2007AHA“成人自发性脑出血治疗指南”全文翻译版

Welcome to RHammer.CN Forum 成人自发性脑内出血治疗 2007 译者：流星飞雪、miumiu 译者语：由于知识水平有限，读者如有费解之处，请查阅 脑内出血（ICH）占卒中的 10％－15％，30 天的死亡率为 35％－52％，且半数的死亡患者 发生在发病的前两天。一项涉及 1041 位脑内出血患者的研究表明，50％为深部出血，35％为脑 叶出血，10％为小脑出血，6％的出血患者发生在脑干。依据出血部位脑内出血一年时死亡率： 51％为深部出血，57％为脑叶出血，42％为小脑出血，脑干出血为 65％。2002 年，在美国涉及 67000 位脑内出血患者的研究调查表明:仅 20％的患者在发病 6 个月时具有独立的生活能力。 表 1 AHA 建议中采用的证据分类和水平 分类 Ⅰ类 有证据表明和/或普遍认同支持该措施或治疗有用、有效 Ⅱ类 关于该措施或治疗的有用性/有效性存在着证据冲突和/或意见分歧 Ⅱa类 大多数证据或意见支持该措施或治疗 Ⅱb类 有用性/有效性未能得到证据或意见的充分证实 Ⅲ类 有证据表明和/或普遍认同认为该措施或治疗无用/无效，而且某些情况下甚至 可能有害 治疗建议的证据水平 A 资料来自于多个随机临床试验 B 资料来自于单个随机试验或非随机研究 C 专家共识 诊断建议的证据水平 A 资料来自于多个采用参考进行盲法评价的前瞻性队列研究 B 资料来自于一个单独的 A 级研究或者一个或多个病例－对照研究或者采用参考 标准未进行盲法评价的的研究 C 专家共识 第一次 AHA 自发性脑内出血治疗指南在 1999 年出版，那时只有 5 个小样本随机的内科试 验和 4 个小样本随机的外科试验。在过去的 6 年，15 个较大的随机内外科试验已经完成，有的 还在进行，它们被列在神经功能障碍国家研究所和卒中基金卒中试验董事会之中。此外，FAST Welcome to RHammer.CN Forum 三期临床试验正在进行。近来，脑内出血/脑室出血（ICH/IVH）试验和新的发现引入注目的增多 为脑内出血患者进行新的且有效的治疗带来了希望。 推荐遵循 AHA 卒中委员会的证据分类和确定治疗效应的水平分类。 脑出血及其成因的急诊诊断和评估 迅速认识及诊断脑内出血是必需的，因为在最初几小时之内快速进展。典型的临床表现包 括突然的局灶性神经功能缺损，然而患者是清醒的，且在数分钟或数小时会进展。在数小时内局 灶性症状缺损逐步进展在缺血性卒中是不常见的，在蛛网膜下腔出血则罕见。头痛症状在脑内出 血患者比缺血患者更加常见，但是没有蛛网膜下腔出血常见。 呕吐症状在脑内出血患者比缺血及蛛网膜下腔出血患者常见，血压升高和意识水平下降是 常见的，尽管如此，单纯依靠临床表现把脑内出血和其它类型的卒中区分开是困难的。 脑内出血患者发生早期神经功能恶化和心肺功能不稳定的危险性很高。在最初几小时内判 别预后是重要的，因为它决定着脑内出血的照料水平。入院时血肿体积和 GCS 评分是预示 30 天 内是否死亡的最有力的预测因素，一项研究表明脑积水也是独立的预测因素。相反地，皮层出血、 中度神经功能缺损、低纤维蛋白原水平在中到大的出血患者则预后较好。 由于单纯依靠临床症状辨别脑内出血和缺血性卒中是困难的，急诊人员筛查和转运脑内出 血和缺血患者到医院是相似的。如下所述，脑内出血患者神经功能的不稳定性及早期神经功能恶 化的风险均比缺血患者高，且更需要神经方面重症监护、颅内压升高的监测及神经外科的干预。 这种护理水平在一些医院无法施行，甚至满足初级卒中中心的医院。因此，评价和治疗卒中患者 的每个医院应当决定此机构是否具有医疗设施和内科人员治疗中度到大的脑出血患者，或者考虑 把患者转移到合适的三级医院。 在医院时脑内出血的最初临床评价包括发病时症状及当时的活动情况的评估、卒中发作的 时间、年龄及其它危险因素。询问患者或目击者一些情况如是否有外伤、高血压、先前缺血性卒 中、糖尿病、吸烟及饮酒史、药物史、成瘾药物的应用如可卡因、华发令及阿司匹林或其它抗凝 药物的治疗、凝血功能障碍及其它诱发出血的内科疾病如肝病。 在气道、呼吸、循环及生命体征评估之后，查体要集中在意识水平和神经功能缺损的程度； 在一些回顾性研究，入院时收缩压大于 160mmHg 与血肿扩大有关，但是这在前瞻性研究中并未得 到证明。体温高于 37.5 度且持续 24 小时的患者中 83％预后较差，且与血肿破入脑室相关。 脑影像学检查在急诊评价中是重要的一部分。CT 和 MR 在发现急性脑内出血、血肿的形态 及出血部位、血肿扩大方面是等效的。高血压患者的深部出血可能是高血压造成的，而非高血压 Welcome to RHammer.CN Forum 的老年患者的脑叶出血则可能是脑血管淀粉样变性。实际上，一部分高血压患者的脑叶出血是有 高血压造成的，而深部和脑叶均出血的患者则可能是血管畸形或其它非高血压原因。 CT 在发现相关的血肿破入脑室具有优越性，然而 MR 在发现潜在的结构损害、血肿周围水 肿程度及脑疝方面较好。增强 CT 可发现相关的动脉瘤、AVM 或肿瘤，在可疑动脉瘤或 AVM 患者 CTA 可提供额外的细节。 CT 可表明 ICH 的自然史。在 90 年代中期，自发性脑出血的前瞻性研究表明发病 3 小时内 患者行基线 CT，复查 CT 发现有 38％的患者血肿扩大（扩大标准是血肿体积扩大 33％）。其中 血肿扩大者中的 2/3 是在 1小时内血肿扩大就比较明显。血肿扩大与早期神经功能恶化相关，血 肿扩大在临床功能恶化、差的预后及死亡方面几乎提高 5 倍。脑叶出血提高再发的风险 3.8 倍。 