慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗－马军

慢性淋巴细胞白血病的 诊断、预后与治疗 哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军 慢性淋巴细胞白血病 •CLL诊断 • CLL预后 • CLL治疗 慢性淋巴细胞白血病：诊断 • 定义：具有特定免疫型的成熟表 型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴 结及其他淋巴组织进行性积聚的一 种克隆性B淋巴增殖性疾病。 • B淋巴细胞5109/L, 3月。 Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446 成熟表型 • 形态学： 小成熟淋巴细胞 –CLL/PL：幼淋10%,<55% –PLL：幼淋55% •MCL：t(11;14)/CCND1 •SMZL •ALL • 免疫表型： –sIg （/） –不表达CD34、TdT kappa lambda 正常 CLL 单克隆 克隆性：轻链限制性表达 正常 CLL CLL积分系统 Marker Score points 1 0 CD5 Positive Negative CD23 Positive Negative FMC-7 Negative Positive sIg Weak(dim) Strong(brigh t) CD22/CD79b Weak(dim) Strong(brigh t)CLL：4-5分；非B-LPD：0-2分 Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378 病例 HCB M/58岁 血常规：幼稚淋巴细胞 12%，成熟淋巴 细胞 67%，可见晚幼红细胞。 生化：I-Bil、LDH增高 Coombs试验阳性 骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细 胞76%，其中幼稚淋巴细胞14%。 诊断：CLL/PL？+AIHA CD22 CD20 CD5 CD19 Lambda Kappa CD23 FMC-7 Score=4分 病例 HCB CLL? 套细胞淋巴瘤(MCL)与t(11;14) 诊断：MCL；治疗： R-HyperCVAD 慢性淋巴细胞白血病的诊断 淋巴细胞增多 形态学 免疫表型 - CD19, CD20, HLA-DR - CD5 - CD23 - Dim monoclonal sIg - CD22 +/-, FMC-7 +/- 骨髓 骨髓活检检测浸润 模式具有预后价值 并发症 - 感染 - 自身免疫性疾病 - 转化 细胞遗传学/FISH 13q, 12+, 11q-, 17p- t(11;14) 实验室特征 临床特征 - 淋巴结肿大 - 肝脾肿大 CLL预后 • 低Rai / Binet分期 • 淋巴细胞倍增时间 > 12m – Montserrat Br J Hematol 62:567, 1986 • b2-MG正常 – Hallek M Leuk Lymph 22:439,1996 • sCD23正常 • 特殊的遗传学异常 –单纯13q- • CD38 阴性 • IgVH基因突变 – Hamblin Blood 94:1848, 1999 • ZAP-70阴性 – Crespo NEJM 348:1764, 2003 • 高Rai / Binet分期 • 淋巴细胞倍增时间 < 6 m – Montserrat Br J Hematol 62:567, 1986 • 2-MG增高 – Hallek M Leuk Lymph 22:439,1996 • sCD23 增高 • 特殊的遗传学异常 – + 12 – 11q- (ATM) – 17p- (p53) • CD38 阳性 • IgVH基因无突变 – Hamblin Blood 94:1848, 1999 • ZAP-70 阳性 – Crespo NEJM 348:1764, 2003 良好因素 不利因素 CLL预后因素 CLL治疗策略 1. 无del(17p) CLL治疗策略 2. del(17p) (>20%) CLL治疗策略 v.1. 2010 NCCN 肿瘤抑制基因 p53 • 人类p53基因定位于l7号染色体短臂，含有 11个外显子，主要作用是诱导凋亡、抑制恶 性增殖 • p53基因突变/失活可见于>50%的人类肿瘤 • 集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡 • 了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生 物学特性、探索新的治疗策略具有重要的意 义 CLL主要发生于老年人群 • 2003–2007年， ≥ 65岁人群中CLL发病率为23.9/10万 SEER Cancer Statistics Review 1975–2007. 美国CLL初诊时的年龄分布(2003–2007) 65–74 岁  75岁 0–64 岁 31% 42% 27% 大多数患者具有伴发疾病 Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49 具有较少伴发疾病具有较多伴发疾病 无伴发疾病 46% 43% 11% Mayo Clinic自1995年的CLL资料 IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治） 至少应该满足以下一个条件： （1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。 （2）巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。 （3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。 （4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多＞50%，或LDT＜6个月。 （5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。 （6）至少存在下列一种疾病相关症状： （a）在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。 （b）严重疲乏[如ECOG PS≥2；不能工作或不能进行常规活动]。 （c）无其他感染证据，发热＞38.0℃，≥2周。 （d）无感染证据，夜间盗汗＞1个月Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446 • 淋巴细胞绝对数（ALC）不是治疗指证！！！ • ALC>250×109/L开始治疗？ 1. Hallek M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood,2008,111:5446. 2. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood,2010,115:187. 3. v.1 2010 NCCN 4. Kaufman M,et al. Diagnosing and treating chronic lymphocytic leukemia in 2009. Oncology,2009,23:1 避免过度治疗！！！！ CLL治疗策略 1. 无del(17p) CLL治疗策略 2. del(17p) (>20%) CLL治疗策略 v.1. 