乙肝疫苗免疫失败的影响因素及补救对策

CHINA TROPICAL MEDICINE Vol .9 No.6 June 2009 中国热带医学 2009年第 9卷第 6期 ［疾病监控］ 接种乙肝疫苗（Hepatitis B Vaccine,HepB）虽然可以使 90%的接种对象产生免疫力，但仍有 5%~15%的健康接种者对 HepB产生无应答或低应答[1]。这部分人群由于不能受到 HepB 的有效保护，易成为 HBV感染的高危人群，这给预防乙肝带来 了新的挑战。因此，如何提高 HepB免疫应答水平，降低 HBV感 染的危险性具有重要意义。本文就接种 HepB免疫失败的影响 因素及补救措施进行探讨。 1 HepB免疫失败的影响因素 1.1 HepB自身因素 1.1.1 HepB灭活 有关资料显示[2]，HepB所含 HBsAg纯 度越高，免疫应答效果越好。在灭活时，以 1：1 000甲醛 60℃ 10h制成的疫苗，乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）阳转率仅为 45%；若将甲醛浓度改为 1：4 000后，抗-HBs阳转率可达 90%。 采用 98℃ 1min灭活的疫苗对肾衰患者接种，抗-HBs阳转率达 到 95%，比甲醛灭活疫苗的效果明显要好。 1.1.2 疫苗剂量 陈胤忠等人[3]用重组（CHO细胞）HepB20μg 和 10μg 分别免疫成年人，1 年后抗体阳转率分别为 97.1%和 73.2%，抗体滴度（GMC）分别为 85.06mIU/ml和 32.94mIU/ml；2 年后抗体阳转率分别为 89.9%和 69.6%，GMC 分别为 52.23 mIU/ml 和 22.17mIU/ml，重组（CHO 细胞）HepB20μg 免疫效果 明显优于 10μg。赵铠报道[4]重组（酵母）HepB10μg免疫效果明 显优于 5μg。还有研究资料表明[2]，20μgHepB抗-HBs GMC是 10μgHepB的 3倍。可见，同类疫苗接种剂量大小与抗-HBs阳 转率及 GMC呈正比关系。 1.1.3 疫苗佐剂 HepB中不同佐剂对免疫应答反应有一定的 影响。随着分子学的研究进展，佐剂的功能不再局限于增强体 液免疫应答，而着重于其诱导机体选择性的产生有益的细胞免 疫应答及减少副反应。有资料报道[5]，接种含 CpG-寡脱氧核苷 酸（CpG-OPN）为佐剂的 HepB后，抗体滴度 100%达到保护水 平。姚伟等将黄氏多糖（APS）作为佐剂的 HepB，兔子动物实验 显示，应答效果优于 AI（OH）3佐剂疫苗[6]。向一等用 CpG-OPN 纳米粒作为佐剂的联合重组 HepB对小鼠接种发现，有更好的 体液和细胞免疫应答率[7]。 1.1.4 疫苗类型 现今我国普遍使用的 HepB有两种，一种是 重组（酵母）HepB，另一种是重组中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细 胞）HepB。龚晓红等[8]采用 4种不同种类国产基因重组 HepB进 行对比分析，北京天坛生物制品有限公司生产的重组（酵母） HepB（天坛疫苗）10μg、5μg、5μg；深圳康泰生物制品有限公司 生产的重组（酵母）HepB（康泰疫苗）10μg、5μg、5μg；华北制药 集团金坦生物制药有限公司生产的重组（CHO细胞）HepB（华 北疫苗）20μg、10μg、10μg；大连汉信生物制药有限公司生产的 重组（汉逊酵母）HepB（大连疫苗）10μg、10μg、10μg。结果显示， 抗-HBs GMC从高到低依次为华北疫苗（5973.84mIU/ml）、大连 疫苗（2278.24mIU/ml）、天坛疫苗（695.98mIU/ml）、康泰疫苗 （471.27mIU/ml），且差异具有显著性统计学意义。这可能与疫苗 剂量有一定的关系。高洁等[9]用 5μg重组（酵母）HepB全程免疫 59 名新生儿，无应答和低应答率为 14.49%，用 10μg 重组（ CHO细胞）HepB免疫 65名新生儿，无应答和低应答率为 0。重 组（CHO细胞）HepB抗-HBs阳转率和 GMC明显高于重组（酵 母）HepB，这可能与重组（CHO细胞）HepB剂量大小和抗原结 构中糖基化程度较高有关[3]。 1.1.5 HBV 的 S 基因变异 HBV 的 S 基因变异可引起 5%~ 10%的新生儿 HepB免疫失败[10]。