《慢性乙型肝炎防治指南》解读病毒学流行病学及预防

·专题研究 ·乙型肝炎 · 《慢性乙型肝炎防治指南》解读 :病毒学、流行病学及预防 魏 　来 　 (北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 ,北京 　100044) 　　关键词 : 　乙型肝炎 ; 　病毒学 ; 　流行病学 ; 　预防 [中图分类号 ] R51216　[文献标识码 ] A　[文章编号 ] 10052541X (2006) 0420196203 　　《慢性乙型肝炎防治指南 》(下称《指南 》)是一部 以循证医学为特色 ,为临床医生对慢性乙肝的预防、 诊断和治疗决策提供国内外重要进展和背景资料的 指南性文章。在编写过程中 ,中华医学会肝病学分会 和中华医学会感染病学分会组织了国内有关专家 ,参 考了国内外最新的研究成果 ,并对这些研究成果根据 随机性 ,是否对照、多中心研究 ,是否为队列研究或病 例对照研究以及是研究结果还是专家意见而分为 3 级 5个循证医学等次 ,其中 Ⅰ级证据最有分量。病原 学、流行病学、自然史和预防条目编写的目的是便于 临床医生理解《指南 》中诊断和治疗的原理和意义 ,同 时 ,反映了乙型肝炎病毒 ( hepatitis B virus, HBV )感染 的流行病学的变化趋势以及预防所面临的新问题。 1　乙型肝炎病原学 在病原学部分中 ,重点介绍了 HBV 共价闭合环 状 DNA ( cccDNA )的特点、HBV 基因组结构 ,以及 HBV基因型、S基因区、P区和前 C区的变异。首先 描述了 HBV cccDNA的形成和在细胞核中存在 ,特别 是说明了 HBV cccDNA既来源于新感染的病毒进入 细胞核 ,也可来源于病毒在细胞浆中复制后对细胞核 中 HBV cccDNA库的补充。此外 , cccDNA半寿期长 , 不易降解 ,导致很难从体内彻底清除。表明了抗病毒 治疗的长期性和艰巨性。 在 HBV变异中介绍了 2个Ⅰ级证据 ,是病原学中 最高级别的证据 ,都与抗病毒治疗有关。第一 ,位于 P 基因区的酪氨酸 - 蛋氨酸 - 天门冬氨酸 - 天门冬氨 酸 ( YMDD )基元序列突变 ,在拉米夫定治疗过程中 , YMDD变异株受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐 药的优势株。需要说明的是 ,由于不同基因型 HBV 的全基因长度不完全一致 ,且不同病毒株在末端蛋白 与聚合酶 /逆转录酶区之间可能有插入或缺失突变 , 使得不同学者在讨论 HBV聚合酶 /逆转录酶区突变 时 ,对突变位点的命名意见不一致。为解决这一问 题 ,近来公认的命名方法是从 HBV聚合酶 /逆转录酶 功能区 ( POL /RT)的第 1个氨基酸开始 ,这样 ,不同基 因型 HBV的 YMDD基元序列和聚合酶 /逆转录酶功 能区内的其他亚区氨基酸位点的命名得以一致 ,表 1 列举了以往的命名和现在命名的对照。因此 ,在《指 南 》中指出 , P基因变异主要见于 POL /RT基因片段 (349～692 aa,即 rt 1～rt 344) ,特别在所表示的氨基 酸前加上 rt,以明确位于 POL /RT。第二 ,不同基因型 HBV感染后 ,对干扰素治疗的应答有所差异 , A基因 型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于 D基因 型 , B基因型患者高于 C基因型。同时 ,说明核苷类 似物治疗中基因型的作用尚无定论。提示在临床抗 病毒治疗决策和监测中应该注意的方面。关于 HBV 基因变异的另 1个重点是介绍了前 C区和基本核心 启动子 (BCP)的变异 ,这 2个突变影响 HBeAg的表 达 ,但 HBV仍然活跃复制 ,成为 HBeAg阴性变异株。 因为对前 C区和 BCP变异的阐述与当前 HBV感染流 行病学变化以及治疗有密切关系 ,且 HBeAg阴性的慢 性乙型肝炎近年来有增多趋势 ,中 /重度 HBV相关肝 病比例大 ,很少发生自发或持续减轻者 ,治疗后复发 率高 ,应答的持续时间短 ,应该引起足够的重视。该 部分内容和诊断栏目中的“HBeAg阴性慢性乙肝 ”以 及治疗部分中的内容有机结合 ,希望使大家认识到 : (1)不能仅仅依赖 HBeAg阳性或阴性来判断病毒复 制和疾病的预后 ,尤其是非肝病和传染病专科医生应 改变观念 ; (2)在 HBeAg阴性 ,抗 HBe阳性的人群中 , 应该鉴别是低复制期 HB sAg携带还是 HBeAg阴性慢 性乙肝 ,这一点对于治疗和疾病监测都至关重要 ; (3) 在对 HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗中 ,强调 HBeAg转换的意义 ,但是 ,不能忘记还有 HBeAg阴性 慢性乙肝的存在。