉把血液输入心脏。由于没有显微镜，哈维无法看到毛细血管——血液从最小的动脉输入静脉的微小血管，但是他却正确地推断出了它们的存在（哈维去世几年以后意大利生物学家发现了毛细血管）。null 直到哈维1657年逝世以后的第四年，伽利略发明的望远镜，被意大利马尔比基教授改制为显微镜用于医学上，观察到毛细血管的存在，才真正证实了哈维理论的正确性。哈维的血液循环理论的被确认，标志着当时的科技在医学领域中的显著成就。 哈维的贡献是划时代的，他的工作标志着新的生命科学的开始，属于发端于16世纪的科学革命的一个重要组成部分。哈维因为他的出色的心血系统的研究（以及他的动物生殖的研究），使得他成为与哥白尼、伽利力、牛顿等人齐名的科学革命的巨匠。他的《心血运动论》一书也像《天体运行论》、《关于托勒密和哥白尼两大体系的对话》、《自然哲学之数学原理》等著作一样，成为科学革命时期以及整个科学史上极为重要的文献。null艺术家们描绘的Hales做的测量马的血压实验，玻璃管中血液的高度反应了血液循环中的压力。 null生理学对医学的贡献1. 直接贡献 （1）Kats 有关胆碱酯酶的研究与重症肌无力： （myasthenia gravis)的关系：他发现该病与神经系统 的胆碱酯酶活性有关，应用胆碱酯酶抗体治疗获得 很好疗效。 （2）Kuffer有关抑制性神经递质GABA的发现：以龙虾 为标本。龙虾的一个运动神经元轴突可支配许多骨 骼肌纤维。以电刺激鉴定是兴奋性神经还是抑制性 神经，然后取出抑制性神经做生化鉴定，发现 GABA是抑制性递质，很快针对GABA就变成临床 治疗药物。 2. 间接贡献 null 第二节 机体的内环境 体液： 细胞内液： 占体重的 40% 细胞外液： 占体重的 20%， 其中 血 浆： 占体重的 5% 组织液： 占体重的 15% 内环境（internal environment）：细胞外液 内环境稳态（homeostasis）：内环境的理化特性相对恒定null 第三节 生理功能的调节 一、神经调节（nervous regulation） 基本方式是反射（reflex），反射的结构基础是反射弧（reflex arc）。 非条件反射（Unconditioning reflex）: set up before birth 条件反射（Conditioning reflex）: set up after birth 反射弧的组成： 感受器（receptor） 传入神经（afferent nerve） 神经中枢（nerve center) 传出神经（efferent nerve) 效应器（effector) 神经调节的特点：快速、准确、精巧、协调null二、体液调节（humoral regulation） 全身性体液调节： 循环激素（hormone）；其他化学因子；神经激素 局部性体液调节： 旁分泌（paracrine） 局部性代谢物质 自分泌（autocrine） 体液调节的特点：反应相对较慢、作用部位广泛、持久null 三、自身调节 （Autoregulation） 是组织、细胞本身的特性，不依赖神经、体液调节 调节能力相对较小 举例： 心脏的异长自身调节 血管受牵拉后会收缩 脑、肾血流量的自身调节 null 第四节 体内的控制系统 一、非自动控制系统 (non-automatic control system） 又称开环系统（open loop system），信息流单向，只有控制信息，没有反馈信息，不能起调节作用，在体内极少见。 例如：depress reaction 二、反馈控制系统（Feedback control system) 又称闭环系统（closed loop system）或自动控制系统，信息流双向，既有控制信息，又有反馈信息，是机体功能活动相对稳定的主要调节方式。null反馈控制系统模式图null 负反馈（negative feedback）控制系统：反馈信息减低控制部分的活动，是维持机体稳态的重要机制。例如： 降压反射 缺氧引起呼吸加深加快 正反馈（positive feedback）控制系统：反馈信息加强 强控制部分的活动，其意义是快速彻底完成某一生理过 程。例如： 血液凝固 分娩 排尿 钠通道开放 病理情况下的恶性循环：大失血、DICnull 前馈（feedforward）控制系统：控制部分可接受三方面 的信息： 参考信息 反馈信息 前馈信息：可根据干扰信号及时调整控制部分的活动， 使其更加准确。前馈控制举例： 手指精确动作： 体温调节：在受到气候变冷的预报后，机体即可动员产热null前馈控制系统模式图null第五节 生理学的未来：生理基因组学、系统生物学和转化医学 一、生理基因组学（physiological genomics） 近十年来，生理学与基因组学达到了空前的融合。尽管生理基因组学还是一个非常年轻的研究领域，系统生物学概念的引入必将推进生理基因组学达到全新的水平，促进生理科学的新时代得到来。生理学家应迎接这种机遇和挑战，通过扩展和延伸生理学与基因组学的结合，从而对生物学得到系统的理解。 参考文献：Allen W. Cowley, Jr., Mingyu Liang. Physiology and genomics: toward systems biology. Acta Physiologica Sinica, 2006, 58 (1): 1-4.null二、系统生物学（Systems Biology） 是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。