MRI 在发现 ICH 方面具有同等的作用。在发病 6 小时内的急性卒中的多中心研究表明，梯 度回波 MR 在发现急性出血方面一样精确，但在发现慢性出血方面优于 CT。在另外一项发病 6 小 时诊断性试验表明，MRI 在发现脑内出血方面具有同等作用。MRI 在发现相关的血管畸形尤其是 海绵状血管瘤方面也优于 CT,但是 MR 并不像 CT 一样适于全部患者。一项研究表明急性卒中患者 的 20％不适于行 MR 检查，其原因是 MR 禁忌症、意识障碍、血液动力学原因、呕吐及躁动，这 些急性卒中不适于 MR 检查的患者，其中 73％是脑内出血。 血管造影的指征包括 SAH、异常钙化、明显的血管畸形、异常的出血部位；不明原因的出 血如孤立的脑室出血也需行血管造影。在高血压和深部出血的老年患者中血管造影应当减少。血 管造影时间可平衡据患者条件的诊断及外科手术干预的潜在时间。脑疝患者在血管造影前需紧急 手术，然而有动脉瘤或血管畸形的病情稳定患者在任何干预之前应行血管造影。 ICH 患者常规实验室检查包括血常规、电解质、BUN、Crea、血糖、心电图、胸片、凝血 像，年轻或中年患者应行药物筛查应排除可卡因的应用，育龄女性应行妊娠试验。 血糖升高可能是应激或 ICH 严重性的反应，且可能是死亡的标志，其 OR 为 1.2。华发令 的应用，反映在凝血酶原时间或 INR 的升高，是血肿扩大一个危险因素（OR 6.2），且较未应用 华发令患者血肿扩大的持续时间长。 近来研究表明血清生物标志可增加 ICH 患者预后的评价，且能提供病理生理学线索。一项 研究表明早期神经功能恶化以下因素有关：体温高于 37.5 度、高的中性粒细胞水平、血清纤维 蛋白原。金属蛋白酶是降解细胞外基质的酶，卒中发生后此酶被炎症因子激活。基质卒中发生 24 小时后金属蛋白酶－9(MMP-9)水平与血肿相关，而 MMP－3 在卒中发生后的 24～48 小时与死 亡相关，二者的水平与残腔体积相关。细胞纤维连接蛋白（c－Fn）是一种糖蛋白，具有粘附血 小板到纤维蛋白的作用，它是血管损伤的标志。一项研究表明：c－Fn 高于 6ug/ml 或 IL-6 高于 Welcome to RHammer.CN Forum 24pg/ml 与血肿扩大独立相关。令一项研究表明 TNF－α与血肿周围水肿相关，然而谷氨酸盐水 平则与血肿的残腔体积相关。这些血清标志的临床应用需要进一步研究。 急诊诊断和评估脑出血的建议 I 类 1 脑出血是急症，经常有早期持续出血和进行性恶化，严重的临床功能缺 损，导致高死亡率和患病率，应及时识别和确诊 ( I 类, 证据水平 A)。 2 CT 和磁共振都是初步影像检查的首选 ( I 类, 证据水平 A)；如果患者 有磁共振检查的禁忌，应当查 CT ( I 类, 证据水平 A)。 急性脑内出血或脑室出血的治疗 ICH 总体治疗方法 脑内出血潜在治疗包括发病一小时内阻止或延缓初次出血，血液清除以减轻机械或化学因 素造成的脑损伤，并发症的治疗包括颅内压升高和脑灌注压下降，及一般支持治疗。优良的临床 规范包括气道、氧合作用、循环、血糖、发热及营养，以及预防深静脉血栓。但是，由于缺乏内 科或外科治疗的随机试验，直到现在世界范围治疗 ICH 仍存在较大差异。 脑内出血的内科治疗 ICH 内科治疗试验 在 1999 年治疗 ICH 指南出版之前，仅有四个样本量较小的随机的内科治疗 ICH 的试验。这 些试验包括类固醇与安慰剂的对照研究、血液稀释与最好的内科治疗对照研究、甘油对安慰剂对 照研究。这四项研究没有一项表明三种治疗有效。Poungvari 等资料表明类固醇治疗的患者更易 发生感染并发症较对照组。 ICH 患者实际上存在持续出血且与早期神经功能恶化相关，尤其是发病后最初 3～4 小时内， 此观察戏剧性改变 ICH 治疗。正是这种观察促使人们考虑在 ICH 最初几小时内应用凝血因子Ⅶ； 也引起了人们新的兴趣：在发病最初几小时内控制血压来限制血肿扩大。 后来的临床和动物试验均表明在发病最初几小时内的基线 CT 血肿周围的低密度区域是血凝 块渗出的血清，且此血清中富含凝血酶。低密度区域在最初 24 小时内与血肿体积平行增长，但 是与差的预后并没有独立的联系。血肿周围的蛋白和蛋白水解酶也有潜在的毒害作用，也可能成 为未来治疗的一个方向。 重组活化Ⅶ因子试验 Welcome to RHammer.CN Forum rFⅦa 在治疗血友病患者（体内存在Ⅶ和Ⅸ抗体）出血得到了公认。据报道此药物也能减少 没有凝血功能障碍患者的出血。rFⅦa 与组织因子的作用刺激凝血酶的产生，rFⅦa 在血小板表 面也能因子Ⅹ，这将凝血酶在损伤点的爆发，凝血酶裂解纤维蛋白原为纤维蛋白，而形成血凝块。 rFⅦa 的半衰期约 2.6 小时，治疗血友病患者出血的推荐剂量为 90ug/Kg，每间隔 3 小时静脉给 予。 限制血肿扩大的两个小剂量的安全试验及一个较大剂量的二期试验已经公布。在这两个小剂 量的试验中，88 个患者参与此试验且给予的药物剂量为 5～160ug/Kg，总的血栓栓子和严重的并 发症非常低以至于需要进一步的试验。 第二大的、随机的、剂量扩大的、包括 399 个 ICH 患者的试验是在发病 3 小时内行 CT 检查 且在 CT 检查后一小时随机给予安慰剂、rFⅦa 40ug/Kg（108 位）、80ug/Kg（92 位）、160ug/Kg （108 位）。初次结果的评定是发病 24 小时血肿体积百分比的变化，90 天评定临床结果。对照 组较 rFⅦa 治疗组更易血肿扩大。在对照组血肿扩大为 29％，而 40ug/Kg、80ug/Kg、160ug/Kg 血肿扩大的百分比分别为 16％、14％、11％（P 均为 0.01）。