出凝血监测

null出凝血监测出凝血监测 危重病医学教研室 第一节 概述第一节 概述生理情况下，血液在循环系统中流动，一方面必须保持流体状态下不发生凝固；另一方面，一旦发生创伤，即可通过正常止血机制达到止血目的。 正常止血机制包括：血管收缩与血小板反应、凝血与抗凝系统、纤溶系统。 正常情况下，凝血和抗凝系统保持动态平衡，平衡失调即导致异常的出血或血栓形成。null围手术期，由于原发疾病、基础疾病、手术麻醉应缴、手术大出血后大量输血输液及手术后严重并发症等因素，可通过影响小血管功能、血小板数量与功能、凝血/抗凝机制及纤维蛋白溶解系统等几个止血机制，造成出血或血栓形成。所以，对出凝血功能的评价及临床与实验室监测贯穿于整个围手术期，以便及时了解病情变化，采取有效的治疗措施。 本章主要介绍出凝血异常的临床监测、实验室监测以及出凝血监测的临床应用。正常止血和凝血机制正常止血和凝血机制一、止血机制 血管因素 血小板因素 凝血因素 （一）血管因素 （一）血管因素 血管损伤 血管收缩 胶原暴露 组织因子释放 出血 因子Ⅻ激活 5-HT 血小板粘附 内外源性凝血 血管外 TXA2 聚集 系统激活 血肿压迫 释放 血流缓慢 血小板血栓 止血血栓 止血 （二）血小板因素 （二）血小板因素血管损伤 血小板聚集 白色血栓 磷脂酶 血小板膜磷脂 花生四稀酸 血栓烷 （TXA2） 血小板聚集 血管收缩 止血 （三）凝血因素 （三）凝血因素1、聚集变形的血小板膜磷脂重排提供了凝血过程所需的磷脂面PF3。 2、组织损伤、组织因子释放。 3、因子Ⅻ与胶原纤维接触，启动内、外源性凝血系统，形成白色血栓为核心的纤维蛋白网。 4、在血栓收缩蛋白作用下，红细胞、白细胞阻留于纤维蛋白网，形成红色血栓，紧贴血管壁，堵住伤口，达到止血。二、凝血机制二、凝血机制（一）.正常凝血机制 1.凝血因子: 凝血酶 因子:I (纤维蛋白原) 纤维蛋白A、B肽 Ca2+ 纤维蛋白单体 纤维蛋白聚合体 nullII (凝血酶原) Xa 凝血酶原 凝血酶 AT-III 肽段F 1+2 蛋白C 蛋白S III（组织因子） IV（钙离子） V（不稳定因子） nullVII(稳定因子) a.决定PT(prothrombin time)值 b. V-k 肝功能 c.输注新鲜血浆可纠正 VII VIII (血友病甲因子) IX(血小板复合因子II) X(stuart-prower因子)nullXI (血浆凝血致活酶前体) XII (Hageman因子) XIII (纤维蛋白稳定因子) PK (激肽释放酶原) HMWK (高分子量激肽原) HMWK+XIIa XII PK 激肽释放酶 XIIa null2. 凝血途径 内原性: XII XIIa 外: 组织损伤 XI XIa VII IX IXa IXa.IV.VIII VIIa.III.IV PF3 PL X Xa APTT null Xa (凝血活酶) II Xa.V.Ca2+ PT(prothrombin time) PL TT 凝血酶 (thrombin time) I 纤维蛋白单体 多聚体 Ca2+ XIIIa XIII 不可溶性 多聚体 (二）抗凝系统 1.抗凝因子 AT-III(抗凝血酶III,Antithrombin-III) 肝素(Heparin) 低分子肝素(Nadroparin) 蛋白C 灭活 AT-III 凝血酶,Ⅻa,XIa,IXa,Xa,PK 肝素 灭活 蛋白C 激活态PC Va,VIIIa 增强纤溶活性(二）抗凝系统 1.抗凝因子 AT-III(抗凝血酶III,Antithrombin-III) 肝素(Heparin) 低分子肝素(Nadroparin) 蛋白C 灭活 AT-III 凝血酶,Ⅻa,XIa,IXa,Xa,PK 肝素 灭活 蛋白C 激活态PC Va,VIIIa 增强纤溶活性null2.