慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识

晦床肝胆病杂志 2010年 '6卷箜 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识 陧性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识委员会 【中图分类号】R512．6 2 【文献标识码】C 【文章编号】1001—5256(2010)02—0131—06 近年来，慢性 乙型肝 炎 (chronic hepatitis B， CHB)患者抗病毒治疗不断进展，一般患者的治疗逐 渐趋于，而特殊人群患者由于循证医学证据相 对不足、相关无统一的推荐意见等原因成为临 床治疗的难点。为进一步规范并优化这些特殊患者 的治疗，《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、 《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》 编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分 析，并结合专家经验，形成了《慢性乙型肝炎特殊患 者抗病毒治疗专家共识》(以下简称《共识》)。 本共 识 中的特 殊人 群包 括 乙型 肝炎 病 毒 (HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、 肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶 段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者)；合 并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、 合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以 及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者)； ALT≤2×ULN的患者(包括 AIJT正常且 40岁以上 与高 HBV DNA载量且 ALT在(1～2)×ULN的患 者)。其他特殊人群还包括核苷(酸)类似物耐药患 者以及合并糖尿病的患者：其中核苷(酸)类似物耐 药患者已有相关共识 J¨，而合并糖尿病患者的治疗 共识也将 由《中华实验和临床感染病杂志 (电子 版)》与《中国肝脏病杂志(电子版)》于近期发布； 对此本共识不再展开论述 。 本《共识》是基于目前该领域的最新成果，遵照 循证医学原则编写，循证医学证据等级见 1。《共 识》经专家委员会讨论，可作为当前此类特殊患者 抗病毒治疗的指导。但此类患者治疗受多种因素影 响，应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳 治疗效果。随着相关临床证据的不断积累，专家委 员会将对《共识》内容进行更新。 表 1 数据类型相应的循证医学证据等级 证据等级 数据类型 I Ⅱ Ⅲ Meta分析或多项随机的试验结果 单项随机试验或非随机的实验研究结果 病例报道研究或专家的推荐意见 131 1 HBV相关失代偿期肝硬化患者 HBV相关失代偿期肝硬化患者是指 Child～ Pugh分级为 B或 C级的 HBV相关肝硬化患者。失 代偿期肝硬化患者只要 HBV DNA载量高于检测下 限就应进行抗病毒治疗，疗程往往较长，大部分患者 需终生治疗(I)。 临床上存在失代偿期肝硬化的患者，干扰素 (interferon，IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作 或病情加重等不良反应。出于治疗安全性考虑，一 般不建议此类患者采用 IFN进行抗病毒治疗。 有研究评价了拉米夫定(1amivudine，LAM)对照 安慰剂治疗 CHB伴有明显肝纤维化或肝硬化患者 疗效和安全性，结果显示经 LAM治疗后出现病情进 展患者比率显著低于安慰剂对照组，且 Child—Pugh 积分≤6的患者经 LAM治疗后病情进展明显减缓。 提示早期应用 LAM可延缓肝纤维化或肝硬化病情 进展和减少肝癌发生。但 LAM治疗(6～12)个月 后可出现耐药相关变异。部分肝硬化患者因耐药变 异导致肝病恶化 。近期研究 显示 LAM联合阿 德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)，在乙型肝炎肝硬 化患者中也可取得有效的病毒抑制以及肝功能改 善。