血流剪切力在动脉粥样硬化中所起的作用

2010年 3月第 48卷第 9期 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是严重威胁人类身体健康 的疾病，其发生与高血压病、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病等密切 相关。临床资料表明，动脉粥样硬化斑块好发于动脉开口、分叉 和弯曲的部位，而这些部位均为血流动力学变异较大的场所，所 以血流动力学异常是 AS形成的首选因素[1]。 1 血流剪切力概念及其与动脉粥样硬化的关系 血流剪切力是血流与血管内皮间产生的平行于管壁的摩擦 力，其与血液特性、血流速度和血管形态有密切关系。血流剪切 力与血液黏滞度（μ）和血流量（Q）成正比，与血管半径（r）的三 次方成反比。静脉系统血流剪切力一般为（1～6）dynes/cm2，动脉 系统一般为（10～70）dynes/cm2。目前体外力学模型及临床研究 均认为，湍流区低水平剪切力（＜4 dynes/cm2）可能诱导动脉粥 样硬化的发生及斑块的成长 [2]，一定范围[（10～70）dynes/cm2， 1dynes/cm2＝10-5 N）]的高水平剪切力则有抗动脉粥样硬化作用， 且对狭窄血管呈正性重塑作用[3- 4]。粥样斑块形成与分布主要取 决于低血流剪切力状态[5]。 2 血流剪切力如何影响动脉粥样硬化的形成 关于动脉粥样硬化形成的学说，主要有“成痂学说”和“脂质 浸润学说以及后来 ROSS将这两种学说合而为一形成的“反应 - 损伤”学说等。然而学者们一致认为，无论哪种学说，在 AS的形 成过程中，五种物质起着重要的作用，即血管内皮细胞、单核 /巨 噬细胞、平滑肌细胞、血小板、脂蛋白等[6]。血液剪切力正是通过 影响这五种物质而在动脉粥样硬化的发生、发展中起了关键性 的作用。 2.1 血流剪切力与血管内皮细胞 血流异常产生的血流剪切力变化是 AS形成的首选因素[7]， 血管内皮细胞感受血流剪切力变化，通过跨膜蛋白、信号转导 和基因表达等途径将力学信息传递到细胞内，再经级别放大作 用将信息作用于相应的靶细胞，从而参与动脉粥样硬化的形成 过程[8]。那么血流剪切力对血管内皮细胞会产生哪些影响呢？ 2.1.1 血流剪切力对内皮细胞增殖、凋亡的调节 唐植辉等[9]研 究发现，高剪切力单向稳定层流长时间作用内皮细胞能抑制其 DNA合成与增殖；而低剪切力非单向湍流则促进内皮细胞的增 殖。Ohura等[10]通过 DNA基因芯片技术发现，内皮细胞暴露在 15dyne/cm2的振荡流体 24h后，约有 3%内皮细胞基因表达增加 1倍以上，而暴露在层流流体下的内皮细胞 DNA合成及关于生 命周期的基因表达明显降低；此外，较高剪切力作用于内皮细胞 可以上调抑癌基因 p53，从而抑制细胞增殖，但小于 3dynes/cm2 的低剪切力则没有这种作用。Brooks AR等[11]发现湍流能上调内 皮细胞表达 TSP- 1 mRNA，从而激活内皮细胞的凋亡。因此，低剪 切力及湍流则能促进内皮细胞的增殖和凋亡，使细胞处在增殖 - 血流剪切力在动脉粥样硬化中所起的作用 罗 成 * 庄明华（审校） （汕头大学医学院第一附属医院神经外科，广东汕头 515041） [摘要] 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是严重威胁人类身体健康的疾病，临床资料表明，动脉粥样硬化好发于动脉开口、 分叉和弯曲的部位，血流动力学在动脉粥样硬化的形成过程中起了重要作用。多项研究表明，不合适的血流剪切力会 通过一系列的机制影响血管内皮细胞重构、增殖及凋亡，促进单核 /巨噬细胞游走至血管弹力层，形成平滑肌细胞并病理性增 殖，促进低密度脂蛋白（LDL）在血管内皮的沉积等等，从而在动脉粥样硬化的发生、发展及演变中起了极其重要的作用。 [关键词] 动脉粥样硬化；血流剪切力；基因；炎症 [中图分类号] R543.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673- 9701（2010）09- 13- 03 Role of Blood Flow Shear St r ess in At herosclerosis LUO Cheng ZHUANG Minghua Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University，Shantou 515041，China [Abst r act ] Atherosclerosis is a dangerous disease to human being. Clinical data show that atherosclerosis