系统生物学不同于以往的实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。显然，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学。 作为人类基因组的发起人之一，美国科学家莱诺伊·胡德（Leroy Hood）也是系统生物学的创始人之一。在胡德看来，系统生物学和人类基因组计划有着密切的关系。正是在基因组学、蛋白质组学等新型大科学发展的基础上，孕育了系统生物学。反之，系统生物学的诞生进一步提升了后基因组时代的生命科学研究能力。正如胡德所说，“系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力” 。null系统生物学的基本工作流程（分四个阶段）： 第一阶段：对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型。 第二阶段：系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合。 第三阶段：把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订。 第四阶段：是根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。null系统生物学的灵魂：整合 系统生物学与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”的不同之处在于，它是一种整合型大科学。首先，它要把系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）整合在一起进行研究。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究，即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。而系统生物学则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究和多学科交叉研究。 系统生物学的基础：信息（生物信息学） 系统生物学的钥匙 ：干涉 人为地设定某种或某些条件去作用于被实验的对象，从而达到实验的目的。这种对实验对象的人为影响就是干涉（perturbation）。传统生物学采用非干涉方法如形态观察或分类研究生物体。20世纪形成的分子生物学等实验生物学的特点就是，可以在实验室内利用各种手段干涉生物学材料，如通过诱导基因突变或修饰蛋白质，由此研究其性质和功能。系统生物学同样也是一门实验性科学，也离不开干涉这一重要的工具。 null三、转化医学（转换医学）（Translational Medicine ） 是近两三年来国际医学健康领域出现的新概念，是医学研究的一个分支，试图在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系，将基础研究的成果转化成为实际患者提供的真正治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接。 转换医学倡导以患者为中心，从临床工作中发现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，基础与临床科技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。因此转换医学研究主张打破以往研究课题组单一学科或有限合作的模式，强调多学科组成课题攻关小组，发挥各自优势，通力合作。例如，诊断及监测人类疾病的新参数——生物标志物的研究，是由基础医学、临床医学和生物信息学等专业研究人员共同组成。这种研究为开发新药及研究新的治疗方法开辟出一条具有革命性意义的新途径，而且有助于探索新的治疗方法，缩短新的治疗方法从实验到临床阶段的时间，进而快速提高医护和治疗工作的质量。 null 北京协和医学院生理学系 1921年随着协和医学院的诞生而成立，是中国生理学的 摇篮。 在最鼎盛时曾享誉全球，主编的英文“中国生理学杂志” 是具有重要国际影响的学术刊物。 先后有两位院士（林可胜院士，张锡钧院士）担任系主 任，并有六位院士曾在该系学习和工作过。 nullnull王志均院士为《北京协和医学院生理学系》系史写的“序” 协和生理学系迥然不同于其他单位的生理学系，它有特殊的历史意义。它是我国近、现代生理学的发源地，是早期培养中国生理学工作者的重要基地。以林可胜先生为首的生理学家们，正是以筚路蓝缕的精神，使我国生理学从萌芽时期走向近代时期。首先，他们创建了中国生理学会，随即创刊了《中国生理学杂志》(英文)。他们正是以非凡的魄力促进了中国生理学的发展，推动了中国生理学历史车轮的进程，使其早日达到现代水平。因此，协和生理学系的历史功绩是不可磨灭的。null 1936—1937年是老协和生理学系兴旺发达的顶峰，它具有全国生理学方面教职工人员的最佳阵容。我有幸在这一年开始在那里进修了三年。当时林可胜先生已在系内工作了11年，他奋发图强，锐意创新，在教学、科研、培养人才和社会活动等方面，都有突出成绩，从而把中国生理学推向国际水平。但不幸的是，1937年“七．七“事变的发生，使我国人民坠入了灾难的深渊，民族矛盾跃居第一位。