在三个治疗组，血肿体积扩大分 别减少 3.3ml、4.5ml、5.8ml，与安慰剂相比 P＝0.01。安慰剂组的 69％患者死亡或严重致残， 相比之下，三个治疗组则分别为 55％、49％、54％（P＝0.004）。安慰剂组 90 天死亡率为 29 ％，而三个治疗组为 18％（P=0.02）。严重血栓栓塞事件主要是心肌梗塞和脑梗塞，在治疗组 为 7％，安慰剂组为 2％（P＝0.12）。这中度样本量水平的二期试验是 ICH 发病后 4 小时内给予 rFⅦa 限制血肿扩大，尽管血栓栓塞事件轻度增加。更大的三期临床试验已经完成，其结果将在 2007 年 5 月份的波士顿神经病学学术会议上发表。 此外，也有病例报道关于 rFⅦa 治疗华发令相关的 ICH，尽管 rFⅦa 可扭转高的 INR 值，但 是需要进一步调查研究。此外，在正常的 INR 患者应用 rFⅦa 后也不能暗示凝血系统的正常化， INR 可能再次升高。 近来急性血压治疗试验 患者血压控制的最佳水平应该具体化，其应基于慢性高血压、颅内压、年龄、出血病因、距 卒中发作的间隔时间。理论上，血压升高在最初几小时内会增加再出血的风险，血压与颅内压及 血肿体积相关。尽管如此，血压升高是否是血肿扩大及颅内压升高的原因目前还不清楚。前瞻性 关于血肿扩大的研究并没有证明基线时血压与后来的血肿扩大有关系。但是在一项早期应用抗高 血压药物的研究关于二者之间的联系可能还很模糊。相反，过度降压可能会使脑灌注压降低，理 论上会使增加脑损伤，尤其是在颅内压升高时。 Welcome to RHammer.CN Forum Powers 及其同事研究了卒中发作后 6～22 小时的 14 位 ICH 患者，其血肿体积 1～45ml。应 用 PET 检查监测脑血流（CBF），在第一次 CBF 监测后，患者被随机分配到尼卡地平组或拉贝洛 尔组且平均动脉压下降 15％，再次监测 CBF。平均动脉压下降－16.4±5.4％，即从 143±10 下 降到 119±11mmHg。在整个半球及血块周围的 CBF 无显著变化，因此作者认为轻度到中度的 ICH， 在此研究的血压下降的范围之内，CBF 可通过自身的调节机制来维持。 ICH 患者颅内压升高的渗透性治疗试验 甘露醇治疗自发性 ICH 的结果在 2005 年公布。128 位发病 6 小时内的幕上 ICH 患者被随机 分配到低剂量的甘露醇组和对照组。治疗组每 4 小时给予 20％的甘露醇 100ml，连续 5 天，接着 2 天逐渐减少。对照组得到假性的药物给予。1 个月时，每组均有 16 位患者死亡（25％），初级 终点（P＝0.8）和次级终点未见明显区别。3个月时，主要结果在两组无统计学意义（P＝0.25）。 在研究组，23 位患者恢复较差、18 位部分恢复、8 位完全恢复，而对照组 18 位恢复较差、20 位部分恢复、9 位完全恢复。 特定的内科治疗 血压的管理 先前 AHA 已给出 ICH 后血压治疗的指南，此指南指出据患者个体化进行降压的理念，如基 于患者的基线血压情况、出血病因、年龄及高的颅内压。降压的主要原因是避免从潜在的出血点 再次出血，这在破裂的动脉瘤和 AVM 出血是正确的，且被认为持续出血和再次出血的风险最高。 尽管如此，在大血管病变不太明确的原发性脑出血，血压处于中度升高的患者血肿扩大的发生率 可能较低，且血肿周围水肿区域理论上缺血的风险得到平衡。动物和人类前瞻性研究表明在出血 周围的水肿组织缺血的概念是不正确的，故此这些研究在某种程度上否认上述理论风险。然而， 基于人类核磁 ADC（表观弥撒系数）相反的争论则认为在高颅压的情况下大的出血存在继发出血 风险。 然而，对于原发性 ICH，相对较少的前瞻性证据表明血压应在一定的界限。先前推荐的是： 收缩压维持在 180mmHg 以下，平均动脉压维持在 130mmHg 以下。其证据有以下支持点：⑴单独的 收缩压≤210mmHg 与血肿扩大或神经功能恶化的关系不太明显。⑵在人类通过 PET 监测当动脉压 下降 15％并没有使脑 CBF 下降。⑶前瞻性观察研究表明当 ICH 患者发病 6 小时内使血压降低 160/90mmHg 以下时，其中有 7％患者神经功能恶化，9％的患者发生血肿扩大，但是却有提高预 后的趋势。⑷最大的前瞻性血肿扩大的研究及 rFⅦa 治疗 ICH 试验证明基线血压与血肿扩大无关 系。⑸收缩压升高的患者更易发生血肿扩大，但是血肿扩大的效应是否与高颅压相关或是血肿扩 Welcome to RHammer.CN Forum 大的主要原因。⑹回顾性研究表明入院时的急性期快速降压与死亡率升高相关。⑺脑外伤试验， 与自发性 ICH 一样，均支持脑灌注压维持在 60mmHg 以上。 因此，ICH 最初几小时内，在对血肿周围组织无缺血的情况下对血压更严格的控制是否能 减少出血目前还不清楚。2005 年启动的抗血压药物治疗 ICH(ATACH)研究是由神经功能障碍及卒 中国家研究所资助，此研究应用 3 种剂量进行降低收缩压到预设水平：170～200、140～170、110～ 140mmHg。三期随机的国际 INTERACT 试验计划在 2006 年启动，此研究的目的是证明：ICH 发生 后降低血压是否能使濒临死亡患者或长期致残的存活患者的发生率下降。此研究涉及自发性 ICH6 小时内患者的至少两次测量收缩压在 140～220mmHg（时间间隔要数分钟或更长），他们能 被随机分配药物治疗组。 ICH 的支持治疗：颅内压/脑灌注压/血糖的控制、体温及癫痫治疗 神经系统和心肺功能的监测 ICH 的突然发作会毁坏或使脑组织移位，并诱导颅内压升高。