呼吸病学第10章 间质性肺疾病与结节病呼吸病学

第十章 间质性肺疾病与结节病 第一节 间质性肺疾病 间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD）。ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征。表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。 【肺间质的概念】 肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。 （一）细胞成分 在肺间质内，约75％是细胞成分，其中约30%-40%是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。间叶细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周围细胞等。成纤维细胞至少包括三种细胞：难以归类的间质细胞、成纤维细胞及肌成纤维细胞。炎症及免疫活性细胞包括：单核-巨噬细胞（约占9O%）、淋巴细胞（约占10%）以及很少量的肥大细胞等。淋巴细胞中包括T细胞、少量B细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK）。这些细胞成分，特别是单核-巨噬细胞，在致病因子的刺激下可以产生多种炎症介质或细胞因子，在ILD的发生发展中起着重要作用。 （二）细胞外基质（ECM) 包括基质及纤维成分。前者主要是基底膜，由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成；后者主要是胶原纤维（约占70%），其次是弹力纤维。 在组织学上，相邻肺泡之间的空隙称作间质腔（又称肺泡间隔）。间质腔内有毛细血管及淋巴管分布（图2-10-1）。肺毛细血管壁表面有内皮细胞，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4-5nm，最宽处可达20nm，液体和一些蛋白质颗粒可由此通过，进入间质腔内。在间质腔内，部分毛细血管紧贴肺泡壁（薄层腔），保证血液和气体有高的换气效率；部分存在一定的间隙（厚层腔），有利于间质液贮存和血管-间质腔-肺泡之间液体移动的调节。在间质腔内分布的淋巴终末端，可吸引间质腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质及肺泡水肿。 【发病机制】 虽然不同的ILD的发病机制有显著区别，如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。 根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型：①中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。②淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。 炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8 及黏附分子等；活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2；中性粒细胞分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基；损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子-a (TNF-a)、转化生长因子-β(TGF-β)和IL-8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。 【分类】 目前国际上将ILD/DPLD分为四类：①已知病因的DPLD，如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性（铍、石棉）DPLD或胶原血管病的肺表现等；②特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)，包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP)，非特异性间质性肺炎（NSIP)，隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎（OP），急性间质性肺炎（AIP)/弥漫性肺泡损伤（DAD)，呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD)/呼吸性细支气管炎（RB)，脱屑性间质性肺炎(DIP),淋巴细胞间质性肺（LIP)；③ 肉芽肿性DPLD，如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等；④ 其他少见的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等（图2-1O-2）。 