ADV可用于 YMDD变异的乙型肝炎失代偿期 肝硬化患者 ，大部分患者血清 HBV DNA载量下 降(3～4)×logl0拷贝／ml，肝功能稳定或改善。 28％患者在治疗48周出现血清肌酐水平升高，由于 该研究未设对照组，所以难以判断该肾脏不良反应 是与 ADV有关还是与肝脏基础疾病有关。LAM与 ADV各 自的耐药发生率 、是否产生多重耐药、药物 的不良反应等均需扩大样本进一步观察。 另有研究评价了替比夫定(telbivudine，LdT)对 照 LAM治疗失代偿期肝硬化患者 104周的疗效和 安全性。该研究共人组 195例失代偿期肝硬化患 者，随机给予 LdT或 LAM治疗2年。结果显示治疗 结束后两组患者 Child—Pugh评分均明显改善；而 LdT抑制病毒作用优于 LAM，治疗 104周 LdT组 HBV DNA低于检测下限的患者比率为47％，LAM 组为 36％；104周生存率 LdT组为 83％，LAM组为 75％。提示失代偿期肝硬化患者对 LdT具有良好 132 的耐受性，且治疗可明显改善预后。 回顾性分析恩替卡韦(entecavir，ETV)IU期临 床试验中肝硬化患者的应答情况表明 ETV的安全 性良好，在治疗终点时的组织学改善、ALT复常、血 清 HBV DNA低于检测下限等指标均优于 LAM治 疗组。另有研究 报告 ETv治疗肝硬化，16例患 者中5例出现乳酸酸中毒且 MELD评分均 >20分， 提示对于 MELD评分 >20的肝硬化患者应慎用 ETV。 失代偿期肝硬化患者的治疗，可考虑选择 LAM (11)、ADV(m)、LdT(Ⅱ)与 ETV(1II)等。此类患 者应用核苷(酸)类似物治疗可以改善预后，但长期 应用有出现耐药进而加重病情甚至危及患者生命的 风险。因此在开始治疗前应与患者充分沟通，取得 患者知情同意，并在治疗过程中注意监测 HBV DNA 载量、核苷(酸)类似物耐药、肾功能以及乳酸酸中 毒等情况。 2 HBV相关肝衰竭患者 在中国，HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之 一 。 HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭 、亚 急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。核苷 (酸)类似物可安全应用于 HBV相关肝衰竭的治 疗，并可改善患者的预后。 核苷(酸)类似物用于 HBV相关的急性、亚急 性肝衰竭患者可改善其生存率、降低肝衰竭相关并 发症的发生率，对 HBsAg阳性或 HBV DNA阳性的 急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用核苷(酸) 类似物抗病毒治疗 川(III)。对于此类患者建议应 用 LAM、ETV与 LdT等抑制病毒作用迅速的核苷 (酸)类似物，长期应用应注意监测耐药 的发牛 (m)。抗病毒过程中出现 HBsAg及 HBV DNA低 于检测下限，不能完全排除体内仍残存 HBV，因此 抗病毒治疗应持续至发生 HBsAg血清学转换。就 诊时抗 一HBs阳性的患者，不必进行抗病毒治疗 (1lI)。 血浆中 HBV DNA载量与慢加急性、慢性肝衰 竭的预后相关，病毒载量高者预后较差 J。慢加急 性、慢性肝衰竭患者应用核苷(酸)类似物进行抗病 毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移 植后乙型肝炎复发的风险 (Ⅱ)。对于早、中期 HBV相关慢加急性肝衰竭患者，如果 HBV DNA阳 性即可考虑抗病毒治疗；晚期慢加急性肝衰竭患者、 慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植，只要 HB— sAg或 HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗(1U)。 既往未应用过核苷(酸)类似物治疗的患者，可考虑 Chin J Clini Hepatol，April 2010，Vo1．26，No．2 应用 LAM、E rv与 IMT等抑制病毒作用迅速的核苷 (酸)类似物。对于核苷(酸)类似物停药后肝炎复 发导致的慢加急性肝衰竭，可使用原抗病毒药物或 更换其他核苷(酸)类药物(1lI)。核苷(酸)类似物 治疗过程中发生病毒变异导致的慢加急性肝衰竭， 应尽早联合与先前药物无交叉耐药的核苷(酸)类 似物进行治疗(m)。 3 HBV相关肝移植患者 出现 HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植 的患者应使用抑制 HBV作用强且耐药发生率低的 核苷(酸)类似物治疗，或采用核苷(酸)类似物联合 治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感 染(11I)。 