2010 NCCN CLL的一线治疗 氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的Ⅲ期临床试验 治疗 病例数 CR (%) PR (%) PFS (月) MS (月) 欧洲协作 组 Flud CAP 52 48 23 17 48 43 未达到 208 天 未达到 1580 天 美国 InterGro up Flud CLB Flud/CLB 170 181 123 20 4 20 44 33 41 25 14 NR 66 56 55 法国协作 组 Flud CAP CHOP 341 240 357 40 15 30 31 43 42 32 28 29 69 70 67 英国 LRF CLL4研究 Flud CLB 181 366 15 7 65 65 5年 10% 5年 10% 52 59 氟达拉滨 (F) 苯达莫司汀 vs 瘤可宁 Knauf WU,et al. J Clin Oncol,2009,27:4378 FC vc F治疗CLL的Ⅲ期临床试验 治疗方案 病例数 CR (%) PR (%) PFS OS 德国CLL 研 究组 Flud FC 164 164 7 24 76 70 中位 20月 中位 48月 3年80.7% 3年80.3% 英国LRF CLL4试验 Flud FC 181 182 15 38 65 57 5年 10% 5年 36% 5年 59% 5年 54% 美国 InterGroup 试验 E2997 Flud FC 137 141 4.8 23.4 54.6 50.4 中位19.2月 中位31.6月 2年 80% 2年 79% 氟达拉滨+环磷酰胺(FC) FC vs F在非高危CLL可改善OS ( GCLLSG CLL4 ) FC median OS n.r. F median OS 84.6 Months P=0.02 NR 84.6月 PFS OS FR F FR F Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49 FR (CALGB9712) vs F (CALGB9011) ORR CR PR FR 90% 47% 43% F→R 77% 28% 49% 氟达拉滨+美罗华(FR) F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS) (MD Anderson Cancer Center) 54% 59% 77% F：77 F+Pred：113 FC：107 FM：33 FCR：300 Tam CS,et al. Blood,2008,112:975 氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR) OR 95% CR 72% 12 0 MabThera-FC 45 P a t i e n t s ( % ) 80 60 40 20 100 50 FC p < 0.01 与单用FC比较 ， 美罗华 500 mg/m2 ＋FC 使ＣＲ率加倍 40 23 CR PR CRu / CRi / nPR 9 ORR = 93% (n = 408) ORR = 85% (n = 409) Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325. CRu = unconfirmed CR CRi = CR with incomplete bone marrow recovery nPR = nodular partial remission 与单用FC比较 ， 美罗华 500 mg/m2 ＋FC显著改善 OS 随机化3年后 OS率 : FCR: 87.2% FC: 82.5% n=817, HR 0.664, p=0.012 不同基因亚组中的完全缓解率 (S. Stilgenbauer) n CR (%) FC (%) FCR (%) Δ p 所有患者 759 33.2 21.8 44.1 2.0x < 0.001 13q–（单纯） 211 36.5 24.8 49.0 2.0x <0.001 11q– 135 37.0 15.5 53.2 3.4x < 0.001 +12 56 42.9 21.9 70.8 3.2x < 0.001 17p– 43 2.3 0 4.8 n.a. 0.3 无 130 33.8 28.6 37.8 1.3x 0.27 IGHV 突变 206 35.9 19.8 51.4 2.6x < 0.001 IGHV 未突变 351 32.2 20.4 42.9 2.1x < 0.001 演示者 演示文稿备注 Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial Tuesday, December 9, 2008: 8:00 AM 2001-2003-2014-2016 - West (Moscone Center) Stephan Stilgenbauer1, Thorsten Zenz1*, Dirk Winkler1*, Andreas Bühler1*, Raymonde Busch2*, Günther Fingerle-Rowson3*, Kirsten Fischer3*, Anna- Maria Fink3*, Ulrich Jäger4*, Sebastian Böttcher5*, Michael Kneba5*, Michael Wenger6*, Myriam Mendila6*, Michael Hallek3* and Hartmut Döhner1* 1Internal Medicine III, University of Ulm, Ulm, Germany�2Technical University, Institute for Medical Statistic and Epidemiology, Munich, Germany�3Dept. of Internal Med. I, Univeristy of Cologne, Cologne, Germany�4Department of Internal Medicine I, Division of Hematology and Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria�52nd Department of Medicine, University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel, Germany�6Pharmaceuticals Division, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland The international multicenter randomized CLL8 trial evaluated 1st line treatment with FC or FCR in 817 CLL patients. Analyses of genomic aberrations by FISH and VH mutation status by DNA sequencing were scheduled for a subset of countries in a central reference laboratory. Samples were available for 648 (79%) patients and this cohort was representative of the full trial population regarding other baseline prognostic factors and demographics. The incidences of the most common genomic aberrations were 13q- 56.7%, 13q- single 36.4%, 11q- 24.6%, +12 12.0%, and 17p- 8.2%. No aberration was