【诊断】 （一）病史 详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。职业性的粉尘接触可以在10-20年后才出现ILD的症状。风湿病可以先有肺部病变，随后才出现关节或其他器官表现。 （二）胸部影像学检查 绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺弥漫性阴影。阴影的性质可以是网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状，亦可呈现多发片状或大片状等，可以混合存在。多数ILD可以导致肺容积减少。后期可见区域性囊性病变（蜂窝肺），常伴肺容积的进一步减少。阴影性质、分布规律和肺容积变化的特点有助于基础疾病的诊断和鉴别诊断。高分辨CT（HRCT）更能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，成为诊断ILD的重要手段之一。 （三）肺功能 以限制性通气障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。换气功能往往在ILD的早期可显示弥散功能（DLco）明显下降，伴单位肺泡气体弥散量（DLco/Va）下降。ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。 （四）支气管肺泡灌洗检查 支气管肺泡灌洗是通过将纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌入后再回吸获得支气管肺泡灌洗液（BALF），对BALF进行细胞学、病原学、生化和炎症介质等的检测。根据BALF中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD 分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。 （五）肺活检 通过经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，而且取材过小，不易作出病理诊断，较少在ILD中使用。TBLB 的创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小（直径1-2mm)，有时难以确诊。SLB可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。 （六）全身系统检查 ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现、Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻窦表现等，都是重要的诊断依据。 一、特发性肺纤维化 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）系指IIP中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在llP中最常见，占47％-71％。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。此病的曾用名较多，包括Hamman-Rich综合征、纤维化性肺泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、ⅡP等。随着临床和病理研究的进展，确立IPF作为一个独立的疾病，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。 IPF无准确的流行病学资料。美国新墨西哥州报道的患病率为男性20.2/10 万人口，女性7.4/10万人口。欧洲和日本报道的患病率为（3-8）/l0万人口。患病率随着年龄增加而增加，男性多于女性。近年来临床诊断的病例有增加的趋势。 【发病机制】 IPF的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-a、TGF-β和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。 【病理】 IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区。肺泡腔内可见到少量的Ⅱ型肺泡上皮细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。 【临床表现】 通常为隐袭性起病，主要的症状是干咳和劳力性气促。随着肺纤维化的发展，发作性干咳和气促逐渐加重。进展的速度有明显的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病。起病后平均存活时间为2.8-3.6年。通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。 