LAM 和 (或 )ADV 联 合 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (HBIG)可安全有效地预防移植肝的再感染。这一 可将移植肝再感染率降至 10％以下_1 。应用 LAM后出现耐药的患者，建议加用 ADVl1 (11)。 抑制 HBV作用强且耐药率低的核苷(酸)类似物， 如 ETV、替诺福韦酯(tenofovir，TDF)等，用于预防移 植肝再感染的证据尚不充分。HBV相关肝移植患 者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。 HBsAg阴性患者在接受抗 一HBc阳性的个体供肝 时，也应接受长期 LAM或乙肝免疫球蛋 白预防治 疗 “， (DI)。 4 原发性肝癌患者 HBV感染在中国肝细胞癌患者发生中起到重 要作用，且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应 综合患者 AIJrr、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾 功能等因素决定治疗方案。 对于合并 HBV感染的肝细胞癌患者，外科手术 切除或射频消融治疗可导致 HBV复制活跃，加重肝 功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。 IFN一 既可抗病毒又可以达到抗肿瘤的效果 ，可延 迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。如患者能耐 受 IFN一 治疗，应首选 IFN一 抗病毒治疗 (I)。如患者存在 IFN一仪应用的禁忌证，可根据 患者 HBV DNA载量、肝硬化代偿情况与肾功能等 选择 LAM、ADV、ETV与 LdT等核苷(酸)类似物治 疗 ，” (I)。 对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者， 为防止化疗导致 HBV DNA的激活进而损伤肝功 能，应在化疗开始前给予核苷(酸)类似物预防性治 疗(可参考下文中化疗与免疫抑制治疗患者部分)。 晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无 IFN一仪禁忌证 的患者，给予动脉灌注化疗联合 IFN— 治疗可使 临床肝胆病杂志 2010年第 26卷第 2期 患者受益，延长患者的生存期 161(Ⅱ)。 5 老年慢性乙型肝炎患者 参考世界卫生组织标准，老年慢性乙型肝炎患 者是指年龄≥6O岁的慢性乙型肝炎患者。一般而 言，老年患者治疗可参考一般慢性乙型肝炎患者治 疗方案，年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的 禁忌证，但在老年患者中应注意以下问题： 1．老年患者的治疗应综合评估患者的治疗意 愿、治疗风险以及治疗获益情况。尤其是应用 IFN 一 治疗患者，应综合评估患者预期的生存情况、肝 功能代偿情况、对于可能的不良反应耐受情况、合并 高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况以及治疗后 可能的肝功能改善情况等(m)。 2．在治疗过程中以及结束后应密切监测患者 治疗应答情况、治疗不良反应，还应注意监测患者血 糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生(Ⅲ)。 6 儿童患者 儿童慢性 HBV感染者多处于 HBV感染的免疫 耐受期，可暂不行抗病毒治疗，但须定期随访观察。 目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治 疗的药物包括普通 IFN一0c(2～17岁)、LAM(2～17 岁)与 ADV(12～17岁)。临床试验表明 IFN一仅治 疗儿童患者的疗效与成人患者相当 ¨。IFN一 用 于儿童患者的推荐剂量为每周 3次，每次 6 MIU／m 体表面积，最大可达每次 10 MIU／m 体表面积。 LAM治疗儿童患者的临床试验表明，LAM可安全有 效地抑制 HBV DNA，并增加患者 HBeAg血清学转 换率，但治疗(1～3)年 LAM耐药率分别为 19％、 49％与 64％，LAM治疗儿童患者 的剂量为 3 mg／ (kg·d)，最大剂量为 100 mg／d¨ 。ADV治疗年龄 为(12～17)岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年 患者相同。 