吕晴等[11]对 27例 HepB免疫 失败儿童血清 HBV的 S基因进行核苷酸序列分析检测，结果 14例有核苷酸改变，13例有氨基酸改变，其中 12例氨基酸改 变位于“a”决定簇。后来又对 106例 HepB免疫失败儿童血清进 行研究，发现有 28.3%的标本存在 S基因变异[12]。研究认为，接 种 HepB或乙肝免疫球蛋白（HBIG）等免疫压力可引起 HBV的 S基因变异，产生免疫逃逸株[10]。 1.2 机体自身因素 1.2.1 年龄 同类疫苗相同剂量和接种程序，儿童和成人抗- HBs 阳转率和 GMC 有明显差异。一般来说，不同年龄人群 HepB免疫反应应答率以婴幼儿最好，成年人次之，中老年人最 差，尤其是 65岁以上老年人抗体阳转率不到 60%[13]。王琳等[14] 观察婴幼儿、中生和成年人 HepB免疫反应，弱应答率分别 为 5.71%、9.86%和 16.67%。李兴旺等人[15]用 10μgHepB对 154 名成年人接种，20岁~、30岁~、40岁~、＞50岁抗体弱应答率分 别为 4.7%、8.8%、15.3%和 40%。这可能与机体免疫系统在完善 早期对外来抗原有更高的敏感性和较好的持久性有关[16]。 1.2.2 性别差异 张弘等报道 [17]，HepB免疫效果与疫苗种类 及受种者性别有一定的关系。对于重组（汉逊酵母）HepB和重 组（酵母）HepB两种疫苗，新生儿男女性别之间均无差异。成人 乙肝疫苗免疫失败的影响因素及补救对策 解西伦，王军 * 作者单位：兖州市疾病预防控制中心，山东 兖州 272100 关键词：乙肝疫苗；免疫失败；补救 中图分类号：R186 文献标识码：B 文章编号：1009-9727（2009）6-1130-03 Factors associated with failure in immunization with hepatitis B vaccine. XIE Xi-lun, WANG Jun. (Yanzhou Municipal Center for Disease Control and Prevention, Yanzhou 272100, Shandong, P. R.China) 1130 中国热带医学 2009年第 9卷第 6期 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol .9 No.6 June 2009 中，男性接种重组（汉逊酵母）HepB优于重组（酵母）HepB（酵 母）疫苗，女性无差异。张华楸等人[16]对 269名大学生抗-HBs 滴度与性别关系进行比较分析，女性抗-HBs 强阳转率为 39.3%，明显高于男性（25%）（P＜0.01）。郑微等[18]也证实男性低/ 无应答率比女性高，但差异无显著统计学意义。 1.2.3 体重因素 Losonsky 等 [19]对 240 名出生体重＜1 000g、 1 000～1 500g、＞1 500g新生儿，全程免疫 3针 HepB后无应答 率分别为 48%、32%和 16%，其中＞1 500g组无应答率明显低于 前两组。郑微等人的研究也有相似的结论[18]，早产儿（＜37wk）低/ 无应答率高于足月儿，低体重儿（＜2 500g）高于正常体重儿（2 500～4 000g）。另外，肥胖者对 HepB免疫应答也有一定的影响。 胡丹标等报道[20]肥胖率在免疫失败组中为 12.62%（13/103）显 著高于免疫成功组 2.91%（3/103）。对肥胖者 T细胞免疫功能研 究结果表明，单纯性肥胖者的 CD+3、CD+4、CD+4/CD+8、自然杀伤细 胞（Natural Killer Cell,NK细胞）的百分比均明显低于身体质量 指数（BMI）正常者[21]，因此肥胖者对 HepB免疫应答低，免疫失 败较高。 1.2.4 遗传因素 孔令斌等将低/无应答组和强应答组的一级 亲属的自然感染 HBV的状况进行研究，低/无应答组一级亲属 的感染率（33.8%）是强应答组（15.2%）的 2倍[22]。对其一级亲属 中 HBsAg、抗-HBc、抗-HBs全阴性者接种 HepB，结果显示低/ 无应答组一级亲属的低/无应答率高于强应答组的一级亲属，抗体 滴度低于高应答组一级亲属[23]。国内研究发现[24]，中国人 HepB 免疫无应答与主要组织相容性复合体（HLA）基因单体型 HLA- DR4和 1122-DR53-DQB4密切相关，很可能以显性方式遗传。 