体检可发现呼吸浅快，超过80％的病例双肺底闻及吸气末期Velcro啰音，20%-50%有柞状指（趾）。晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现。 【辅助检查】 主要的辅助检查是X线和肺功能。胸片显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双下肺和外周（胸膜下）明显。通常伴有肺容积减小。个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃样变化。随着病情的进展，可出现直径多在3-15mm大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）。HRCT有利于发现早期病变，如肺内呈现不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气道互相连接可形成胸膜下线等。 肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。 实验室检查为非特异性变化，可以有血沉加快、血乳酸脱氢酶增高和免疫球蛋白增高；有10%-26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。 【诊断】 诊断主要根据临床特征、胸部影像学表现、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。 （一）确诊标准一 1．外科肺活检显示组织学符合寻常型间质性肺炎的改变。 2．同时具备下列条件①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。 （二）确诊标准二 无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。 1.主要指标 ①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍[肺活量（VC）减少，而FEV1/FVC正常或增加］和（或）气体交换障碍［静态/运动时 P(A-a)O2 增加或DLco降低］；③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺,可伴有极少量磨玻璃样阴影；④经纤维支气管镜肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液（BALF）检查不支持其他疾病的诊断。 2．次要诊断条件 ①年龄＞50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。 【治疗】 目前的治疗效果有限。习惯上采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，其使用剂量和疗程视患者的具体病情而定。目前推荐的治疗是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤，具体方法为： 1．糖皮质激素 泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素，每天0.5mg/kg（理想体重，以下同），口服4周；然后每天0.25mg/kg,口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。 2．环磷酰胺 按每天2mg/kg给药。开始剂量可为25-50mg/d口服，第7-14天增加25mg，直至最大量150mg/d。 3．硫唑嘌呤 按每天2-3mg/kg给药。开始剂量为25-50mg/d，之后每7-14天增加25mg ，直至最大量15Omg/d。 治疗至少持续6个月。治疗过程中需要监测和预防药物的副作用，尤其是骨髓抑制,粒细胞减少甚至缺乏。 其他治疗药物包括N-乙酰半胱氨酸、r-干扰素和吡非尼酮（pirfenidone, TNF-a抑制剂）、秋水仙碱、青霉胺等。这些药物的临床疗效尚有待进一步论证。当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄小于60岁者，可考虑进行肺移植。 二、肺泡蛋白质沉积症 肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis,PAP）是指肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白质物质的疾病。临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影为其特征。属于少见病，但近年来临床诊断的病例数有所增加。好发于中青年男性。病因未明，可能与抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体、遗传基因和某些基础疾病（造而系统疾病、恶性肿瘤和免疫缺陷性疾病）有关。 【病理】 肺大部分呈实变，胸膜下可见黄色或黄灰色结节，切面有黄色液体渗出。