ICH 的原发性损害表现为血 肿扩大、周围水肿或缺血、脑积水、继发性脑室出血，这些并发症会潜在地使颅内压升高或具有 占位效应，导致神经功能恶化。 应当不时地应用卒中量表如 NIHSS 或 GCS 评价患者的神经功能状态。血压应经常监测，对 于静脉给予降压药物的患者或持续神经功能够恶化的患者应持续监测血压。气道和氧合作用应给 予评价。对自身调节能力差的患者，与颅内压升高相关的心肺功能不稳定应当避免且使有害作用 最小化。绝大多数患者由于意识障碍、血压升高、插管而进入 ICU，有报道 ICH 患者进入神经监 护室可减低死亡率。尽管这些发现证据不足，需要进一步研究，但是许多医院已有开始组织重症 护理的意向。 对代谢和血流动力学多模式的监测可提供细胞水平的重要信息，经常或持续 CBF、脑组织 的氧合作用、脑内微量渗析的评价可为脑损伤患者提供基本的生理信息，但是这措施的有效性在 ICH 患者并没有得到随机的临床试验的证实。 TCD 对占位效应具有潜在的评价作用及追踪颅内压的变化。高颅压和脑灌注压下降在 TCD 上可有波形的变化。放射学资料与 TCD 之间联系的信息及放射学临床应用信息仍旧很少。在 ICH 患者波动指数的升高是否能反映颅内压升高和效应仍需其它手段证实。 颅内压的治疗 颅内高压的治疗在脑损伤患者得到开展，但是在 ICH 患者可能不适用。“Lund Protocol” 认为是血脑屏障的破坏并推荐降低流体静力学及提高渗透压。一些其它的以脑灌注压为指导的基 Welcome to RHammer.CN Forum 本治疗措施使脑灌注压维持在 70mmHg 以上，目的是使反射性血管舒张效应及缺血降至最低，此 方法目前已成为高颅压的常规治疗。最近的研究表明平均动脉压升高的大多数患者颅内压相应地 升高。 尽管长期存在着争论，但是目前还没有对照的临床试验证明哪种方法的更优越。目前在神 经重症监护的护理形势下，治疗颅内压升高的各种措施是可行的，但是它们远不完善且与严重的 副反应事件相关。非选择性通气可能加重脑损伤，甘露醇可导致血管内容量不足，肾衰、颅内压 反弹，巴比妥类药物会对心血管和肺功能抑制，延长昏迷。通过导管行 CSF 引流可导致脑出血、 感染及组织移位。体温降至 34 度对顽固性高颅压有效，但是并发症的发生率较高包括肺部感染、 凝血及电解质问题，当恢复体温时，颅内压反弹也会发生。 ICH 患者颅内压升高确切的发生率目前还不明确。少量出血的患者颅内压可能不高，且不 需要治疗，这情况也适于许多缺血性卒中患者。尽管如此，对于有证据表明颅内压升高的患者， 在要充分利用重症监护室的监测设备来降低颅内压，这些措施可先以简单的且温和的方法开始， 比如头的位置、止痛、镇静，逐步施行临床上更加侵入性措施。采取的措施越侵入性，监测颅内 压及脑灌注压更显得重要了。目前并没有随机的临床试验证明在脑出血患者监测颅内压和脑灌注 压的有效性。 太高床头 床头太高 30 度可增加颈静脉回流和降低颅内压。患者的头部应在中线位置，避免头偏向 一侧。对于低血容量患者，太高床头可使血压下降及脑灌注压下降。因此，行此措施应排除低血 容量，动脉血压换能器也应调整位置以确保脑灌注监测的可靠性。 脑脊液引流 脑室造口引流术的作用从没有前瞻性地研究，且它的应用与高的病死率和致残率有关。脑 室内放置导管监测颅内压，且也是降低颅内压的有效方法。可根据颅内压的情况，间断地短时间 释放脑脊液。脑室造口引流术的主要风险是感染和出血。多数报道细菌集聚而非系统性感染的发 生率为 0～19％，相关性的脑膜炎的发生率为 6～22％。 止痛和镇静 躁动患者如果需要气管插管或其它操作，静脉镇静是需要的。逐步滴定镇静应使疼痛最小 且颅内压升高，需监测患者的临床状态。镇静通常是静脉给予异丙酚、依托咪酯、咪达唑仑，止 痛通常是给予吗啡、阿芬他尼。 Welcome to RHammer.CN Forum 神经肌肉阻滞 肌肉活动可使颅内压升高，因为它使胸内压升高及阻止脑静脉回流。如果对某些患者镇静 和止痛无效，可考虑神经肌肉阻滞。尽管如此，对无颅内压升高的患者预防性应用此方法并不能 提高其预后。它与高的并发症风险相关如肺炎、败血症、痫性发作。 渗透性治疗 最常应用的药物是甘露醇，它是使液体从水肿或非水肿脑组织中渗透到血管中。此外，它 能提高心脏的前负荷及脑灌注压，因此通过自身调节降低颅内压。甘露醇可降低血粘度，导致反 射性血管收缩和血管体积减小。甘露醇给予的主要问题是血容量的减少和高渗状态的诱导。推荐 渗透浓度为 300～320mOsm/Kg，但是关于有效的渗透浓度的界限的资料目前仍非常有限。 多种高渗透性盐在多种情况下降低颅内压，甚至顽固性高颅压则过度通气和甘露醇合并应 用。关于高涨盐，许多问题需要澄清如作用机制、药物给予形式及药物的浓度。 过度通气 过度通气是最有效的快速降低颅内压的方法之一。在脑脊液的调节方面血管对二氧化碳反应 是其作用机制。实验证明血管对二氧化碳的反应是非常明显的，是通过改变细胞外液体的 PH 值 来实现的。分子二氧化碳和碳酸氢根离子对血管并没有独立的作用，因此，过度通气可一贯地降 低颅内压。尽管此方法的有效性，但是由于此方法的侵入性及较低二氧化碳水平导致人们不太应 用此方法，再者同时也造成脑的血流量下降。限制其应用的令一特点是治疗效应短暂，由于自身 会快速调节细胞外 PH 的变化，致使其作用短暂。事实上，过度通气 6 小时后，动脉 PCO2 的正常 可快速使 ICP 升高。过度通气的 CO2 水平的目标值为 30～35mmHg，低水平的 CO2 并不推荐。 