纤维蛋白分解 t-PA(组织纤溶酶原激活物,tissue plasminoge activator) 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白多聚体 碎片 X Y E D-二聚体 多肽 A、B、C D D 鱼精蛋白+FDP(fibrin degradation product) 3P(+) FDP>20mg/L D-二聚体(+) null 出 凝 临床监测 ：为实验室监测提供线索 血 监 实验室监测：为疾病诊断提供依据 测一、临床监测一、临床监测主要包括详细了解出血史、出血倾向、诱因、过敏史、职业史、家族史以及完善的体格检查。 详见下表：出血病人的临床监测出血病人的临床监测 项日 具体内容 出血情况 出血点、瘀斑、咳血、呕血、便血、血尿 出血部位 皮肤、粘膜（口腔、鼻腔）、肌肉、消化道、泌尿道、关 节 出血状况 出血的时间、频度、严重性，自发或外伤出血，拨牙后或手术后出血 出血诱因 出血与食物、接触物、药物等关系 过敏史 发生紫癜、出血的同时，是否伴荨麻疹及低血压状态等 职业史 是否从事与重金属、有毒化学物品、有毒气体接触的职业 用药史 解热镇痛药、抗癌药、抗凝药、抗血小板药、血浆代用品、止血药 家族史 家族中有无类似出血情况 既往史 尿毒症、肝病、感染、恶性病史 体检 生命体征，皮肤粘膜出血点、瘀斑，淋巴结肿大、肝脾肿大，腹部、胸部体征等（一）出血的原因（一）出血的原因主要有两大类： 1、局部原因引起的出血 如术中止血不全、外伤、皮肤粘膜糜烂等。 2、出凝血机制异常引起的出血 A 不能单纯用局部因素来解释的出血；B 自发性出血或轻微创伤引起的出血不止；C 同时有多个部位出血；D 有家族遗传史或常有出血史；E 伴有易引起出血的全身性疾病，如严重肝病、尿毒症。（二）出凝血机制异常的环节（二）出凝血机制异常的环节分析根据不同的临床出血特点，可从以下几个环节进行分析： 1、血管因素 2、血小板计数异常或功能缺陷：A 原发或继发性血小板减少症 B原发性血小板增多症C 血小板功能缺陷 3、凝血因子缺乏 4、纤维蛋白溶解亢进（三）病情动态监测（三）病情动态监测 病情动态监测包括： ①出血部位的监测：皮肤、粘膜、伤口、消化道、泌尿道、鼻咽部等； ②凝血功能实验指标监测； ③生命体征的监测； ④警惕并发症的发生。 二、实验室监测二、实验室监测 由于机体的止血／凝血机制十分复杂，参与止血／凝血反应的因子极多，所以反映止血／凝血功能的监测项目也很多。不同的监测项目从不同的侧面反映止血／凝血功能的变化，但与围手术期关系密切者主要有以下几个方面：（一）检查血管壁和血小板相互作用的实验（一）检查血管壁和血小板相互作用的实验1、出血时间（bleeding time，BT） 指皮肤被刺破后出血至出血自然停止所需的时间。可粗略估计血管壁和血小板的功能。结果与操作者有关，可重复性差，与临床观察到的围手术期止血情况无相关性，目前已少用。 2、毛细血管脆性试验（capillary fragility，CFT）又称束臂试验，用肢体加压的使静脉充血并使毛细血管受到一定的内在压力，根据新出现出血点的数量及其大小来估计毛细血管的脆性。正常值：男性0～5个，女性O～10个。当毛细血管有缺陷时可呈阳性，但它不能鉴别是毛细血管还是血小板功能缺陷。 （二）检查血小板的实验 （二）检查血小板的实验 1、血小板计数（blood platelet count，BPC） 指单位容积的血液中血小板的含量，正常值（100～300)×109／L。若低于正常值表示血小板减少，常见于原发性或继发性血小板减少症。 2、血浆血小板第4因子（platelet factor 4，PF4） PF4为反映血小板激活的指标，正常值：2.89～3.2µg／L。如PF4大于正常值，常提示血栓形成前期或血栓形成期。（三）检查血液凝固机制的实验（三）检查血液凝固机制的实验 1、全血凝固时间（clotting time，CT） 又称凝血时间，正常值：5min～10min。主要反映内源性凝血系统的凝血功能。