镜检示肺泡及细支气管内充填有富磷脂蛋白质物质，嗜酸性、过碘酸雪夫（PAS）染色阳性。肺泡隔及周围结构基本完好。电镜下可见肺泡巨噬细胞大量增加，吞噬肺表面活性物质，细胞肿胀，呈空泡或泡沫外观。 【临床表现】 发病多隐袭，典型症状为活动后气促，以后进展至休息时亦感气促，咳白色或黄色痰。全身症状不明显，但可继发肺部感染而出现相应的症状。早期轻症病例可无症状，仅X线有异常表现。 体征常不明显，肺底偶闻及少量捻发音；重症病例出现呼吸衰竭时有相应的体征。胸部X线表现为两肺弥散性磨玻璃影，病情进展可出现斑片状影和融合实变影，常有支气管气相。肺内病灶分布不均匀，通常在肺门附近较明显，酷似心源肺水肿。HRCT可显示病灶与周围正常组织形成鲜明对照的“地图状”改变，小叶间隙和间隔不规则增厚形成多角形态的“铺路石”或“碎石路样”。 【诊断】 主要根据临床、影像学和支气管肺泡灌洗物特点（牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性），或经纤维支气管镜肺活检病理诊断。 【治疗】 目前没有明确有效的药物治疗。主要采用肺灌洗治疗，在全麻下经双腔气管导管实行一侧肺通气、另一侧肺灌洗。灌洗液用37℃生理盐水，每次灌洗200-500ml，直至回收液体清亮。通常需要的灌洗总量为5000-1200Oml。一侧灌洗完后，根据患者的具体情况决定继续做另一侧肺灌洗或间隔几天后再做对侧灌洗。灌洗治疗后，多数患者的呼吸困难和肺功能显著改善或恢复正常，X线胸片可变清晰。缓解状态多数可保持数年以上。少数患者复发，可再做肺灌洗。部分患者对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）替代治疗反应良好。 三、其他弥漫性间质性肺疾病 ILD的病因众多，除特发性间质性肺炎以外，按病因分类，还包括结缔组织病、药物诱发、过敏性、遗传性和放射性等疾病引起的ILD。 （一）非特异性间质性肺炎（non -specific interstitial pneumonia, NSIP) 系指llP中病理表现不能诊断为其他已确定类型的间质性肺炎。根据细胞成分和纤维化成分，NSIP的肺病理改变可分为3个亚型：Ⅰ型以间质性炎症（细胞型）为主，Ⅱ型兼有炎症和纤维化，Ⅲ型以纤维化为主。NSIP的病理特点是时相均一的炎症和纤维化表现，蜂窝肺很少见。 NSIP患者的临床表现差异大,多发于40-6O岁，大部分患者有吸烟史，发病过程通常呈渐进性，少数表现为亚急性。病程长短不一。咳嗽、呼吸困难和乏力是常见的症状，可伴发热和杵状指。双下肺可闻及吸气相末的爆裂音。胸部X线主要表现为双肺网状或斑片状模糊影，多累及下肺。胸部HRCT表现为双肺斑片状磨玻璃影或实变影，呈对称性分布，并以胸膜下区域为显著，伴不规则线影和细支气管扩张。肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。支气管肺泡灌洗液中的淋巴细胞比例增高，T细胞亚群、CD4/CD8有明显比例倒置。诊断主要根据临床特征、胸部HRCT、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。 目前采用肾上腺糖皮质激素作为首选治疗药物。大多数患者经治疗后预后较好,5年存活率为90% ,部分患者几乎能完全缓解。但可能复发，少数患者病情持续进展甚至死亡。 （二）结缔组织病所致肺间质性疾病 如类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎等均可累及肺，产生肺间质纤维化的病理、病理生理、影像学和临床表现。可合并有胸腔积液。早期患者可能没有明显的临床症状。参阅第九篇有关章节。 （三）药物性弥漫性肺间质纤维化 可引起弥漫性间质性肺炎和肺纤维化的药物日益增多，包括胺碘酮及抗肿瘤药物或细胞毒药物（甲氨蝶呤、白消安、博来霉素等）、六烃季胺、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥英钠（大仑丁）、呋喃妥因等。用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。除了博来霉素等致肺纤维化强的药物以外，多数表现为慢性型。至今对发生肺纤维化的机制还不很清楚。如博来霉素通过氧自由基作用于肺泡，引起Ⅱ型上皮细胞增生及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞性肺泡炎。炎症细胞可释放TNF-a、血小板衍化生长因子等细胞因子，促使肺纤维化的形成。患者可出现气促，或X线胸片见肺间质性改变。早期停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则吸收困难。糖皮质激素治疗可有一定效果。 （四）慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（chronic eosinophiliC pneumonia) 本病病因不明。病理改变是肺间质、肺泡和细支气管内有成熟嗜酸性粒细胞为主的白细胞浸润，伴有少量淋巴细胞和多核巨细胞。