儿童患者的治疗指征与疗程参考成人患者，但 由于儿童患者年龄小 、治疗可供选择药物较少，因此 应严格治疗适应证，对于(2～11)岁儿童，应在与家 长进行充分沟通并知情 同意的情况下，应用普通 IFN和 LAM进行抗病毒治疗(m)。当l2岁以上的 患者应用 LAM发生耐药变异时，可考虑联合 ADV (m)。 7 妊娠患者 HBV母婴传播是我国 HBV感染的主要传播途 径 ，妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要，由于妊 娠的特殊性，其抗病毒治疗应注意以下问题： 1．应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗：处于孕 期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病 133 毒药物的妊娠安全性这一难题，因此，有生育要求的 患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗，以期在 孕前 6个月完成抗病毒治疗(m)。 2．意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治疗期 间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物 而采取不同的处理措施。IFN存在妊娠毒性，采用 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。 虽然现有核苷(酸)类似物均未进行妊娠患者的临 床试验，但大量研究均表明LAM、TDF(目前国内尚 未上市)对于妊娠期患者的安全性。采用 LAM抗 病毒治疗期间意外妊娠的患者，可在与患者充分沟 通的情况下，继续应用 LAM 抗病毒治疗。采用 LdT、ADV与 ETV抗病毒治疗的患者，可考虑换用 LAM继续抗病毒治疗(Ⅱ)。 3．妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗：ALT 轻度升高的妊娠患者可密切观察或暂给予保肝对症 治疗 ，待分娩后再进行抗病毒治疗。肝脏病变较重 的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意 后，可考虑应用抗病毒治疗，可应用 LAM进行抗病 毒治疗(m)。 4．HBV感染的母婴传播阻断：在母婴传播阻断 失败患儿中，约90％患儿的母亲为 HBeAg阳性。妊 娠患者血清 HBV DNA载量是母婴传播的关键因素 之一，有效的抗病毒治疗可显著降低 HBV母婴传播 的发生率。研究表明 孕 34周后给予 LAM抗病 毒治疗 ，药物组和对照组的不良反应相似，但在 1岁 时，婴儿 HBsAg检出率药物组为 18％，而对照组为 39％。另一项 LdT用于母婴传播阻断的研究表 明 2 ：与未用药组相比，于孕(28～32)周口服 LdT 600 mg／d，可显著降低患者分娩前 HBV DNA载量， 降低7个月时婴儿 HBsAg阳性率(0％ vs 13．3％，P <0．05)。因此，基于现有证据 ，可于孕期(28～34) 周采用 LAM或 LdT进行母婴传播阻断(Ⅱ)。妊娠 结束后患者停药方案可参照下文中应用免疫抑制剂 或化疗患者的停药方案。 5．男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用 IFN 抗病毒治疗的男性患者，应在停药后 6个月方可考 虑妊娠。应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗的男性 患者，目前尚无证据表明核苷(酸)类似物治疗对精 子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前 提下考虑生育(m)。 8 重叠 HCV／HIV感染者 1．重叠 HCV感染患者：约 10％ ～20％慢性乙 型肝炎患者可重叠 HCV感染。HBV与 HCV重叠 感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与 134 肝细胞癌的发生率。重叠感染的两种病毒之间存在 相互作用，多表现为 HCV感染对 HBV感染的抑制 作用。此类重叠感染患者的治疗，要综合患者 HBV DNA载量、HCV RNA载量以及 A 情况，采取不同 治疗方案(表 2)。重叠感染患者如果仅进行抗 Chin J Clini Hepatol，April 2010，Vo1．26，No．