巴比妥酸盐昏迷 高剂量的巴比妥类药物治疗顽固性高颅压是有效的，但是作为一线药物或大剂量药物治疗脑 损伤是潜在的损害。巴比妥类治疗是抑制脑的代谢活动。代谢下降相应的脑血流量减少，颅内压 也下降。巴比妥类治疗顽固性颅内压升高应加强监测，因其与高的并发症风险相关。在治疗期间， 应监测脑电活动，在持续基础电活动基础上出现爆发性抑制活动可提示剂量给予的最大。 血糖的控制 在糖尿病和非糖尿病患者，高血糖可预示 28 天时高的病死率。一些研究表明高糖血症是 发病前糖代谢的表现或是应激反应，或与其它相关的代谢反应。大量证据支持卒中后高血糖的应 激假说。 Welcome to RHammer.CN Forum 2003 年缺血性卒中早期治疗的 AHA 指南表明应对高血糖和低血糖的控制。直至目前进行 的试验表明高血糖应给予控制，推荐目标值为 16.63mmol/L（300mg/dL）。急剧降低血糖的随机 试验正在进行。 抗癫痫药物 癫痫在 ICH 患者非常常见且可能不是抽搐性的。ICH 患者癫痫发作的频率依赖于监测的程度。最 近公布的涉及 761 位患者大的临床试验表明 4.2％的癫痫发作发生在早期，而 8.1％患者在发病 后 30 天内发作。在 NICU 患者持续给予电生理监测的队列研究表明 63 位 ICH 患者中有 18 位在起 初 72 小时内发生痫性发作。在脑实质出血患者，癫痫发作与中线移位独立相关。ICH 相关的癫 痫发作一般是非惊厥性的，且与较高的 NIHSS、中线移位、差的预后。 ICH 发病后快速地短暂性给予抗癫痫药物可降低早期发生癫痫发作的风险，尤其是脑叶出 血者。预防性药物的选择是住院期间需要静脉给予，出院时可口服。 体温的控制 脑的温度在缺血性脑损伤被认为是一个较强的因素。实验调查发现低体温可改善脑损伤， 低体温的保护机制是氧的再分配和糖的代谢减少，以至于延长了脑对氧的耐受性。关于脑出血患 者应用低体温疗法，大鼠实验研究表明低体温可明显减轻凝血酶诱导的水肿。此模型表明通过低 体温来抑制血脑屏障的破坏和炎症反应，致使脑水肿减轻。另一项动物实验研究表明延长低体温 的时间并不能使残腔体积减小和提高预后。尽管此结果不能排除低体温的其它有效作用，比如颅 内压降低，但是 ICH 后损失的脑组织不可能再挽救。 相应地，几个脑损伤动物模型表明发热使预后较差。基底节和脑叶出血患者发热发生率较 高，尤其是脑室出血。对发病 72 小时后存活的入院患者调查表明发热的持续时间与预后相关， 且独立的预后因素。Rossi 等发现发热与颅内容量自体稳定性增加，导致颅内压升高。这些资料 为 ICH 患者急剧将体温降至正常提供理论依据。 低温治疗作为控制颅内压和神经保护策略在急性脑损伤得到调查。体温降至 32～34 度降 低顽固性高颅压是有效的，但是长时间低体温（24～48 小时）会使并发症的发生率升高，比如 肺部感染、凝固、电解质问题。当体温恢复时，也存在颅内压反弹的风险。 初期内科治疗的建议 I 类 1 因为病情凶险，经常有血压和颅内压升高，经常需要气管插管和辅助通气，导致多 种并发症，所以脑出血患者的监测和管理，应在重症监护室进行(I 类, 证据水平 B)。 Welcome to RHammer.CN Forum 2 脑出血患者有临床痫性发作时，一定要给予适当抗癫痫药物治疗(I 类, 证据水平 B)。 3 人们普遍认同，应当治疗发热源，给卒中后发热的患者使用退热药以降低体温(I 类, 证据水平 C)。 4 就像缺血性中风患者那样，脑出血患者临床稳定后，建议早期活动和康复治疗(I 类, 证据水平 C)。 II 类 1 颅内压升高的治疗应当是一个平衡和逐步的过程，从简单的措施开始，如抬高床头、 镇痛和镇静。更强的措施包括渗透性利尿剂（甘露醇和高张盐水）、经脑室导管引流脑脊 液、神经肌肉阻滞、过度通气。通常需要同步监测颅内压和血压，以使脑灌注压 >70 mmHg (IIa 类, 证据水平 B)。 2 有证据表明，卒中后最初 24 小时内持续高血糖(>140 mg/dL)预示结局不良。因此 人们普遍认同，急性中风的高血糖应当治疗。缺血性中风指南中建议血糖浓度高时(>185 mg/dL 并可能在>140 mg/dL 时),可开始胰岛素治疗，与其他急性疾病伴随的高血糖治疗方 法相似。在脑出血中使用这些指南也是合理的。目前进行的研究将阐明卒中后高血糖治疗 的准则 (IIa 类, 证据水平 C)。 3 在正在进行的脑出血血压干预的临床试验完成前，医师必须根据目前不完整的证据 控制血压。目前建议的各种情况下的目标血压的和潜在用药在表 2 和表 3 中列出，可供参 考 (IIb 类, 证据水平 C)。 4 一个中等规模的 II 期试验中显示，有望在起病后最初 3 至 4 个小时内使用 rFVIIa （重组活化因子 VII）延缓出血进展。不过，在推荐将其用于临床试验之外的脑出血患者之 前，其有效性和安全性有待 III 期试验的证实(IIb 类, 证据水平 B)。 5 给脑叶出血的患者在发病后立即短期预防性应用抗癫痫药，可能降低其早期痫性发 作的风险 (IIb 类, 证据水平 C)。 深静脉血栓和肺栓塞的预防 深静脉血栓和肺栓塞是 ICH 患者发生致残和病死的相关常见且可预防的原因。前瞻性随机 的 rFⅦa试验表明，在安慰剂组 96 位患者中 2 位发生肺栓塞（1 位死亡），治疗组 303 位中有 4 位发生肺栓塞（1 位死亡），一位患者发生深静脉血栓。ICD－9－CM 记载，1926 位 ICH 患者回 顾性研究表明，1.6％的患者静脉血栓栓塞具有临床症状。应用对纤维蛋白原扫描或核磁寻找隐 Welcome to RHammer.CN Forum 匿性静脉血栓，结果发现偏瘫的急性卒中患者具有高的深静脉发生率（10～50％）。 