2个概念是不同的 , HBeAg血清学 转换的结局是病毒抑制、疾病缓解、ALT正常 ,并可能 出现纤维化的缓解 ;而 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎虽 ·691· 　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期　 然 HBeAg阴性 ,伴有或不伴有抗 HBe阳性 ,但 HBV 持续复制 ,肝组织炎症存在 , ALT表现为间歇性或持 续波动。因此 ,在病原学中对前 C区和 BCP变异的描 述为后面的诊断和治疗栏目奠定了基础。在 HBV变 异中还介绍了隐匿性 HBV感染发生的机制。此外 , 关于 HBV变异中另 1个常见的现象 - 准种的形成和 意义也在此栏目作了简要说明。 表 1　HBV聚合酶 /逆转录酶区以往和现行命名对照 HBV 基因型 逆转录酶区 第 1个氨基酸 拉米夫定相关 的 B亚区突变 拉米夫定相关 的 C亚区突变 以往 现在 以往 现在 以往 现在 A 349 1 L528M rt180M M552V / I rt204V / I B /C /F 347 1 L526M rt180M M550V / I rt204V / I D 336 1 L515M rt180M M539V / I rt204V / I E /G 346 1 L525M rt180M M549V / I rt204V / I 2　乙型肝炎的流行病学 本部分介绍了世界范围 HBV感染流行的总体情 况以及我国的流行现状。根据我国于 2002年采集标 本的最新流行病学调查 ,指出我国现阶段一般人群的 HB sAg阳性率为 9. 09% ,并比较了接种与未接种乙肝 疫苗人群的 HB sAg阳性率 ,分别为 4. 51%和 9. 51% , 既表明了乙肝疫苗接种对降低 HBV 感染流行的意 义 ,也表明了为进一步降低 HBV感染流行还有很艰 巨的工作需要完成。 流行病学部分的重点是 HBV的传播 ,首先从总 体上阐明 HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤 和黏膜及性传播。其中 ,含有 3个Ⅰ级证据 , 1个 Ⅱ级 证据和 2个 Ⅲ级证据。3个 Ⅰ级证据分别说明围产 (生 ) 期传播是母婴传播的主要方式 ,且主要通过分 娩时接触 HBV阳性母亲的血液和体液传播 ;静脉内 滥用毒品 ,以及与 HBV阳性者性接触 ,特别是有多个 性伴侣者 ,其感染 HBV的危险性增高。1个Ⅱ级证据 说明经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒 的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术 ,该依据 在美国和欧洲的乙型肝炎指南或共识中均有明确的 表述。1个Ⅲ级证据指出我国现阶段一般人群的 HB2 sAg阳性率为 9. 09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗 人群的 HB sAg阳性率分别为 4151%和 9151% ,表明 乙型肝炎疫苗接种对降低人群 HB sAg流行率有重要 意义 ;另 1个 Ⅲ级证据指出纹身、扎耳环孔、医务人员 工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 HBV。最终指出在严格的献血员 HB sAg筛查后 ,经输 血或血液制品引起的 HBV感染已很少发生。为了给 予大家 1个正确的概念 ,还明确指出 ,一般生活或工 作接触 ,如握手、拥抱等无血液暴露的接触 ,一般不会 传染 HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等 ) 传播未被证 实。 随着检测手段的增多 ,抗病毒药物的发展 , HBV 感染后的最终结局既决定了治疗的目标和策略 ,也决 定了化诊断和治疗的必要性。所以 ,自然史部分 主要介绍了 HBV慢性感染的自然过程和影响因素。 该部分包括了 5个Ⅰ级证据 , 8个Ⅱ级证据。 在阐明“慢性感染 ”这一概念基础上 ,首先以Ⅰ级 证据说明 HBV感染时的年龄是 HBV感染慢性化的 最主要因素 ,围产期感染者中 , 90%以上将发展成慢 性感染。然后 ,将慢性 HBV感染人为地分为 3个期 , 分别为免疫耐受期、免疫清除期和非活动性或低 (非 ) 复制期。这部分内容有一些与诊断密切相关。 3　乙型肝炎感染的自然史 在自然史部分 ,还以不同的证据等级介绍了 HBV 感染中不同感染状态的转化。其中最重要的是以 5 个Ⅰ级证据说明 ,发生肝硬化的首位高危因素便是高 病毒血症、HBeAg持续阳性 ,还包括 ALT水平高或反 复波动、嗜酒、合并 HCV、HDV或 H IV感染等 ,指出慢 性乙肝患者中 ,肝硬化失代偿的年发生率约 3% , 5年 累计发生率约 16% ,而肝硬化患者发生原发性肝癌细 胞 (HCC)的高危因素也包括持续 HBeAg阳性及 HBV DNA持续高水平 (≥105 copy/m l ) ,还包括男性、年 龄、嗜酒、黄曲霉素、合并 HCV或 HDV感染、持续的 肝脏炎症等 ,一旦自发性或经抗病毒治疗后 HBeAg血 清转化且 ALT持续正常者就能提高患者的生存率。 