CT延长常见于：凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏症；严重的凝血因子Ⅱ、V、X和纤维蛋白原缺乏；纤溶活动亢进；血液中有抗凝物质等。CT缩短见于高凝状态。 null 2、激活全血凝固时间（activatedcoagulation time，ACT） 又称硅藻土激活凝血时间（celite activated clotting time），正常值：90～130s。该法常用于体外循环监测肝素抗凝效果，并用以计算鱼精蛋白拮抗肝素的用量。 3、白陶土部分凝血活酶时间（kaolin partial thromboplastin，KPTT）正常值：32～42s。 KPTT主要反映内源性凝血系统的凝血功能。KPTT较正常对照延长10s以上有诊断意义。null4、简易凝血活酶生成试验（simple thromboplastin generation test，STGT） 用以检测内源性凝血过程第一阶段的凝血因子有无缺陷。本试验较KPTT敏感。正常值：10s～14s。 5、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）正常值：12s±1s。 PT是主要反映外源性凝血系统缺陷的筛选实验，PT是较正常对照延长3s以上有诊断意义。PT延长表示凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、X缺乏，获得性凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、X缺乏常见于严重肝病、DIC、阻塞性黄疸或口服抗凝药过量等。null 6、血浆纤维蛋白原定量（fibrinogen，Fg） 2～4g／L。Fg降低见于DIC消耗性低凝血期及纤溶期、重症肝病等。Fg增高见于血液高凝状态。 （四）检查纤维蛋白溶解的试验 （四）检查纤维蛋白溶解的试验 1、凝血酶凝固时间（thrombin clotting time，TCT） 又称凝血酶时间（thrombin time，TT），正常人为16-18s，较正常对照组延长3s以上有诊断意义。TT延长见于血液FDP增多、血浆中肝素或肝素样物质含量增高，纤维蛋白原浓度降低，DIC等。 null 2、血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamine paracoagu1ation test，3P test） 阳性见于DIC早期，但假阳性率较高，需结合临床具体分析。 3、纤维蛋白降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）和D-二聚体检测（D-dimer，D-D） FDP正常值O～6mg／L。FDP≥20mg／L有诊断意义。FDP增高见于原发性或继发性纤溶、溶栓治疔、尿毒症等。D-D是继发性纤溶的标志，正常为阴性；阳性是诊断DIC的辅助条件。 (五)抗凝血酶Ⅲ活性及抗原含量（antithrombin Ⅲ，AT- III：C及AT-III：Ag）测定 (五)抗凝血酶Ⅲ活性及抗原含量（antithrombin Ⅲ，AT- III：C及AT-III：Ag）测定 AT-Ⅲ：C的正常值：96．6％±19.4％；AT-Ⅲ：Ag的正常值：364．lmg／L±83.0rng／L。 上述指标降低多见于DIC、血栓形成、严重肝病等。（六）血栓弹性图（thromboclastogram，TEG）与声凝分析仪（sonoclot analyzer，SCT） （六）血栓弹性图（thromboclastogram，TEG）与声凝分析仪（sonoclot analyzer，SCT） 两种检测方法都是通过描记离体血液凝固过程图表来分析血小板与凝血功能，后者较前者操作简单。 第二节 出凝血监测在围手术期的应用 第二节 出凝血监测在围手术期的应用 围手术期出血大多是手术所致，但是凝血功能障碍所致的出血往往容易被忽略。