高血压病的个体化治疗的途径

高血压病的个体化治疗的途径 高血压病的个体化治疗 中南大学湘雅三医院 袁洪 针对高血压患者的个体化药物治疗，需要“量体裁衣”式的合理指导，以提高药物的疗效、减少药物的不良反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担。尽管指南明确提出了不同人群的降压目标，但研究显示单一降压药物的有效率为42～59%左右[1]，个体差异仍是临床治疗需要充分考虑的因素。研读当前大量的药物基因组学和后天获得性因素研究资料，为个体化降压治疗提供参考，可能是实现个体化给药的途径。 1. 抗高血压药物疗效个体差异的影响因素 决定抗高血压疗效的因素诸多环节包括遗传因素、获得性因素（如年龄、体重、生活方式、合并症等）等。抗高血压药物疗效个体差异的评价，即综合考虑上述因素、合理应用降压药物，使高血压治疗个体化、有效化和经济化的治疗策略，是目前高血压药物治疗的趋势和热点。早在上个世纪50年代就有人提出遗传因素是导致这种药物疗效个体差异最重要的原因[2]，而现在这一点已被多数研究所证实[3]。此外，个体获得性因素不仅与高血压的发生、发展密切相关，亦可影响降压药物的降压疗效，也是导致个体疗效差异的重要原因。 2. 遗传因素对降压药物疗效的影响 基因导向型高血压药物个体化治疗虽然在基础、临床研究等方面有突破性的发展，但实践中仍然遇到了一些问题。这其中，我们必须加以重视的是，虽然高血压患者基因多态性与降压药物的效果及心脏、肾脏、血管的保护作用密切相关,但具体分析时经常出现不一致的结果，综合考虑可能和以下因素有关：① 机体血压受多个系统调控，参与因素很多，单个基因变异对血压的影响很可能被其他基因的差异掩盖；② 大多数高血压的发生是包括遗传因素、获得性因素等多方面相互作用的结果，要区分这些作用相当困难[4]；③ 不同人群和不同地区其调控基因存在差异，要区别对待；④ 目前的研究本身具有一定局限性，包括缺乏系统性、选择样本量偏小、未考虑不同类型基因多态性之间的相互作用等，仅根据高血压发生的病理生理，选定某一候选基因，对该基因的变异类型及其与高血压之间的关系进行分析，常常不能完全反映问题的实质。 不可否认，人类在高血压病药物基因组学的研究虽然处于起步阶段，但已可称之为高血压病药物治疗学上的重大突破和进展。针对目前研究中出现的很多问题，我们的对策包括：（1）多基因研究——需要在现有的基础上不断完善试验并进一步深入，这包括检测更多基因，了解基因之间的协同作用，并进行前瞻性、大样本、涵盖多种族的，更为严格、深入的研究等。目前，上海已经建成了一个化管理的中国人高血压遗传资源信息数据库和DNA样本库，该数据库无论在样本品种的多样性或在样本规模上均达到国际先进水平，为深入进行高血压临床和基因研究发挥了积极的作用；（2）基因检测技术在发展——用于高通量、快速识别遗传变异的方法和技术也在研究、开发和完善中，这包括候选基因关联研究或基因组扫描连锁分析等方法。人类目前也正在研制中的一种由各种常见人类染色体的基因差异形成的微矩阵芯片（如SNP芯片），当含有患者DNA的溶液从这种芯片流过，就可判定患者基因存在什么差异，再将基因差异与不同药物反应做一对应，最后就能开出适合患者基因组成的指导性处方，即“基因处方”， 从而优化治疗效果，使抗高血压治疗经济化、有效化，提高血压的控制率，真正达到个体化合理用药[5]。 3. 获得性因素对高血压药物疗效的影响 获得性因素在高血压防治过程中的重要地位已得到肯定，但目前其研究成果的真正应用仍然存在一定的困难，这其中包括：（1）通过改变或调整生活方式如减肥、戒烟、限酒、限钠盐[6]，适当有氧运动以增强降压药物的疗效并且有效而安全地降压，这种观念仍然未得到大众的广泛重视和接受，社会影响力有限；（2）后天获得性因素中还包括气温、环境、社会的影响。根据调查，精神长期或反复处在紧张状态的职业，高血压病患病率明显比对照组高。暴怒、过度惊恐或忧伤等精神遭受的强烈冲击，都可导致高血压病的发生和发展。但是限于研究样本和实验等相关因素的影响，很多结论仍不十分明确，而且干预存在很大的困难；（3）国家、地区的卫生政策、卫生发展现状、社区卫生服务体系建设等都一定程度影响到高血压病的防治，而这种区域差异造成的影响现阶段很难避免。     尽管如此，在治疗之前充分评价个体获得性因素的差异是个体化治疗的重要组成部分，有助于选择最佳的治疗药物和拟定最佳治疗方案，也是高血压个体化治疗的未来发展方向。现阶段，我们需要尽可能采取相关措施克服以上困难：（1）加强宣传和教育，提高广大医务工作者和高血压病患者对获得性因素的认识，积极通过改善饮食、生活习惯等，克服那些引起高血压的后天发病因素，达到预防和治疗高血压病的目的；（2）加强多因素的研究，特别是针对目前研究比较薄弱的领域，包括气温、特殊职业等展开大样本量、设计合理的循证医学研究，以得到更加客观的结论指导高血压病的预防和治疗；（3）zhengfu、卫生部门等相关职能机构加强合作，制定合理的、易于推广的预防和控制我国高血压的全国性策略、适宜技术及有益于高血压病控制的公共卫生政策，保证高血压防治的经费，最大程度地支持相关研究，使大众最终受益。 4. 小 结 综上所述，由于高血压的复杂病因、病理生理、不同的危险因素及靶器官受损等诸多因素使高血压的治疗方案必须因人而异，兼顾多个方面。个体化治疗的目的是使每一个具体患者降压达标并减少发生心脑血管并发症的风险，如果没有针对患者个体的有效治疗，又怎么能奢谈全面防治高血压的目标。虽然个体化治疗方案的制定是取决于医生的决断，但医生的决断不是无本之源，必须要有依据，这才是正确实施个体化治疗的重要基础，而针对高血压个体化治疗这一主题制定一个科学的指南是解决上述问题的捷径和良策，广大医务人员必须在指南的规范下指导临床实践。离开了指南，个体化的方案也就无据可循了。 参考文献 1. Sukonthasarn A. A comparison of four primary classes of antihypertensive monotherapy in Thai patients. J Med Assoc Thai, 2000, 83(10):1202-1210 2. Motulsky A. Drug reactions enzymes and biochemical genetics. J Am Med Assoc, 1957, 165(7): 835-837. 3. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol. 2003, 59(4):303-312. 4.朱鼎良.中国高血压基因研究十年回顾和几点建议. 中华心血管病杂志,2005,33(7):585- 587 5.姜绮霞, 黄志军, 袁洪. 高血压病用药模式的更迭与发展, 医学与哲学. 2006, 27(9): 22-24. 6. Nancy R Cook, Jeffrey A Cutler, Eva Obarzanek, et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ, 2007, 334(7599):885-892