2 HCV治疗，在有效抑制 HCV后，可解除 HCV对 HBV感染的抑制作用，表现为 HBV感染的活化或 加重，在治疗中应监测此类患者 HBV DNA载量以 及 HBV病毒学标志物水平 。 表 2 HBV／HCV重叠感染者抗病毒治疗参考方案 ：应避免 IFN一0【与 LdT的联 合治疗方 案 2．重叠 HIV感染者：约 6％ ～13％HIV感染者 可重叠 HBV感染。HIV重叠感染可增加 HBV感染 者 HBV DNA载量，降低自发性 HBeAg血清学转换 率，加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。 HBV／HIV重叠感染患者抗 HBV治疗方案的确立需 要结合患者高效抗逆转录病毒疗法 (highly active antiretroviral therapy，HAART)治疗情况。如患者需 同时抗 HBV与 HIV治疗，则可在其 HAART治疗方 案中兼顾抗 HBV药物，可选择 TDF联合 LAM的方 案或 TDF联合恩曲他滨(emtricitabine，FTC)方案； 如患者 HAART治疗方案中仅包含 LAM这一种抗 HBV药物，应注意监测患者 HBV耐药情况并及时 调整治疗方案。如患者暂时不需 HAART治疗，则 其抗 HBV治疗可选择 ADV、LdT与 IFN—OL；由于 LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导 HIV耐药的风险， 此类患者 不建 议采 用 LAM、TDF、ETV 治疗 (II)。 9 合并肾脏疾病患者 慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗 主要包括两种情况：(1)HBV相关肾脏损害，主要为 HBV相关肾小球肾炎 (hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV—AG)的抗病毒治疗问题； (2)合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全患者的抗 病毒治疗问题。 抗病毒治疗是 HBV—AG治疗的关键。多项临 床研究报道，LAM治疗 HBV—AG，随着 HBV DNA 抑制、HBeAg清 除，患者 肾脏 疾 病亦 可 明显缓 解 (Ⅱ)。ADV临床试验表明，该药物可在部 分患者出现血肌酐水平升高，因此应慎重选择 ADV 用于 HBV—AG患者治疗 (Ⅱ)。LdT与 E rV 尚缺乏相应临床证据。核苷(酸)类似物治疗 HBV — AG患者的指征为：确诊的HBV—AG患者，HBV DNA可检出患者均应考虑核苷(酸)类似物抗病毒 治疗(m)。目前关于核苷(酸)类似物用于 HBV— AG患者治疗的疗程尚无统一意见。尚无确切证据 表明普通 IFN一0【治疗 HBV—AG的疗效，Peg—IFN 治疗 HBV—AG尚缺乏证据。 合并肾功能不全患者的抗病毒治疗，应注意根 据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等 来调整给药间隔和(或)剂量 ’船j。具体剂量调整 方案可参考相关药品说明。 10 合并自身免疫性甲状腺疾病患者 自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙型肝炎最常合 并的自身免疫异常。HBV感染本身与甲状腺功能 异常并无明确相关性。IFN一仅作为慢性乙型肝炎 抗病毒治疗的药物之一，其免疫调节活性和直接甲 状腺毒性作用，可引起部分患者原有 自身免疫性甲 状腺疾病恶化或出现新的甲状腺疾病 。慢性乙 型肝炎患者应用 IFN一 抗病毒治疗的前瞻性研究 中，治疗前 3．6％ ～3．9％患者表现为临床和(或)生 物化学甲状腺功能异常，10．2％ ～12．3％患者甲状 腺自身抗体(抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb、抗 甲状腺球蛋白抗体 TgAb)阳性而甲状腺功能正常。 在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身 抗体滴度增加。治疗前自身抗体为阴性而治疗期间 新出现甲状腺自身抗体水平升高的患者不足 10％。 治疗期间只有少数患者(2％ ～4．2％)由甲状腺功 能正常发展为甲状腺功能异常。治疗前高滴度的甲 状腺 自身抗体(TPOAb滴度 >18 IU／m1)与治疗期 间新出现甲状腺功能异常有相关性。IFN一仪治疗 结束后，甲状腺功能异常多数是可逆转的 。 因此，未经控制的甲状腺功能异常患者不应使 临床肝胆病杂志 2010笙第 卷匀 用 IFN— 进行抗病毒治疗(Ⅱ)。既往甲状腺功能 异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高(TPOAb滴度 >18 IU／m1)的患者在应用IFN—Of．