is inclined to dwell on the opening position，bifurcate and curve parts of the artery，which indicates that hematodynamics plays an important role in the process of atherosclerosis. Thousands of researches have revealed that the unsuitable blood flow shear stress can influence vascular endothelial cell reconstruction， generation and apoptosis as well，hasten monocaryon/macrophage migrating to the elastic layer of artery to form smooth muscle cells with pathological proliferation and then promote the deposition of the low- density lipoprotein（LDL）in vascular endothelium，which plays an extremely important role in the formation，development and evolution of atherosclerosis. [Key words] Atherosclerosis；Blood flow shearing force；Gene；Inflammation. ·综 述· *在读硕士研究生 CHINA MODERN DOCTOR 中国现代医生 13 2010年 3月第 48卷第 9期 死亡这样一个循环中 ，在这种条件下，单核 /巨噬细胞和低密度 脂蛋白更容易沉积在内皮下，这也许是血管弯曲和分支处易于 发生动脉粥样硬化的原因之一。 2.1.2 血流剪切力对内皮细胞重构进行调节 剪切力通过调节 多重信号通路和基因表达对细胞骨架、细胞外基质进行调节，稳 定的高剪切力作用下，MMP1，Tie2及 Flk - 1上调并相互作用，从 而促进内皮细胞的迁移及损伤修复[12]。因此，稳定的高剪切力有 保护内皮细胞、抗动脉粥样硬化作用。 2.1.3 血流剪切力在内皮细胞参与炎症反应中的作用 炎 症反应是动脉粥样硬化形成的最大特点，而炎症细胞的聚集、 相互作用却与局部黏附分子的表达密切相关。许多实验表明 生理状态下的层流具有抗炎抗黏附作用，延长高剪切力单向 层流作用内皮细胞的时间可下调黏附分子表达，而延长低剪 切力振荡流作用时间将增加单核细胞与内皮细胞黏附及上调 黏附分子 ICAM- 1、VCAM- 1 及 E- 选择素表达 [13～15]，这些黏附 分子在内皮细胞参与了动脉粥样硬化的炎症反应过程发挥重要 作用。 2.2 血流剪切力与单核 /巨噬细胞、平滑肌细胞 单核 /巨噬细胞游走、分化、吞噬 LDL形成泡沫细胞以及引 起平滑肌细胞增殖、迁移等是在动脉粥样硬化的形成和发展中 的重要环节。局部低水平的剪切力或无固定方向的剪切力[16]能促 进内皮细胞表达黏附分子、单核细胞趋化蛋白质（MCP- 1），促进 单核细胞游走至该处，参与动脉粥样硬化的形成。研究发现，血 流剪切力可以通过改变内皮细胞活性因子如 PDGF、内皮素 - 1（ endothlin- 1）、TGF-β、血管紧张素Ⅱ等水平，从而来调节平滑肌 细胞增殖。众所周知，PDGF、内皮素 - 1（endothlin- 1）、NO、 TGF-β、血管紧张素Ⅱ为促进平滑肌细胞增殖的因子。低剪切力 作用下，血管中这些因子的表达均升高，平滑肌细胞的迁移及增 殖也都相应增强；而较高剪切力作用下，这些因子的表达均有所 下降，而且会抑制平滑肌细胞的增殖。基质金属蛋白酶（ma- trixmetallo proteinase- 2，MMP- 2）是一种抑制平滑肌增殖及迁移 的因子。研究发现，长时间的层流通过抑制 PDGF受体、IL- 1和 PA I- 1（plasminogen activator inhibitor- 1）等的表达，另外也通过 增加 NO的生成进而抑制基质金属蛋白酶（matrixmetallo pro- teinase- 2，MMP- 2）的活性，从而抑制平滑肌细胞的迁移[17]。可见， 血流剪切力也通过影响一系列与平滑肌增殖和迁移相关的因子 发挥抗粥样硬化的作用[9]。 2.3 血流剪切力与血小板 正常时，血流的中轴主要为红细胞，血小板在管周沿层流方 向周期性旋转性流动，其旋转频率随血流剪切率的变化而变化。 血流中红细胞由于流速的速度梯度造成与血小板相互碰撞，这 种碰撞达到一定程度时，就可以激活血小板。