林先生离开了协和，奔赴西南大后方参加救死扶伤工作和战时卫生人员训练工作，生理学系遂由张锡钧先生负责主持，责任是重大的，困难是很多的，但张先生都克服了。这一段历史是我亲身经历的，至今犹历历在目，难以忘怀。……null 1936—1937年是老协和生理学系兴旺发达的顶峰，它具有全国生理学方面教职工人员的最佳阵容。我有幸在这一年开始在那里进修了三年。当时林可胜先生已在系内工作了11年，他奋发图强，锐意创新，在教学、科研、培养人才和社会活动等方面，都有突出成绩，从而把中国生理学推向国际水平。但不幸的是，1937年“七．七“事变的发生，使我国人民坠入了灾难的深渊，民族矛盾跃居第一位。林先生离开了协和，奔赴西南大后方参加救死扶伤工作和战时卫生人员训练工作，生理学系遂由张锡钧先生负责主持，责任是重大的，困难是很多的，但张先生都克服了。这一段历史是我亲身经历的，至今犹历历在目，难以忘怀。……中国现代生理学奠基人 林可胜博士 中国现代生理学奠基人 林可胜博士 Dr. Robert K. S. Lim （1897-1969）null 林可胜博士 Dr. Robert K. S. Lim （1897-1969） 简 历 简 历1897.10.15 出生于新加坡，英籍华人。 1913-1919 英国爱丁堡大学医学院毕业 。 1914-1916 第一次世界大战，被征入伍， 从事战地 救护工作。 1921 获得博士学位（Ph.D)，师从Sharpy Schafer 教授, 从事生理学研究。 1924-1937 北京协和医学院生理系主任、教授 1937-1948：抗日战争期间任中国红十字会救护委员会 主 任委员，国民党政府军医署署长、国防医学院院长，1948年赴台。 1948-1967：1948年离台赴美，先后在芝加哥大学伊利 诺斯医学院加州大学克来顿医学院等校任教，1959年任 Miles医学研究室主任，1967年退休。 1969年因食道癌逝于牙买加，终年72岁。林可胜由于对抗日战争救护工作的卓越贡献曾先后获美国军队高级勋章及罗斯福总统勋章。同时因其在生理学方面的杰出成就, 1942年被选为美国科学院外籍院士null 林可胜是一位具有强烈爱国心和民族意识的科学家, 1932年日军在华北古北和喜峰口挑起战争，他曾组织救护队开赴抗日前线 林可胜戎装照 由协和医生护士参加组成的救护队null左右： 林可胜、侯祥传、侯宗濂、沈 淇、Necheles H 等生理学家在学生实验室null研究工作 1924-1937 北京协和医学院生理学系研究工作 1924-1937 北京协和医学院生理学系消化生理: 胃液分泌机制 用组织学方法研究胃腺细胞分泌过程 胃液基础分泌，胃液成分分析，正常人胃液分泌定量分析，迷走神经对胃液分泌影响 去神经活体灌流胃的分泌及胃血管舒缩反应的影响 机械刺激如骨头等坚硬物质对胃液分泌的促进作用 去神经移植胃的研究 脂肪在小肠中抑制胃液分泌和胃运动的作用及其机制 脂肪抑制胃液分泌和胃运动的作用机制研究脂肪抑制胃液分泌和胃运动的作用机制研究Lobassov 1897, Lim RKS & Ivy AC 1923 Lim RKS et al (Kosaka J, Feng TP, Chang HS, ……) 1925--PUMC Denervated Heidenhain pouchTransplanted pouch in neckGastric secretion口饲Olive oil 50 ml 1.5h后口饲肉150mg 胃液分泌抑制达2小时（左）用移植于颈部无神经小胃实验，结果相同（右）。nullDog BBnull 1930年林可胜提出脂肪可以刺激小肠或结肠黏膜产生一种物质经血液循环至胃黏膜细胞抑制胃液分泌和胃运动。这种物质与淋巴无关，可能是一种球蛋白，定名为Enterogastrone (肠抑胃素）。至今未能提纯，可能是一种多肽，也有人认为可能是抑胃素（GIP）或促胰液素（Secretin )，尚无定论。肠抑胃素是中国人在国内首先发现的胃肠道激素，也是胃肠激素领域中早期的经典性工作。 循环生理：心血管中枢的定位研究循环生理：心血管中枢的定位研究 猫脑干加压区，降压区（Alexander 1947) 林可胜：延脑第四脑室下凹上部交感兴奋下凹下部外侧交感抑制 林可胜证明：引起痛觉的生物性刺激物是化学性的，外周痛感受器对化学物质敏感。阿司匹林类药是通过“占领”痛感受器，而制止疼痛的发生，它的作用在外周，不在中枢林可胜证明：引起痛觉的生物性刺激物是化学性的，外周痛感受器对化学物质敏感。阿司匹林类药是通过“占领”痛感受器，而制止疼痛的发生，它的作用在外周，不在中枢痛觉生理：镇痛机制研究nullAVAVCross-perfused spleen experiments in dogsVpain林可胜对我国生理学的贡献林可胜对我国生理学的贡献在我国首先建立了一套完整的生理学教学体系，首先开办了生理学实验课，编写了实验讲义，成为国内生理学的典范。同时大力开展研究工作，至20世纪30年代协和生理系研究和教学工作成绩突出，名扬海内外。 大力培养生理学人才，包括青年教师、研究生、进修生，壮大发展了我国生理学队伍。 于1926年创建了中国生理学会，成为我国生理学的学术中心，为促进我国生理学的发展发挥了重要作用。 于1927年创办中国生理学杂志（英文版），成为反映我国生理学成就，进行国际学术交流的重要刊物，受到国际生理学界好评。null著名生理学家张锡钧院士本章小结本章小结 生理学的概念、研究对象和任务、研究层次 内环境及其稳态的概念；生理功能的调节方式 机体的自动控制及其基本原理，反馈的概念 了解世界及我国生理学发展史