抗病毒治疗期间 应监测甲状腺功能，治疗期间出现甲状腺功能异常 的患者必要时应停止抗病毒治疗(Ⅱ)。 1 1 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者 HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性 药物治疗，如糖皮质激素、抗 一CD20、抗 一TNF抗体 等药物治疗期间或治疗后，约 20％ ～50％可发生不 同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转 氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭 甚至死亡 。核苷(酸)类似物预防性治疗可减少 HBV再活动。无论 HBsAg携带者的 HBV DNA载 量如何 ，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前 (2～4)周均应用核苷(酸)类似物预防治疗。如患 者基线 HBV DNA≤5 log 。拷贝／ml，可考虑于免疫 抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后 6个月停用预防 治疗。如患者 HBV DNA>5 log 拷贝／ml，则应继 续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准，方 可考虑停药 ’ 。预防用药应选择抑制 HBV DNA 作用迅速的药物，如 LAM、LdT与 ETV。另此类患 者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复，应结合患 者基线 HBV DNA载量 、免疫抑制剂或细胞毒性药 物疗程，如预防用药时间 >12个月，建议选用耐药 发生率较低的药物(11I)。因 IFN一仪具有骨髓抑制 作用 ，不建议用于此类患者的预防治疗(Ⅱ)。另对 于 HBsAg阴性、抗 一HBc阳性的患者，尚无统一意 见对此类患者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治 疗期间应用预防治疗 ，但应密切监测患者 HBV病毒 学标志物以及 HBV DNA载量(II)。 12 ALTo<2倍正常值上限的患者 ALTo<2倍正常值上限的患者中，有两种情况需 特别注意：(1)高 HBV DNA载量且 AIJT(1～2)× ULN的患者；(2)ALT正常、年龄 >40岁的患者。 1．高 HBV DNA载量且 ALT(1—2)×ULN患 者：多项研究表明高 HBV DNA载量、ALT(1～2)X ULN的患者无论采用核苷(酸)类似物或 IFN一 治 疗，疗效均欠佳。此类患者进行详尽的治疗前评估 非常重要。治疗前评估应包括：肝脏病理学检查和 可引起 ALT轻微升高的其他常见病因的系统排查， 如是否存在 HCV合并感染、是否存在其他非感染性 脂肪性肝病(包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病 所致的肝脂肪变性或脂肪肝)等其他可导致 ALT轻 度升高的情况(I)。通过肝脏病理学检查可区分 处于免疫耐受期的 HBV感染者和症状轻微的慢性 135 乙型肝炎患者。“免疫耐受期”的特征是 HBeAg阳 性、HBV高水平复制、转氨酶正常或低水平；其肝脏 病理学检查多无肝脏炎症坏死及肝纤维化。在此阶 段 HBeAg自发阴转率极低，应用 IFN一 治疗难以 达到 HBeAg转换，且应用核苷(酸)类似物治疗易出 现耐药变异；故主张暂不治疗，定期随访 17](1I)。 对于肝脏病理学检查显示 Knodell HAI≥4或 ≥G2炎症坏死的症状轻微的慢性乙型肝炎患者应 进行抗病毒治疗(I) 勰J。此类患者 IFN一 治疗 效果欠佳，应慎重选择 ；长期应用核苷 (酸)类似物 治疗也易发生耐药变异，故应选用高耐药屏障的核 苷(酸)类似物(如 ETV、TDF)进行单药治疗 ，或选 用无交叉耐药的两种药物联合治疗(如 LAM或 LdT 联合 ADV)(m)。 2．ALT正常且年龄 >40岁的患者 ¨,28,33~：患者 ALT水平作为间接反映肝脏损伤的指标，不一定能 反映真正的肝组织炎症、坏死及纤维化程度。对于 ALT正常、年龄 >40岁患者，尤其是 HBV DNA载量 较高者(>5 logl0拷贝／m1)，应积极建议患者进行 肝组织活检(Ⅱ)；如果有中度以上的炎症、坏死和 (或)纤维化(≥G2／$2)就需进行抗病毒治疗(I)； 如果肝脏炎症、坏死及纤维化均很轻微(