围手术期出血应从两方面考虑，一是术前已存在凝血功能障碍性疾病，这应根据疾病性质，认真作好术前准备；二是术中或术后渗血不止，除术中止血不彻底外，应考虑原有凝血功能障碍性疾病的加重，或大量输血、继发性血小板与凝血因子碱少、DIC及原发性纤溶等。 一、出凝血功能的术前评估 一、出凝血功能的术前评估 对有凝血功能障碍的病人进行手术前风险评估，除应详细了解患者的症状、体征、病史、家族史、既往史外，还应从以下两个方面进行评估： 1、血小板数量与质量的评估 2、凝血因子评估 （一）血小板数量与质量的评估 （一）血小板数量与质量的评估 如果血小板功能正常，则： ①血小板≥100×109／L以上，即使接受大手术也无异常出血； ②血小板（50～100）×109／L，严重外伤时，患者有可能因血小板数量减少发生出血倾向； ③血小板（20～50）×109／L，轻度外伤时易发生出血，自发性出血少见，但术中和术后可能发生创面渗血过多，危险性大，为手术禁忌。术前必须积极治疗血小板减少的病因，脾功能亢进及原发性血小板紫癜可作脾切除，可输注新鲜血液、血浆、浓缩血小板。术前最好使血小板达到（70～80）×109／L以上；null④血小板＜10×109／L，患者有严重的出血危险，包括颅内出血； ⑤血小板增多症：这类患者应采取血小板去除术（p1ate1etpheresis）、化疗、放疗等方法，使术前血小板计数降至（200～400）×109／L。 null 血小板功能异常以后天居多。许多药物可引起血小板功能异常，最主要的是阿司匹林和非甾体类抗炎药物。这类药物不可逆地抑制血小板环氧合酶，从而抑制TXA2生成。长期服用阿司匹林的病人停药7d～10d后才能使出血时间恢复，非甾体类抗炎药物的作用持续时间较短。尿毒症时体内未被清除的代谢物质可干扰血小板功能，出血时间可长达15～20min。治疗上除原发病处理，如停用影响血小板功能的药物或减少其剂量、腹膜透析或血液透析清除尿毒症时体内代谢物质外，必要时输入浓缩血小板。 （二）凝血因子评估（二）凝血因子评估各种凝血因子的缺乏，无论是先天性还是后天性的均可引起术中异常出血。对于先天性凝血因子缺乏的患者，术前须应用相应的凝血因子作为替代治疗。临床上最常见的是后天获得性凝血因子缺乏（表12-3），对其必须考虑原发病的治疗。 表12—3 获得性凝血因手缺乏常见的疾病 表12—3 获得性凝血因手缺乏常见的疾病 疾病与诱因及缺乏的因子 vitK缺乏 （阻塞性黄疸、口服抗凝药、吸收障碍综合征、灌肠治疗、新生儿自然出血症） Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 肝脏疾病 （急性重症肝炎、肝硬化、肝癌、肝叶切除） Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ DIC （各种导致DIC的疾病与诱因）大量输血、输液 Ⅳ、V、Ⅷ 二、术中与术后出血分析 二、术中与术后出血分析 1、麻醉因素 几乎所有麻醉药都可扩张毛细血管增加渗血，长时间或大量应用乙醚、氟烷可抑制血小板聚集，引起纤溶亢进。 2、手术因素 多由手术原因引起 手术期间血浆纤溶活性升高，凝血因子消耗而引起凝血功能障碍，导致出血或渗血不止 肝移植术应补充各种凝血因子 null3、大量输血输液 大量输血、输液导致稀释性血小板、凝血因子减少引发出血倾向，有肝肾疾病更易发生； 输入库存血时凝血因子与血小板减少可导致出血； 术中误输异型血可致DIC，使血小板、纤维蛋白原、凝血酶原消耗或纤溶亢进，导致术区渗血。null4、体外循环 体外循环对凝血功能的影响较为复杂，引起出血的原因也较多。主要与血小板减少、纤溶活性增强、凝血因子消耗、肝素中和不足以及鱼精蛋白过量等因素有关，尤其以后者引起的出血最为常见。 体外循环时如病人发生异常出血，必须鉴别出血原因是凝血障碍或手术止血不彻底。如病人为单纯胸腔引流液增加，往往为外科性出血。体外循环心内直视手术时，应每小时监测ACT，计算应追加的肝素量，维持ACT在500～600s。