1.2.5 HBV感染 有文献报道[25]，免疫失败者 90%以上为乙肝 双阳性母亲所生新生儿或出生 24h内未及时免疫者。HepB免 疫无应答成人中，单项 HBV脱氧核糖核酸（DNA）阳性率在 60%。胡丹标等对 690例免疫成功者及 103例免疫失败者检测 血清抗-HBc，免疫成功组无阳性，而免疫失败组血清抗-HBc 阳性率为 64.08%（66/103）。对其中 20例抗-HBc阳性血清进行 HBV-DNA检测，阳性率为 45%[20]。可见，HBV潜在感染可造成 免疫失败。其原因可能与隐性 HBV感染引起的免疫耐受性或 免疫抑制有关[26]。 1.3 接种因素 1.3.1 接种途径 研究表明[13]，皮下接种 HepB免疫应答最差， 皮内次之，肌肉最佳。但血友病患者不可肌肉接种，以免形成血 肿。 1.3.2 接种部位 接种部位选择上臂三角肌的免疫应答率显 著高于臀部接种。其原因是臀部脂肪层厚，接种时易将疫苗注 入脂肪层中。脂肪层血液循环较差，减少了吞噬细胞与疫苗成 分的接触，从而影响了将抗原呈递给免疫活性细胞，因而降低 了抗体阳转率[13]。 1.3.3 免疫程序 目前国内通用的免疫程序为 0、1、6个月，优 于 0、1、2个月免疫程序[27]。 1.4 其它因素 1.4.1 疾病因素 营养不良、肿瘤恶性、肾移植、血液透析、艾 滋病、糖尿病、高血压、肾小球肾炎、丙肝等患者的免疫功能严 重受损，常导致免疫反应应答低下[2]。 1.4.2 吸烟因素 胡丹标等[20]调查发现，免疫失败组中吸烟率 为 20.39%，显著高于免疫成功组的吸烟率（9.71%）。吸烟（每 天＞5支）对免疫功能有损害作用，而且烟草尼古丁引起慢性周 围血管收缩，延迟了接种疫苗的吸收[13]。 2 补救措施 2.1 加强免疫 陈其龙等[28]对 32名 10μg HepB免疫无应答 者再接种相同剂量疫苗 1、2、3针后, 结果抗体阳转率分别为 59.79%、84.71%和 89.04％。任萍等[29]对 26名 HepB免疫无应答 者重新接种 3 剂疫苗，有 18 名检测到抗体，抗体阳转率为 69.23%。说明初次免疫失败后增加免疫次数，可逐步打破机体 的免疫耐受。 2.2 提高母婴传播阻断率 阻断 HBV宫内传播对预防新生儿 HepB免疫失败有重要作用。尹昌平研究结果显示[30]，对 HBsAg (+)孕妇产前 3个月每月注射 1针 HBIG，可使宫内感染率下降 10％。韩秀兰等[31]选取 HBsAg和 HBeAg双阳性母亲所生新生 儿为研究对象，HBIG联合免疫组抗体阳转率为 92.31％，较单 纯疫苗组抗体阳转率 83.87％效果要好。崔富强等[32]采取接种 10μg×3重组（酵母）HepB阻断 HBV母婴传播的效果优于 5μg×3 重组（酵母）HepB。因此，对母亲双阳性的儿童，联合应用 HBIG 或加大 HepB接种剂量阻断 HBV母婴传播的效果会更佳。 2.3 增加接种剂量 对 HepB免疫失败者，加大免疫剂量也能 提高抗体阳转率。试验表明[3]，高剂量 HepB的抗体阳转率和 GMC均优于低剂量疫苗。陈其龙等[28]对 33名 10μgHepB免疫 无应答者疫苗剂量加倍（20μg），结果抗体阳转率达到 90.91％。成 人使用大剂量的疫苗接种，能获得较高的抗体阳转率和 GMC[8]。 2.4 更换疫苗种类 针对 HepB免疫无应答者，利用更换疫苗 种类也进行了探索。有人对重组（酵母）HepB免疫无应答儿童，改 为重组（CHO 基因）HepB 重新接种，结果抗体阳转率达到 96.77％，获得了满意的效果 [28]。这可能与 CHO细胞表达的 HBsAg更接近于自然表面抗原，使其能产生更好的免疫原性有 关[9]。郑佳等[33]报道了一种三抗原重组疫苗Hepacare（novel triple antigen recombinant vaccine）, 包括了 HBsAg的 S、pre-s1、pre- s2成分。该疫苗与其它重组疫苗有相同的安全性，且接种后各 个时期抗-HBs血清滴度均高于其它重组疫苗，对 T细胞和 B 细胞都比 S区有更好的免疫原性，避免了 S区的无应答状态， 产生更广泛的免疫应答。第三代 Bio-HepB在 10个国家临床实 验结果表明，疫苗产生抗体滴度较重组（酵母）HepB高，可减少 注射次数，而且对无/低应答者的保护性较好[27]。 