问题是在没有出血的情况下如何预防和治疗静脉栓塞并发症。抗凝、抗血小板、肝素和肝 素类似物、机械疗法如间断性空气压迫及弹力袜是在脑缺血患者预防静脉血栓栓塞的不同方法， 且具有不同的证据力度，这些证据均来自于缺血性卒中患者或其它原因的制动患者。最近有 ICH 患者随机试验是弹力袜对弹力袜+间断性气体压迫，应用超声寻找无症状的深静脉血栓结果发现 单纯应用弹力袜者的发生率为 15.9％，而对照组为 4.7％。 Boeer 及其同事报道了小样本随机试验，涉及 68 为 ICH 患者被随机分配到三组，第一组 为发病后治疗的第 10 天给予小剂量肝素、第二组为治疗的第 4 天给予肝素、第三组为治疗的第 2 天给予。第一组为对照组，因为在 ICU 肝素在治疗的第 10 天为常规治疗。全部患者均收到常 规的治疗和诊断评价。与其它两组相比，第三组肺栓塞的发生率明显降低。在三组，出血发生率 并没有总体升高。在治疗的前几天，深静脉血栓的发生率较第 10 天高，但未达到统计学意义。 深静脉血栓形成和栓塞的一级预防的问题是对发展为深静脉血栓或肺栓塞的 ICH 患者应 该做什么。ICH 患者发病后 3 个月再发 ICH 的发生率为 1％。理论分析表明抗凝较总体 ICH 的发 生率提高 2 倍。尽管如此，对 ICH 患者选择性治疗的挑战是如何平衡危及生命的血栓栓塞和再发 性 ICH（其病死率为 50％）。ICH 再发的风险据出血的部位和年龄有所不同，但是前瞻性资料较 少。 另一治疗方法是在下腔静脉放置滤器，在最初几周可降低深静脉患者肺栓塞的发生率，但 是使长期的深静脉血栓栓塞的发生率升高。目前在卒中患者并没有比较下腔静脉放置滤器和抗凝 的随机试验。 抗凝期间，控制血压实际上可降低 ICH 的再发风险。随机的 PROGRESS 试验表明收缩压降 低 11mmHgICH 的再发风险降低 50％。 表 2.自发性脑出血血压升高时的治疗建议 1 如果舒张压＞200 mmHg或平均动脉压＞150 mmHg, 要考虑用持续静脉输注积极降低血压， 血压的监测频率为每5分钟一次。 2 如果舒张压＞180 mmHg或平均动脉压＞130 mmHg，并有疑似颅内压升高的证据，要考虑监 测颅内压，用间断或持续的静脉给药降低血压，以保证脑灌注压＞60-80 mmHg。 3 如果舒张压＞180 mmHg或平均动脉压＞130 mmHg，并且没有疑似颅内压升高的证据，要考 虑用间断或持续的静脉给药轻度降低血压(例如，平均动脉压110 mm Hg或目标血压为160/90 mm Hg)，每隔15分钟给病人做一次临床复查。 表 3. 脑出血患者控制血压可以考虑的静脉用药 Welcome to RHammer.CN Forum 药物 静脉团注剂量 持续输注剂量 拉贝洛尔 每15 分钟5-20 mg 2 mg/min (最大300 mg/d) 尼卡地平 NA 5-15 mg/h 艾司洛尔 静脉推注负荷量250 μg/kg 25-300 μg·kg-1min-1 依那普利 每小时静脉推注1.25-5mg* NA 肼屈嗪 每30 分钟静脉推注5-20 mg 1.5-5μg·kg-1min-1 硝普钠 NA 0.1-10 μg·kg-1min-1 硝酸甘油 NA 20-400 μg/min NA：不适用。 *因为有可能突然血压降低, 依那普利的首次试验剂量应为0.625mg。 预防深静脉血栓形成和肺栓塞的建议 I 类 1 有轻偏瘫/偏瘫的急性原发性脑出血患者应该使用间歇充气加压装置预防静脉血栓 栓塞 ( I 类，证据水平 B)。 2 高血压病的治疗要始终成为长期治疗的一部分,因为这种疗法能减少复发性脑出血 的风险(I 类，证据水平 B)。 II 类 1 如果出血停止，发病后 3-4 天后，可以考虑给偏瘫患者皮下注射低剂量低分子量肝 素或普通肝素 (IIb 类，证据水平 B)。 2 发生一种急性近端静脉血栓形成的脑出血患者，尤其有临床或亚临床肺栓塞的患 者，应考虑为紧急安装腔静脉滤器(IIb 类, 证据水平 C)。 3 安装腔静脉滤器后数周或更长时间，要增加长期抗栓治疗时，必须考虑出血的可能 原因 (淀粉样血管病[风险较高的复发性脑出血]还是高血压)，增加动脉栓塞风险的相关因 素(例如, 心房纤颤 [AF])，以及患者整体的健康和活动能力(IIb 类，证据水平 B)。 脑出血相关的抗凝和纤溶：急性 ICH 的治疗及重新启动抗凝 最近报道，在应用肝素的情况下，ICH 的年发生率为 0.3～0.6％，而且，应用肝素的患 者占 ICH 患者的绝大部分。在麻萨诸塞州的医院，7 年来住院的 ICH 患者应用肝素的比例为 23.4 ％，其中 6～16％在早期即应用肝素。 对肝素相关的 ICH，其主要危险因素是年龄、高血压病史、抗凝强度及其它相关的原因如 CAA、脑白质缺血。INR 值在 2～3 范围会稳定地提高 ICH 的发生率，尤其是在 3.5～4.5 以上时。 INR 值在 4.5 以上时每增加 0.5 个点出血的风险就会翻倍。INR 升高的程度也与血肿扩大及预后 相关。尽管 INR 过度升高与 ICH 的风险增加有关，但是大部分应用华发令的 ICH 发生在 INR 的推 Welcome to RHammer.CN Forum 荐范围。CAA 在老年脑叶相关的华发令 ICH 患者可能是常见的病理原因。尽管脑白质缺血在脑血 管病和高血压患者发生率很高，但是其是华发令相关的 ICH 的危险因素，其占应用华发令 ICH 患者的 92％，而占应用华发令脑缺血患者的 48％。华发令相关的 ICH 治疗的主要问题是应快速 扭转凝血缺陷以至于限制血肿扩大及重新评估口服抗凝的可行性。