血小板活化后就可 以释放 ADP，TXA- 2等，促进动脉粥样斑块的形成等。研究发现， “高剪切力 +低剪切力”的组合剪切力比单独的高剪切力或低剪 切力使血小板活化率更高[18- 19]。不稳定的血液剪切力变化更易导 致粥样斑块的形成。 2.4 血流剪切力与低密度脂蛋白（LDL）沉积 由于动脉壁的渗流作用，LDL在血管中的运输存在一种脂 质“浓度极化”现象，即动脉壁面的 LDL浓度比血浆中浓度要 高[20]，有文献报道约为 14%左右。而张治国等用白蛋白代替 LDL， 发现湍流区域内的白蛋白壁面浓度要比本体浓度高出至少 39% 以上，甚至高达 77%[21]。另外，血管壁局部低密度脂蛋白（LDL）的 浓度还和局部血流速度和剪切力有关，低水平的剪切力能增加 血液黏度，减缓血液流速，并且使得内皮细胞连接紊乱，CH IU[22] 等实验发现，采用平行平板流动腔体外培养汇合的内皮细胞模 拟内膜，内皮细胞在 12dyn/cm2 高剪切力作用下沿血流方向呈长 梭形排列；而 2dyn/cm2较低的剪切力下，内皮细胞排列方向逐渐 紊乱，内皮细胞间连接疏松，使得 LDL等更易沉积在血管内皮缝 隙处，因此，受湍流或低剪切力作用的部位更易摄入 LDL，随之 而来的 LDL氧化毒性作用和被单核 /巨噬细胞的摄取则是促进 动脉粥样硬化发生、发展的重要因素[23]。 3 由此可见，动脉粥样硬化的形成与剪切力密切相关，血管内 皮细胞感受血流剪切力的变化，通过细胞内信号调节因子、基因 表达和特异转录因子的增加，最终导致了动脉粥样硬化斑块的 发生。湍流区低水平剪切力有利于诱导动脉粥样硬化的发生及 斑块的成长；稳定的层流及一定范围的高水平剪切力则有抗动 脉粥样硬化作用。研究血流剪切力学与动脉粥样硬化形成之间 的关系，有利于进一步完善动脉粥样硬化的发病机制，并为预防 和治疗动脉粥样硬化提供了一种新。比如人造血管的 中要考虑到血流剪切力的作用，一些能改善血流剪切力的药物 目前尝试应用在临床上；另外，把血流剪切力与各种血液流变参 数结合起来，通过有限元计算机数值模拟技术建立动脉粥样硬 化的生物力学模型，也是今后研究动脉粥样硬化的方向。总之， 关于血流剪切力对血管生物学作用的研究有广泛的应用前景。 [参考文献] [1] Krizanac- BengezL，Mayberg MR，Janigro D1. 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Biorheology，2004，41（2）：127- 137. （收稿日期：2010- 01- 08） 3 讨论 腰椎间盘突出症是骨科的常见病、多发病之一。腰椎间盘突 出症的手术方法多种多样，因此正确选择手术治疗术式是临床 医生值得探讨的问题。 我院应用小切口椎板开窗术治疗腰椎间盘突出症取得满意 的疗效，该术式是一种有限创伤手术方式，既摘除了突出的椎间 盘，又扩大了神经根通道，达到松解粘连、去除神经根致压因 素，减少对脊椎后方组织的破坏，减少了骶棘肌的剥离，切除骨 质范围小，降低了并发症的发生 [4]；同时外观切口小、病人易于 接受、手术创伤小、出血少、手术时间短、术后恢复快、可早期下 床活动、并发症少、治愈率高。术后 24h内床上早期锻炼及出院 前的康复指导对患者的恢复有着积极的作用，尤其是正确有效 的腰背肌锻炼，对预防腰椎间盘突出症的复发有着十分重要的 作用[5- 6]。 本研究结果显示，经过一系列的护理干预后，护理干预组总 有效率为 91.1%，对照组总有效率为 64.4%，经统计学，差异 有统计学意义（P＜0.05）。且护理干预组在手术时间、术中出血量 及住院时间、切口长度等方面均明显优于对照组（P＜0.05），提示 术后有效开展护理干预工作，可以有效地降低腰椎间盘突出症 的并发症的发生，缩短住院时间，减少术中出血量，提高患者生 活质量，应予以积极地的推广。 [参考文献] [1]杜克，王守志，王丽华. 骨科护理学[M]. 北京：人民卫生出版社，1998： 358. [2]胡有谷. 腰椎间盘突出症[M]. 第 2版. 北京：人民卫生出版社，2005： 221- 282. [3] Nakai O，Ockawa A，Yanmura L. Long- term roentgenographic and func- tional changes in patients were treated with wide fenestration for central lumbar stenosis[J]. J Bone Joint Surg（Am），2001，73（1）：1184- 1191。 [4] Denis F. 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