found for these regions in 22.4%. VH was unmutated in 63.4% and V3-21 was rearranged in 4.9%. Distributions of genetic parameters were not significantly different between treatment arms. Outcome was analyzed for subgroups defined by genetic parameters in univariate analyses. Genomic aberrations according to the hierarchical model were correlated with differences in CR, CR+PR, PFS and OS in both treatment arms combined and individually (all p<.001). Particularly poor outcome was observed for 17p- in both arms (FC and FCR): CR (4.5% and 19.0%), CR+PR (45.5% and 71.4%), PFS (at 24 months: 0.0% and 29.6%), and OS (at 24 months: 41.0% and 53.3%). Unmutated VH status was correlated with shorter PFS in both arms combined and individually (all p<.001), shorter OS in the FC arm (p=.006), and a trend towards shorter OS in the FCR arm (p=.092). Treatment results of FCR and FC were compared in subgroups defined by genetic parameters to identify prognostic and predictive markers. While FCR in general improved outcome, this effect was different in specific genetic subgroups. Multivariate analysis was performed by Cox regression with backward selection including age, sex, stage, treatment arms, VH status and genomic aberrations as parameters. Regarding PFS, independent prognostic factors were 17p- (HR 6.76, p<.001), unmutated VH (HR 1.97, p<.001), FCR (HR 0.51, p<.001) and +12 (HR 0.58, p=.020). Regarding OS, only 17p- (HR 7.47, p<.001) and unmutated VH (HR 2.09, p=.018) were identified as significant independent factors, while a trend was observed for FCR (HR 0.66, p=.085). In conclusion, genetic parameters remain powerful prognostic markers after 1st line FC and FCR treatment in CLL. The overall improvements by FCR result from specific treatment effects in distinct genetic subgroups and 11q- appears to benefit particularly. However, 17p- and unmutated VH status remain predictors for shorter PFS and OS independently of the overall improvement by FCR. CLL的二线治疗 Primary endpoint: PFS (N = 552) PD off study Rituximab Fludarabine Cyclophosphamide Cycle 1: 375 mg/m2 day 0 25 mg/m2, day 1–3 250 mg/m2 day 1–3 Cycles 2–6: 500 mg/m2 day 1 R A N D O M I S E R-FC q4wk  3 FC q4wk  3 R E S T A G E R-FC q4wk  3 FC q4wk  3 CR, PR  Relapsed/refractory CLL  One previous therapy  All Binet stages  ECOG PS 0–1  Prior FC or Rituximab excluded Phase III trial of R-FC versus FC in relapsed CLL (REACH) Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756 Response FC (%) n=276 p-value CR 13.0 <0.001 PR/nPR 44.9 0.8642 ORR 58.0 0.0034 SD 22.1 ND PD 5.4 ND Not evaluable* 14.5 ND *Mainly patients with response that was not confirmed through a second assessment; ND = not done REACH: Efficacy Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756–1765. R-FC (%) n=276 24.3 45.7 69.9 17.0 2.5 10.5 REACH: Primary endpoint, investigator-assessed PFS FC (n = 276) R-FC (n = 276) HR p-value Median OS 51.9 months Not reached 0.83 0.2874 Years 0.50.0 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 P F S 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 p < 0.001 R-FC: Median 30.6 months FC: Median 20.6 months 1.0 1.5 10 months’ improvement Median follow-up 25.3 months Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756–1765. 