对抗华法林的可行措施包括维 生素 K1、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物、rFⅦa。维生素 K1 静脉给予 10mg。静脉注射可引起 低的过敏风险，这可通过皮下缓慢注射降低。维生素 K1 不能单独应用，因为它要经过 6 小时才 能使 INR 正常。新鲜冷冻血浆可补充华法林诱导的维生素 K1 依赖的凝血因子，这是纠正 INR 的 有效方法，且较维生素 K1 快速起作用。尽管如此，在推荐的剂量 15～20ml/Kg 给予大量体积的 血浆，需数小时注射，也可能导致容量增多和心衰。此外，在新鲜冷冻血浆中凝血因子的浓度也 是不同的，况且不同的批号的新鲜冷冻血浆的有效性也是不可预知的。总之，尽管新鲜冷冻血浆 中含有其它凝血因子，但是因子Ⅸ的循环水平还是很低的。鉴于这些局限性，尤其是在华法林相 关的 ICH 危及生命的情况下，应用此方法是不适用的。 这就激起了其它方面的更好研究，凝血酶原复合物含高浓度的维生素 K 依赖的因子（Ⅱ、 Ⅶ、Ⅹ），因子Ⅸ复合物浓缩剂包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。这种制剂的特点注射的量少且能快速 纠正凝血功能紊乱。缺点是有血栓栓塞的并发症的风险如前表性血栓性静脉炎、深静脉血栓、肺 栓塞、DIC。病毒传播的问题可通过对血制品的严格管理降低到最小化。 rFⅦa 在华法林抗凝相关的凝血障碍患者能快速使 INR 正常，据最近报道在 ICH 患者也具 有有效的作用。以上表明这应该在华法林相关的 ICH 患者测试。7 位华法林相关的 ICH 患者给予 rFⅦa 治疗研究，剂量为 15～90ug/Kg，使 INR 快速降低。由于其半衰期较短（2.6 小时），为 维持 INR 的正常范围，需重复给予。rFⅦa 具有较高的栓塞的风险（7％ versus 2％），这在易 发生栓塞的患者应当给予重视比如瓣膜病或慢性心房纤颤患者。和其它方法治疗华法林诱导的 ICH 一样，rFⅦa 需要随机对照试验。 关于肝素所致的 ICH，需给予硫酸鱼精蛋白快速使活化部分凝血激酶时间正常。推荐的剂 量为每 100U 肝素给予 1mg，且剂量需根据上次给予肝素代谢消失的情况进行调整。如果肝素已 给予 30～60 分钟，硫酸鱼精蛋白的应给予 0.5～0.75mg 每 100U 肝素，如果是 60～120 分钟，应 给予 0.375～0.5mg，如果大于 120 分钟，应给予 0.25～0.375mg。硫酸鱼精蛋白应缓慢静脉注射， 且不能超过 5分钟，且总量不能超过 50mg。快速给予可造成严重的系统性低血压。 华法林相关的 ICH 患者的抗凝重新评定的问题适用于应用华法林预防心源性栓塞如瓣膜 病或心房纤颤患者。据文献记载脑栓塞的发生率如下：无卒中病史且无瓣膜病的心房纤颤患者年 发生率为 5％，有卒中病史且心房纤颤的患者年发生率为 12％，机械性瓣膜病患者的年发生率至 Welcome to RHammer.CN Forum 少为 4％。对华法林相关的 ICH 患者，抗凝需重新考虑。不幸的是，尽管给予了华法林，但是并 没有关于 ICH 再发生率的记载。对 114 为 ICH 患者研究表明，在 ICH 后给予新鲜冷冻血浆及停止 华法林来扭转凝血功能，持续平均 7～10 天的治疗，栓塞的发生率为 5％（6 位患者）。在 ICH 发病后的 7～10 重新抗凝再出血的发生率为 0.8％（1 位患者）。来自于 7个临床研究的 78 位患 者表明，凝血酶原复合物来扭转凝血功能障碍血栓栓塞的发生率为 5％（4 位患者），持续血肿 扩大的有 5 位患者（6％）。关于应用 rFⅦa 的血栓栓塞的资料目前还没有获得。有限的资料表 明应用凝血酶原复合物和新鲜冷冻血浆扭转已修复的瓣膜病或慢性心房纤颤的 ICH 患者的凝血 功能障碍，在对华法林重新评定后具有低的血栓栓塞发生率。 决策分析是用生活质量作为预后与具有慢性心房纤颤且患脑叶出血或深部出血者行再次 抗凝的风险。脑叶出血患者，病因很可能是 CAA，继续应用华法林可引起差的预后的风险较高。 对于小的深部出血患者而言，重新应用华法林和停用的风险是相似的。 存在潜在的心源性栓塞的 ICH 患者是否行抗凝或什么时候开始抗凝是一个棘手的问题，直 到一些前瞻性关于重新抗凝后再发 ICH 的资料获得后才得以解决。尽管如此，对于不易发生脑缺 血的患者或易发生 CAA 的患者，尤其有微出血的证据（MRI），抗血小板药物是比华法林预防缺 血性卒中更好的选择。 脑内出血相关的纤溶 急性缺血性卒中溶栓治疗易发生症状性 ICH，静脉给予 rtPA 相关性症状性 ICH 的发生率 为 3～9％，动脉和静脉联合给予 rtPA 的发生率为 6％，而一项对照研究表明动脉给予尿激酶的 患者 ICH 的发生率为 10.9％。此外，对于急性其它动脉或静脉性卒中，应用溶栓制剂 ICH 的发 生率为 0.5～0.6％，老年患者发生率更高。 溶栓诱发的 ICH 的预后是比较差的，因为出血量易于较大、多灶性的，且 30 天的死亡率 为 60％或更高。目前没有可靠的资料来指导临床医生采取有效的措施来控制 ICH。现在推荐的治 疗是注射血小板（6～8U）、含因子Ⅷ的冷沉淀物来快速纠正 tPA 引起的系统性纤溶状态。外科 治疗急性缺血性卒中溶栓后的出血的指南是与一般性 ICH 相同的，但是，在外科开始之前，应给 予足量的血小板和冷沉淀物来稳定颅内出血。 治疗凝血异常和纤维蛋白溶解引起的脑出血的建议 I 类 1 应使用硫酸鱼精蛋白逆转肝素引起的脑出血，用的剂量取决于停用肝素的时间(I 类, 证据水平 B)。 