可形成“嗜酸性脓肿”。本病多见于中青年女性，临床表现为慢性病程，有发热、咳嗽伴气促，偶有少量咯血。可有体重减轻、盗汗。周围血嗜酸性粒细胞的比例多在20％-7O％。胸部X线片显示非段或叶性分布的片状阴影，常为双侧外带分布（“肺水肿反转”表现），阴影可呈游走性。诊断主要根据典型临床表现、X线表现、血嗜酸性粒细胞增高和治疗后的反应等，但需除外其他嗜酸性粒细胞增多伴肺部病变（如单纯性肺嗜酸性粒细胞浸润症、哮喘型肺嗜酸性粒细胞增多症和热带嗜酸性粒细胞增多症等）。糖皮质激素（泼尼松30-4Omg/d）治疗效果显著，常可恢复正常，因停药较易复发，故疗程需在一年以上。 （五）肺出血-肾炎综合征（GoodPasture综合征） 本综合征以肺弥散性出血、肺泡内纤维素沉着和肾小球肾炎为特征。病因不明，多数人认为可能在遗传基础上接受病毒或化学物质刺激有关。肾小球基底膜和肺泡毛细血管基底膜有交叉抗原性。由于病毒感染、吸人化学物质（烃或一氧化碳）等因素，引发机体产生抗肾小球基底膜抗体和抗肺泡毛细血管基底膜抗体。通过自身免疫机制损伤肾小球和肺泡毛细血管基底膜，引发肺出血和肾炎。 肺的病理改变主要是广泛的新旧不一的肺泡内出血，肺泡腔可见有含铁血黄素的巨噬细胞，局灶性肺泡纤维化。肺泡结构保持完整。荧光染色有肺泡基底膜抗体沉着。 本征好发于青中年男性，病程长短不一。肺出血可因轻微而被忽略，亦可因严重而危及生命。咯血常为首发症状（少量血痰到大咯血）,可有发热、咳嗽、气促等症状。多数在咯血后数周（月）出现血尿、蛋白尿、贫血。血清中抗肾小球基底膜（GBM）抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）滴度升高。病程较短的患者多数死于咯血、呼吸衰竭或尿毒症。肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外围散射，但肺尖少见。反复咯血者可因潴留于肺部的含铁血黄素引起肺间质纤维化。 糖皮质激素应尽早使用，一般应用泼尼松4O-60mg/d。若有条件，可根据血清中抗GBM抗体及ANCA滴度确定疗程，泼尼松维持疗法可在该滴度转阴6个月停止。大剂量甲泼尼龙（1-2g/d）对危及生命的肺出血有效，3天后改为常规剂量。其他治疗方法有血浆置换、细胞毒药物等。出现氮质血症者需行透析治疗。 （六）特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis) 本症病因未明，以弥散性肺泡出血和继发性缺铁性贫血为特征。多见于儿童（1-2岁起病），成人少见。 由于肺毛细血管反复出血至肺间质，其中珠蛋白部分被吸收，含铁血黄素沉着于肺组织，病理见肺重量增加，切面有广泛棕色色素沉着。镜检肺泡和间质内可见含有红细胞及含铁血黄素的巨噬细胞。肺内有程度不等的弥漫性纤维化。电镜下见弥散性毛细血管损害，伴内皮细胞水肿、Ⅱ型肺泡上皮细胞增生及蛋白沉着于基底膜上。 临床表现与病变发展过程和年龄有关。急性期呈阵发性或持续性咳嗽、咯血和气促。咯血持续数小时或数天，逐渐自行缓解，但数周或数月后又可复发。慢性反复发作期表现为咳嗽、血痰、发热、喘息，此型以成人常见。静止期无明显临床表现。反复出血者由于含铁血黄素沉积形成肺间质纤维化出现呼吸困难。肺部可闻及与出血时相相应的体征。由于贫血，发绀常被掩盖。病程后期常伴肺心病或杵状指。大咯血是致死的常见原因。 胸部X线示两肺门或中、下野内带磨玻璃影、散在小结节阴影或网状阴影。症状缓解时磨玻璃影可吸收。 治疗用糖皮质激素可控制出血，但不能长期稳定病情和预防复发，对慢性病例疗效不显著。铁剂可缓解严重贫血。 （七）外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis ) 本病是因吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎，为免疫介导的肺部疾病。本组疾病近年来不断增加，如农民肺（吸入发霉的干草、谷物）、蘑菇肺、甘蔗渣肺、饲鸽（鸟）肺、空调机肺（如嗜热放线菌）、皮毛工人肺、咖啡工人肺及化学工人肺等。 本病的发病机制比较复杂，主要是通过Ⅲ型和Ⅳ型变态反应途径。部分患者可能有Ⅰ型变态反应参与。 病理变化在急性期以肺泡炎和间质性肺炎为特征。肺泡壁有淋巴细胞、多形核细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，肺泡腔有蛋白渗出。在亚急性期的特征为肉芽肿形成，非干酪性肉芽肿分散于肺实质中，慢性期呈弥漫性间质纤维化，严重者出现“蜂窝肺”。 临床特点是接触抗原数小时后出现发热、干咳、呼吸困难、全身不适等症状；亦有起病缓慢，反复或持续接触抗原一段时间后出现渐进性呼吸困难；可伴有咳嗽、咳痰和体重减轻等表现。重者可出现呼吸衰竭。急性期胸部X线片显示双中、下肺野弥散性、细小、边缘模糊的结节状阴影。慢性期呈肺部弥散性间质纤维化，伴“蜂窝肺”改变。 本病的诊断主要依靠病史、症状及典型的X线胸部表现，血清特异抗体阳性。变应原激发试验对诊断有一定帮助，但要谨慎应用。纤维支气管镜检查有一定的诊断和鉴别诊断价值。 治疗方法是离开工作环境，脱离过敏原，同时可应用糖皮质激素治疗（泼尼松30-60mg/d，用药1-2周）。