2.5 联合应用免疫调节剂 目前对 HepB免疫无/低应答者联 合使用免疫调节剂进行了多种尝试。龚晓红等[34]在接种 HepB 同时，隔日交替皮下注射分支杆菌多糖 MPS-A（20μg/ml）,MPS- B（2μg/ml）各 1支。陈其龙等[28]联合应用卡提素（每次 1针，每 周 2次，连用 3个月）。卢锦汉等[35]对研究对象先注射 8 000单 位 IL-2（白细胞介素-2），5d后再接种 HepB；郑佳等[33]使用的 免疫调节剂为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。联合 应用这些免疫调节剂，均能不同程度地调节免疫应答反应，提 高抗-HBs阳转率。 2.6 联合应用口服佐剂 在接种 HepB时口服牛磺酸、唾液腺 素等佐剂有利于提高免疫应答反应。有关研究报道[35]，对 HepB 1131 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol .9 No.6 June 2009 中国热带医学 2009年第 9卷第 6期 免疫失败者在注射疫苗前 1d和当天各口服 12g牛磺酸，全程 后 1个月抗-HBs阳转率为 67.4%，比单纯疫苗组抗-HBs阳转 率（37.2%）高的多。 2.7 应用敏感的检测试剂 有学者对不同来源的 HBsAg进行 分析发现，用重组酵母来源的 HBsAg检测抗-HBs的敏感性和 特异性显著高于血源来源的 HBsAg试剂[36]。 2.8 补充必需营养素 刘忠珍等[37]通过对 HepB免疫无应答 者研究发现，无应答者发锌及血红蛋白含量明显偏低。科学补 锌可提高 HepB免疫应答反应。 3 接种 HepB后低/无应答的判断 目前国内外对接种 HepB后低/无应答反应的判断存在不 同的标准。庄辉[38]、吴振华[5]和郑徽[18]等人将接种 HepB低/无应 答定义为：HepB全程免疫后 1~6个月的儿童，检测抗-HBs＜ 10mIU/ml为低/无应答。其中抗-HBs 为 10~99mIU/ml 为低应 答，抗-HBs＜10mIU/ml 为无应答。陈胤忠等人以抗-HBs＜ 2.1mIU/ml为无应答，2.1~9.9mIU/ml为低应答[3]。而 WHO和美 国免疫实施咨询委员会将抗体滴度＜10mIU/ml作为低/无应答 标准[39]。由于判断标准的不同，对接种 HepB后低/无应答率将 会出现较大偏差。 4 结论及建议 HepB免疫失败是由多种因素引起的。HBV隐性感染者是 HepB免疫失败的重要原因之一。建议对接种 HepB免疫失败者 进行 HBV-DNA检测，以确定是否需要继续接种 HepB。 对于 HepB初次免疫失败者，可首先考虑重复接种或更换 疫苗种类。对初种低剂量疫苗的低/无应答者，可考虑加大接种 剂量，尤其是成人优选 0、1、6个月免疫程序，应用 20μg重组 （CHO细胞）HepB免疫效果显著[3]。而对于一些体质较差，反复 感染的儿童，适宜联合应用免疫调节剂。因它不但能调节免疫 应答反应，而且还具有增强机体免疫功能。 如何提高抗-HBs滴度和降低低/无应答率，需要深入研究 HBV变异株流行病学、HepB无/低应答机理、免疫效果的影响 因素以及免疫持久性等问。还需对 HepB佐剂和免疫原性进 行改进，以期 HepB在防止 HBV感染和控制乙肝传播中达到最 理想的免疫效果。 参考文献： ［1］朱启镕，段恕诚，顾新焕，等 .血源乙型肝炎疫苗阻断母婴传播免 疫效果的 6年随访［J］.中华传染病学杂志，1991，9（1）：27. ［2］尹爱红，张延学，刘崇柏，等 .乙型肝炎疫苗免疫后低应答和无应 答影响因素的探讨［J］.中国计划免疫，2002，8（2）：104～106. ［3］陈胤忠，姜仁杰，沈进进，等 .不同重组乙型肝炎疫苗应用于成人 后乙型肝炎表面抗体动态观察［J］.中国计划免疫，2007，13（4）： 320～323. ［4］赵凯 .我国甲型肝炎与乙型肝炎疫苗研究进展［J］.中国计划免 疫，2004，10（4）：249～251. ［5］吴振华，崔富强，龚晓红，等 .新生儿接种乙型肝炎疫苗后低/无应 答的影响因素［J］.中国疫苗和免疫，2008，14（5）：464～469. ［6］姚伟，李玉，任魁，等 . 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