null如手术结束时仍出血严重，或术后数小时内出血停止，以后出血又再度增加，且ACT＞130s，则提示血液循环中残留肝素，或是因滞留于周围血管内未被鱼精蛋白中和的肝素返回血液循环所致的肝素反跳，此时应追加鱼精蛋白直至ACT＜130s。若体外循环手术后发生异常出血而又能排除术中止血不全和肝素中和不全等因素，则应考虑血小板因素所致的出血。可检查血小板计数、血小板粘附率、血小板聚集率、血小板释放产物β-TG及PF4。若术后胸腔、心包引流液增加，同时伴切口渗血及（或）动脉、静脉穿刺处弥漫性渗血，要考虑凝血功能异常，可进行凝血实验及纤溶实验。 三、弥散性血管内凝血（ DIC） 三、弥散性血管内凝血（ DIC） 可发生在许多疾病的病理过程中，是一组严重的出血综合征。特点是在某些致病因素作用下首先出血短暂的高凝状态，血小板聚集、纤维蛋白沉着，形成广泛微血栓，继之出现消耗性低凝状态并发继发性纤溶亢进。临床表现为出血、栓塞、微循环障碍及溶血等，急性型凶险，不及时治疗可危及生命。（—）病因（—）病因感染 ：细菌感染最常见，以革兰氏阴性居多 病理产科 ：羊水栓塞最常见 外科手术和创伤 恶性肿瘤 ：表现为慢性型居多 其他 ：溶血反应，急性坏死性胰腺炎，急性出血坏死性肠炎等（二）诊断标准 （二）诊断标准 DIC诊断必须符合以下三方面的条件才能成立： 有引起DIC的原发病，有与DIC相关的临床表现以及有支持DIC的实验室指标。 由于原发病不同，临床表现不一，目前DIC诊断尚无统一的国际标准。第五届全国血栓与止血会议制定的诊断标准如下 ： 1、临床表现 1、临床表现 （1）存在易引起DIC的原发疾病。 （2）有下列两顼以上临床表现： ①多发性出血倾向； ②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克； ③多发性微血管栓塞的症状和体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等器官功能障碍。 2、实验室检查 2、实验室检查 （1）血小板计数低于100×109／L或进行性下降（肝病、白血病患者血小板计数可低于50×109／L）；或有下述两项以上血小板活化产物增高：① β血小板球蛋白；②PF4；③TXB2；④颗粒膜蛋白（GMP）140。 （2）血浆Fg＜1.5g／L或进行性下降或超过4g／L（白血病及其他恶性肿瘤＜1.8g／L，肝病＜1.0g／L）。null （3）3P试验阳性或血浆FDP＞20mg／L（肝病FDP＞60mg／L），或D－D水平升高（阳性）。 （4）PT缩短或延长3s以上，或呈动态变化（肝病PT延长5s以上）。 （5）纤溶酶原含量及活性降低。 （6）AT-Ⅲ含量及活性降低。 （7）血浆因子ⅧC活性低于50％（肝病为必备项目）。null3、疑难病例应有下列一项以上异常 ①因子Ⅷ：C降低，vWF：Ag升高，因子Ⅷ：c／vWF（von willebrand因子）：Ag比值降低； ②血浆凝血酶一抗凝血酶复合物浓度（TAT）升高或Fl＋2水平升高； ③血浆纤溶酶和纤溶酶抑制物复合物（PIC）浓度升高； ④血（尿）纤维蛋白肽A水平增高。（三）DIC监测 （三）DIC监测 1、监测引起DIC的基础疾病的变化。 2、观察出血进展情况及全身各处有无出血。 3、结合临床表现及实验结果作出DIC的分期判断 4、定期复查DIC实验指标 5、如用肝素治疗需作CT监测 DIC分期DIC分期高凝期：血液凝固性高，临床上以微循环障碍及血栓形成为主要表现。此期CT、KPTT缩短，纤维蛋白原正常或增高，血小板轻度减少。 消耗性低凝期：血栓形成过程中消耗大量凝血因子，表现为微循环障碍与出血并存。血小板减少，PT及KPTT延长，纤维蛋白原减少，3P试验阳性。 继发性纤溶亢进期：纤维蛋白溶解系统激活，出血加重。CT延长，纤维蛋白原严重降低，3P试验可阴性。血FDP增高。 （四）DIC的防治 （四）DIC的防治 1、治疗必须个体化 2、原发病治疗 3、支持疔法 4、肝素 5、抗纤溶药物 6、其他药物 null