急性发作病例疗效好。对于慢性已形成纤维化的病例，糖皮质激素疗效较差。 第二节 结节病 结节病（sarcoidosis）是一种多系统器官受累的肉芽肿性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，也可以侵犯几乎全身每个器官。部分病例呈自限性，大多预后良好。 【流行病学】 由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没有确切的流行病学数据。美国估计的年发病率为（11-40)/lO万。发病率有明显的地区和种族差异，寒冷地区多于热带地区，黑人多于白人，多见于中青年人。 【病因和发病机制】 病因尚不清楚。特殊病原体的感染（如分枝杆菌、丙酸杆菌、病毒、衣原体等）、自身免疫、吸人有机/无机微粒等，均可能是致病因素。也可能是在特殊基因类型的基础上对致病因素的特殊反应形式。 发病机制尚不明确，细胞免疫功能和体液免疫功能紊乱可能参与了结节病的发病过程。炎症反应的始动、类上皮结节的形成和肺纤维化的过程，与多种炎症细胞的激活和细胞因子及炎症介质的活化与释放有关。致病因素可能首先激活肺泡内巨噬细胞（AM）和T辅助细胞（CD4+）。被激活的上述细胞释放IFN-r、TNF -a及白细胞介素-1(IL-1)、IL-12、IL-18等细胞因子和炎症介质，趋化和激活淋巴细胞，启动一系列的细胞免疫和体液免疫异常。被激活的淋巴细胞可以释放单核细胞趋化因子、白细胞抑制因子和巨噬细胞炎症蛋白，促进单核细胞的聚集。随着病变的发展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而由巨噬细胞衍生的上皮样细胞逐渐增多，在其合成和分泌的肉芽肿激发因（granuloma-inciting factor）等的作用下，逐渐形成非干酪性结节病肉芽肿。后期，巨噬细胞释放的纤维连接素（fibronectin,Fn）能吸引大量的成纤维细胞（Fb),并使其和细胞外基质黏附，加上其所分泌的成纤维细胞生长因子（fibroblasts growth factor,FGF)，促使成纤维细胞数增加；与此同时，周围的炎症和免疫细胞进一步减少以致消失，导致肺的广泛纤维化。 总之，结节病是致病因素与机体细胞免疫和体液免疫功能相互抗衡的结果，受个体差异（年龄、性别、种族等）、遗传因素、激素、人类白细胞抗原（HLA）和机体免疫反应调节的影响，并视其产生的促炎因子和拮抗因子之间的失衡状态决定肉芽肿的发展和消退，从而表现出结节病的不同病理过程和自然缓解的趋势。近年来还证实了HLA-DRB1和HLA-B等位基因、T细胞受体（TCR）、免疫球蛋白（Ig）、血管紧张素转换酶(ACE)等基因多态性与结节病密切相关。 【病理】 结节病的病理特点是非干酪样坏死性类上皮肉芽肿。肉芽肿的中央部分主要是多核巨噬细胞和类上皮细胞，后者可以融合成朗格汉斯巨细胞。周围有淋巴细胞浸润，而无干酪样病变（图2-10-3）。在巨噬细胞的胞浆中可见有包涵体,如卵圆形的舒曼（Schaumann)小体、双折光的结晶和星状小体（asteroid body)（彩图2-1-4）。初期病变可见有较多的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，累及肺泡壁和间质。随着病情的进展，炎症细胞减少，非特异性的纤维化逐渐加重。 类上皮肉芽肿的组织形态学并非结节病的特异性表现，也可见于分枝杆菌和真菌感染，或为异物或外伤的组织反应，亦可见于铍肺、第三期梅毒、淋巴瘤和外源性变态反应性肺泡炎等、 【临床表现】 结节病的临床表现和自然病程均有较大的个体差异，因起病的缓急和累及器官的多少而不同。90％以上的病例累及肺和胸内淋巴结。约50％的病例无症状，只是于胸部X线检查时发现。早期结节病的特点是临床症状较轻而胸部X线异常明显，后期主要是肺纤维化导致的呼吸困难。早期常见的呼吸道症状和体征有咳嗽、无痰或少痰，偶有少量血丝痰，可有乏力、低热、盗汗、食欲减退、体重减轻等。病变广泛时可出现胸闷、气急，甚至发绀。肺部体征不明显，部分患者有少量湿啰音或捻发音。如结节病累及其他器官，可发生相应的症状和体征。皮肤的常见表现为结节性红斑（多见于面颈部、肩部或四肢）、冻疮样狼疮、麻疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜-结膜炎等。也可以累及外周淋巴结、肝、脾、骨关节、肌肉、心脏、神经中枢等，而出现相应的症状体征。 【实验室和其他检查】 （一）血液检查 无特异性变化。可有血沉增快、血清球蛋白部分增高（以IgG增高者多见）和C反应蛋白增高等。在活动期可有淋巴细胞中度减少、血钙增高、血清尿酸增加、血清碱性磷酸酶增高、血清血管紧张素转换酶（sACE）活性增加（正常值为17.6-34U/ml）、血清中白介素-2受体（IL-2R）和可溶性白介素-2受体（sIL-2R）增高，对诊断和判断活动性有参考意义。 (二）结核菌素试验（PPD) 约2/3的结节病患者对5IU结核菌素的皮肤试验呈阴性或极弱反应。 （三）X线检查 异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现，约有90％以上的患者伴有胸片改变。肺门、支气管旁、纵隔淋巴结肿大和肺部浸润影是主要的表现。典型的改变是双侧对称性肺门淋巴结明显肿大，呈土豆状，边界清晰，密度均匀。肺部病变多数为两侧弥漫性网状、网结节状、小结节状或片状阴影。后期可发展成肺间质纤维化或蜂窝肺。CT（尤其是HRCT）更能准确地估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大情况。结节病的淋巴结肿大通常无融合和坏死，也不侵犯邻近器官，有助于与淋巴瘤、淋巴结结核等疾病鉴别。 根据X线胸片对结节病分5期，以Ⅰ期和Ⅱ期为常见。 0 期 肺部X线检查阴性，肺部清晰。 Ⅰ期 两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，常伴右主支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常。 Ⅱ期 肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影。 Ⅲ期 仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大。 Ⅳ期 肺纤维化、肺大疱和肺囊肿的改变。 以上分期是相对的，也不一定按照顺序发生，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。 （四）活体组织检查 是诊断结节病的重要方法。如果皮肤和浅表淋巴结受累，则是首选的活检部位。胸内型结节病，可以选择支气管黏膜和经纤维支气管镜肺活检，即使在直视下或X线胸片没有明确病变的部位取活检，阳性率也可以达到70％-90％。摘取多处组织活检可提高诊断阳性率。 （五）肺功能检查 初期无变化，随病变发展可出现肺弹性减退、限制性通气功能障碍（肺活量、肺总量下降）和弥散功能障碍。喉、气管、支气管受累或肺囊性纤维化时可引起阻塞性通气障碍，从而产生混合性通气功能障碍。 【诊断】 结节病的诊断应符合三个条件：①患者的临床表现和X线表现与结节病相符合；②活检证实有非干酪样坏死性类上皮结节；③除外其他原因引起的肉芽肿性病变。 建立诊断以后，还需要判断累及器官的范围、分期（如上述）和活动性。活动性判断缺乏严格的标准。起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要器官受累、血液生化指标异常[血清血管紧张素转换酶（sACE)活性增高、高血钙、高尿钙症、血清SIL-2R升高等］，提示属于活动期。 【鉴别诊断】 应与下列疾病鉴别： （一）肺门淋巴结结核 患者较年轻，常有中毒性症状，结核菌素试验多为阳性，肺门淋巴结肿大一般为单侧性。有时伴有钙化。可见肺部原发病灶。CT可见淋巴结中心区有坏死。 （二）淋巴瘤 常见的全身症状有发热、消瘦、贫血等，胸膜受累，出现胸腔积液，胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称肿大，淋巴结可呈现融合，常累及上纵隔、隆突下等处的纵隔淋巴结。肿瘤组织可侵犯邻近器官，如出现上腔静脉阻塞综合征等。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。 （三）肺门转移性肿瘤 肺癌和肺外癌肿转移至肺门淋巴结，皆有相应的症状和体征。对可疑原发灶作进一步的检查可助鉴别。 （四）其他肉芽肿病 如外源性过敏性肺泡炎、铍肺、硅沉着病、感染性、化学性因素所致的肉芽肿，应与结节病相鉴别，结合临床资料及有关检查综合分析判断。 【治疗】 因部分患者可自行缓解，对于胸内型结节病，病情稳定、无症状且肺功能正常的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者无需立即治疗。每3个月复查胸片和肺功能等，无进展则不需治疗。当累及心脏、肾脏、神经系统，眼部（局部用药无效时）以及高钙血症、有症状的Ⅱ期和Ⅲ期肺部结节病时，可使用全身糖皮质激素治疗。累及重要器官者，常用泼尼松4O-60mg/d，每4周将每天量减少1Omg，减量至2Omg/d 后，缓慢减量。可以采用隔天一次顿服的方法。总疗程一年以上。没有累及重要器官或单纯的胸内型结节病，起始剂量为泼尼松30-40mg/d，在2个月内逐渐减量至2Omg/d，随后缓慢减量（如上述）。长期服用糖皮质激素者，应严密观察激素的不良反应。当糖皮质激素治疗无效或患者不能耐受其副反应时，可考虑使用其他免疫抑制剂和细胞毒药物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。 【预后】 与结节病的临床类型有关。急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好；而慢性进行性，多个器官功能损害、肺广泛纤维化等则预后较差。死亡原因常为呼吸功能不全或心脏、中枢神经系统受累所致。有报道平均5年随访中34％的病例完全恢复，30％改善，20％不变，病情恶化和死亡各占8％。 （钟南山）