这些 Ⅰ级证据说明 HBV感染的渐进性和复杂性 ,同 时 ,又特别强调在这些复杂因素中 HBV的重要意义。 然后以 1个 Ⅱ级证据来说明慢性乙肝、代偿性和失代 偿性肝硬化的 5年病死率分别为 0% ～2%、14% ～ 20%和 70% ～86% ,从而进一步表明 HBV感染的严 重性。该部分是《指南 》治疗部分的重要背景和铺垫。 说明在抗病毒治疗中 ,持续抑制 HBV的重要性。 在自然史部分还专门有一段来描写 HBeAg阳性 , 抗 HBe阳性的状态 ,即非活动或低 (非 )复制期和 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 ,这是在临床实际工作中需 ·791·　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期　 要加以鉴别的 2种感染状态 ,已在上面作了介绍. 然 而 ,应注意仍有部分患者由非活动或低 (非 )复制期逆 转为 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎 ,出现 ALT升高 ,肝 组织学炎症。此外 ,虽然 HBeAg阳性者的肝硬化发生 率高于 HBeAg阴性者 ,但 HBeAg阴性慢性乙肝也可 发展为肝硬化 ,根本原因在于 HBV的持续复制。这 些都是Ⅱ级证据。 除了上述 1个 Ⅰ级证据说明 HBeAg阳性与肝硬 化的关系外 ,该部分的另一个重点是以 3个 Ⅱ级证据 说明 HBV感染对肝细胞癌 (HCC)的影响 ,包括 : ( 1) 在 6岁以前受感染的人群中 ,约 25%在成年时将发展 成肝硬化和 HCC; ( 2) HB sAg和 HBeAg均阳性者的 HCC发生率显著高于单纯 HB sAg阳性者。特别提 出 : (1)少部分 HBV相关的 HCC患者无肝硬化证据 ; (2) HCC家族史也是相关因素 ,但在同样的遗传背景 下 , HBV病毒负荷更为重要。进一步表明有效的抗病 毒治疗对降低肝癌发生的意义以及长期抗病毒治疗 的必要性。 3　乙型肝炎的预防 在预防部分 ,首先强调接种乙肝疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法 ,且乙肝疫苗的接种对象主要是新 生儿 ,同时指出婴幼儿和高危人群是仅次于新生儿的 乙肝疫苗接种对象 ,并说明什么样的人群为高危人 群 ,包括医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工 作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、 免疫功能低下者、易发生外伤者、HB sAg阳性者的家 庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等。 强调了乙肝疫苗接种的程序、剂量和时间。关于乙肝 疫苗接种的描述中 ,有一部分专门介绍了对于 HB sAg 阳性母亲的新生儿的 2种预防程序 ,并比较了 2种方 法在保护率和操作方便性上的差别。另有一部分根 据专家意见评述了乙肝疫苗接种后是否需要加强这 一大家普遍关心的问题 ,指出一般人群不需要进行 抗 2HB s监测或加强免疫 ,但对高危人群在检测抗 2HB s < 10 m Iu /m l时可给予加强免疫 ,还说明新生儿在出 生 12 h内注射乙肝疫苗和 HB IG后 ,可接受 HB sAg阳 性的母亲哺乳。 在预防部分 ,还强调了切断传播途径在控制 HBV 传播上的作用以及根据美国疾病控制中心的导则 ,如 何对意外暴露后 HBV传播进行检测和阻断传播。最 后叙述对患者和携带者的管理。 需要说明的是 ,《指南 》只是对近一阶段研究的总 结 ,中华医学会肝病学分会和感染病学分会也考虑到 今后将对《指南 》进行不断的更新。参与制定《指南 》 的专家也强烈地意识到 ,国际上的经验对于我们的工 作虽有很大的帮助 ,我们也较多地借鉴了我国台湾和 香港地区的研究 ,但是 ,我们需要更多的我国自 己的符合循证医学原则的研究成果 ,积极参与、组织 国际多中心的随机对照研究 ,积累、完善国内的随机、 对照、双盲研究 ,为今后《指南 》的更新积累更多的资 料。同时 ,对现有的一些 Ⅲ级证据进行更加科学的验 证。 (收稿日期 : 2006204220) 《慢性乙型肝炎防治指南》解读 :诊断 成 　军 　 (北京地坛医院传染病研究所 ,北京 　100011) 　　关键词 : 　乙型肝炎 ; 　诊断 ; 　解读 [中图分类号 ] R51216　[文献标识码 ] A　[文章编号 ] 10052541X (2006) 0420198203 　　《慢性乙型肝炎防治指南 》中关于慢性乙型病毒 性肝炎的临床诊断名称的调整 ,是为了更加贴近我国 慢性乙型病毒性肝炎防治的临床实际 ,同时也是为了 与国际接轨。 1　关于病毒携带者 关于病毒携带者的问题是大家关注的一个重要 ·891· 　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期