演示者 演示文稿备注 Hazard ratio: 0.65 REACH: PFS for 17p- patients R-FC Time (months) E v e n t - f r e e r a t e 0 6 24 36 420 48 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 54 p = 0.4139 FC 12 18 30 n = 42 Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756–1765. REACH: Grade 3/4 adverse events Grade 3/4 AEs R-FC (%) n = 274 FC (%) n = 272 All 80 74 On Day 1–2 of first cycle 6 4 Neutropenia 42 40 Febrile neutropenia 12 12 Thrombocytopenia 11 9 Anemia 12 13 Infections 18 19 Hepatitis B reactivation 2 – Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756–1765. CLL治疗策略 1. 无del(17p) CLL治疗策略 2. del(17p) (>20%) CLL治疗策略 v.1. 2010 NCCN 无del(17p) CLL治疗策略 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN 虚弱患者，严重合并症 （不能耐受嘌呤类似物） 瘤可宁±泼尼松 美罗华（单用） 冲击剂量皮质类固醇 年龄70岁 • 瘤可宁±泼尼松 • 苯达莫司汀 • 烷化剂为基础的化疗 • CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松） ±美罗华(RTX) • 阿仑单抗 • 美罗华(RTX) • 氟达拉滨±美罗华(RTX) 年龄<70岁或超过70岁但无严重合并症 • 化学免疫治疗（优先） – FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华） – FR（氟达拉滨，美罗华） – PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美罗华） • 单药治疗 – 苯达莫司汀（Bendamustine） – 瘤可然±泼尼松 – 氟达拉滨 – 阿仑单抗 无del(17p) CLL的一线治疗策略 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN del(17p) CLL的一线治疗策略 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华） FR（氟达拉滨，美罗华） HDMP+R（大剂量甲基泼尼松+美罗华） CFAR（FCR+阿仑单抗） 苯达莫司汀（Bendamustine） 长期反应>3年 重复一线治疗 短期反应<2年，年龄70岁 化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR 苯达莫司汀±美罗华(RTX) HDMP+美罗华(RTX) 瘤可宁±泼尼松 Ofatumumab 剂量密集美罗华(RTX) 短期反应<2年，年龄<70岁或超过70岁但无严重合并症 化学免疫治疗 FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华） PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美罗华） 苯达莫司汀±美罗华(RTX) 氟达拉滨+阿仑单抗 CHOP+美罗华(RTX) HyperCVAD+美罗华(RTX) EPOCH+美罗华(RTX) OFAR Ofatumumab 阿仑单抗+美罗华(RTX) HDMP+美罗华(RTX) 无del(17p) 难治/复发CLL的治疗 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN del(17p) 难治/复发CLL的治疗策略 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN CHOP+美罗华（RTX） CFAR（CTX、氟达拉滨、阿仑单抗、RTX） HyperCVAD+美罗华（RTX） OFAR Ofatumumab 阿仑单抗+美罗华（RTX） 大剂量地塞米松 苯达莫司汀（Bendamustine） 一线、二线治疗建议 Foon KA,Hallek MJ. Leukemia,2010,24:500 How I treat CLL Gribben JG. Blood,2010,115:187 Diagnosis Symptomatic Good performance status? Yes P53 del/mutation? Yes No Alemtuzumab RIC allo-SCT Clinical trial or R-FC Asymptomatic Watch and wait No Chlorambucil or clinical trail How I treat AIHA in CLL Gribben JG. Blood,2010,115:187 symptomatic CLL? Yes R-Fc No Prednisone 1 mg/kg/day Response Rituximab 375 mg/m2 weekly x 4 No Add CSA 5 mg/kg/day Maintain dose and taper at 3 m No response Splenectomy R-Fc or Alemtuzumab No response No Yes 谢 谢 大 家 慢性淋巴细胞白血病的�诊断、预后与治疗 慢性淋巴细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病：诊断 成熟表型 幻灯片编号 5 CLL积分系统 幻灯片编号 7 幻灯片编号 8 套细胞淋巴瘤(MCL)与t(11;14) 慢性淋巴细胞白血病的诊断 CLL预后 CLL预后因素 CLL治疗策略 肿瘤抑制基因 p53 CLL主要发生于老年人群 大多数患者具有伴发疾病 IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治） 幻灯片编号 18 CLL治疗策略 CLL的一线治疗 氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的Ⅲ期临床试验 苯达莫司汀 vs 瘤可宁 FC vc F治疗CLL的Ⅲ期临床试验 FC vs F在非高危CLL可改善OS�( GCLLSG CLL4 ) 幻灯片编号 25 F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS)�(MD Anderson Cancer Center) 与单用FC比较 ，�美罗华 500 mg/m2 ＋FC 使ＣＲ率加倍 幻灯片编号 28 不同基因亚组中的完全缓解率 �(S. Stilgenbauer) CLL的二线治疗 Phase III trial of R-FC versus FC in relapsed CLL (REACH) REACH: Efficacy REACH: Primary endpoint, �investigator-assessed PFS REACH: PFS for 17p- patients REACH: Grade 3/4 adverse events CLL治疗策略 无del(17p) CLL治疗策略�(按先后顺序选择治疗方案) 无del(17p) CLL的一线治疗策略�(按先后顺序选择治疗方案) del(17p) CLL的一线治疗策略�(按先后顺序选择治疗方案) 无del(17p) 难治/复发CLL的治疗�(按先后顺序选择治疗方案) del(17p) 难治/复发CLL的治疗策略�(按先后顺序选择治疗方案) 幻灯片编号 42 How I treat CLL How I treat AIHA in CLL 谢 谢 大 家