Welcome to RHammer.CN Forum 2 华法令引起脑出血的患者，应静脉给予维生素以逆转华法令的效应，并给予凝血因 子的替代治疗 (I 类, 证据水平 B)。 II 类 1 凝血酶原复合物浓缩剂, 因子 IX复合物浓缩剂, 和 FVIIa 能使升高的 INR 快速正 常化，与新鲜冷冻血浆相比降低液体量，但血栓栓塞的风险更大。新鲜冷冻血浆是另外一 种可能的选择，但输入的液体量大，输注时间长 (IIb 类, 证据水平 B) 。 2 抗栓治疗引起脑出血后，如何重启抗栓治疗依赖于动脉或静脉血栓栓塞的风险，复 发脑出血的风险，和患者的整体状态。如果患者脑梗塞的风险相对小 (例如, 房颤者无既 往缺血性卒中史)，淀粉样血管病的风险大(例如, 老年患者脑叶出血)，或者整体神经功能 非常差，抗血小板药可能总体上比华法令更适宜用于预防缺血性卒中。如果患者血栓栓塞 的风险极高，要考虑重新使用华法令。华法令治疗可以在最初的脑出血发生后 7-10 天重新 开始 (IIb 类, 证据水平 B)。 3 溶栓疗法引起的脑出血的治疗，包括凝血因子和血小板替代的紧急经验疗法 (IIb 类, 证据水平 B)。 脑出血/脑室出血的外科治疗 开颅术 在所有治疗脑出血的外科治疗方法中，开颅术已被最广泛的研究，9 个随机对照研究 中的 7 个报道了主要或只行开颅术治疗的结果。其中两个研究因其掌握当前的内外科治疗技 术有限从治疗上受到了限制，剩下的五组除了一组以外其余都是小型的、单中心随机研究， 患者总数少于 125 人。尽管这些小型研究中没有一项研究发现外科治疗有效的确实证据，但 有一个研究得出结论说：对于轻至中度意识改变的患者（GCS 评分 7-10）外科治疗可能在改 善功能预后上没有意义，但可能减少死亡的风险。另一研究提示超早期的清除（血肿）可能 改善三个月的 NIHSS 评分。 这些较小的临床试验所得的共识成为单个大型的多中心临床试验--国际颅内出血的 外科临床试验（STICH）的重要依据，这个试验自 95 年起历经 8 年多时间从 107 个中心随 机入组了 1033 个病人。这项试验把患者在 72 小时经随机化，并在发作 96 小时内行手术治 疗，血肿直径大于 2 厘米做为入组适应条件。自身情况不良的患者（GCS 评分小于 5）不入 组。当神经外科医师对患者行外科治疗受益与否并不确定的情况下，患者被同等机会随机分 Welcome to RHammer.CN Forum 配到早期外科手术治疗和初始即行内科治疗两组之一。主要结果为死亡事件发生率和残疾率 （后者用 6个月时的扩展的 GOS 评分来测量）。次要的结果是死亡和 Barthel 指数（BI）和 6 月时的 mRS 值。为了加强研究的力度，那些根据基础年龄、入院时的 GCS 评分和出血量预 期预后不良的患者将以不同的截断时间来行扩展的 GOS、mRS 和 BI 评分分析。此外，一些预 先分类的亚组分析也包括在内。 506 个患者被随机分配到外科治疗组，530 个患者在内科治疗组，并且两组所有的已 知的变量都成配对。内科组的 26%患者最终行外科治疗，在这些患者中有 85%是因为再出血 和病情的恶化。且在这些转成外科治疗的患者中 85%实行了开颅术。相对应的，在最开始是 外科治疗组的患者只有 75%行了开颅术，余下的以相对侵入性低的外科技术治疗。93%的患 者在 6 个月时能获得随访分析资料。 在一个以治疗为目的的分析中，发作 96 小时内行手术的在 6 个月后的 GOS 评分得到 的绝对受益值为 2.3%，统计学上无意义（95%可信区间为-3.2%至 7.7%）。死亡（绝对受益 值 1.2%[-4.9%至 7.2%]），mRS（绝对受益值 4.7%[-1.2%至 10.5%]），BI（绝对受益值 4.1% [-1.4%至 9.5%]）同样显示了统计学上行手术治疗无显著性意义的趋势。亚组分析中证实了 那些 GCS 评分为 9 至 12 分，有脑叶血肿和脑表面血肿小于 1 厘米的患者行早期手术可能更 受益，但是并未达统计学意义。相反，那些表现为深昏迷（GCS 评分 5至 8 分）的患者趋向 用内科治疗更佳。总之，这些从 STICH 和其他更小的试验得出的结论都提示在大多数幕上颅 内出血的患者身上行手术治疗并没有多大帮助，而且很可能对那些昏迷的患者治疗上有害。 这样说来，外科手术特别是开颅术，可能对那些脑叶表面血肿在 1 厘米内表现的神经功能缺 损较轻（GCS 评分大于等于 9 分）的患者来说帮助更大。因为与内科治疗相比，行开颅术和 脑表面的定位在患者功能预后方面更有 29%相对的受益。这些结论的证实还需要更多的临床 试验。 这些随机的外科治疗临床试验不包括小脑出血患者。正如 1999 年 AHA 自发性颅内出 血治疗指南中讨论的那样，在那些小脑出血血肿大于 3 厘米、小脑出血伴脑干受压或脑积水 的患者治疗报道为行手术治疗后预后较好。这些患者只行内科治疗时预后往往不佳。病 例组中小一些的小脑出血不伴脑干受压者用内科治疗后效果相当地好。因此，神经外科医师 和神经内科医师提倡大的小脑出血伴脑干受压或第四脑室的梗阻的患者应该尽快地行外科 手术移除血肿。 微创手术 Welcome to RHammer.CN Forum 微创的血肿抽吸术与传统的开颅术相比据说其存在的优势包括：（1）减少手术 时间，（2）局部麻醉情况下行操作的可能性，和（3）减少组织损伤，特别是深部损伤。总 之，这些优点与可能或者可行的传统开颅术相比，也许能更早促进了颅内出血的吸收。然而 另一方面来说，外科暴露的减少、不能处理结构损伤（动静脉畸形或