男性生殖细胞肿瘤的内科治疗2

null男性生殖细胞肿瘤的内科治疗 男性生殖细胞肿瘤的内科治疗 江苏省肿瘤医院内科 冯继锋概述概述男性生殖细胞肿瘤包括 性腺组织起源的生殖细胞肿瘤 绝大多数发生于性腺组织，如睾丸。 性腺外组织起源的生殖细胞肿瘤 极少部分发生于性腺外组织，如纵隔、脑。 后者的治疗参照前者。概述概述性腺组织起源的生殖细胞肿瘤指睾丸生殖细胞肿瘤(testicular germ cell tumors，TGCTs)起源于原始生殖细胞。 TGCTs占睾丸肿瘤95％，占泌尿生殖系统肿瘤的3％～9％，其发病率占男性恶性肿瘤的1％～2％，是15～34岁男性最常见的恶性肿瘤。 近四十年，TGCTs发病率增加了一倍左右。 概述概述睾丸生殖细胞肿瘤类型较多，主要包括 精原细胞瘤（seminoma） 非精原细胞瘤（nonseminoma） 畸胎瘤（teratoma） 胚胎细胞癌（embryonal cell carcinoma） 绒毛膜癌（choriocarcinoma） 卵黄囊瘤（yolk sac tumor） 在我国TGCTs中，精原细胞瘤占66％，胚胎细胞癌占19％，畸胎瘤占11％，绒毛膜癌占1％，其他为3％。 概述概述原始生殖细胞具有多向分化能力,其中: 向生殖细胞方向分化为精原细胞瘤； 向胚胎组织分化发展为畸胎瘤(成熟性和未成熟性)； 向胚外组织分化演进为卵黄囊瘤(又称内胚窭癌)及绒毛膜上皮癌。 TGCTs常因多种类型肿瘤成分同时存在又可分为： 单纯型(60％) 混合型(40％)概述概述TGCTs的病因至今仍不明确，其危险因素包括： 既往有生殖细胞瘤病史 家族史 隐睾病（cryptorchidism） 睾丸发育不全（testicular dysgenesis） 细精管发育障碍症 (克兰费尔特综合征，Klinefelter’s syndrome)概述概述性腺外组织起源生殖细胞肿瘤的病因至今尚不明确，其好发部位与胚胎泌尿生殖脊相对应。 目前认为，与胚胎发育过程中性腺组织异位有关。胚胎发育过程中，生殖细胞沿中线下移时迷失在颅内(松果体腺)到腹膜后间隙和骶前区部位，经历恶性转化，最终导致异位性腺肿瘤的发生。概述概述纵隔为性腺外生殖细胞肿瘤最常见的部位，约占性腺外生殖细胞肿瘤的50％～70％。 纵隔生殖细胞肿瘤可分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤。单纯精原细胞瘤约占35％。 纵隔生殖细胞瘤的发病高峰年龄在20～40岁之间。 临床表现临床表现TGCTs早期症状多不明显，典型临床表现为 逐渐增大的无痛性肿块 两侧睾丸不对称 少数伴有阴囊坠胀和疼痛感，且多为偶然发现。 体检发现睾丸肿大或腹股沟肿块(同侧睾丸缺如)。 隐睾恶变者以腹痛或腹部肿块为主要表现 部位通常以右侧睾九多见，双侧同时发病者罕见，仅占1％～2％。临床表现临床表现亦有患者以急性睾丸炎或附睾炎经抗感染治疗后出现不能消失的肿块而发现。 亦有患者因肿瘤转移引起腹块、腹水等症状才就诊，也可伴有腰部酸胀、骨痛、呼吸困难等症状，还可表现为男乳女化等。诊断诊断睾丸肿瘤B超诊断准确率为97.0％，而CT准确率83.8％，因此B超作为睾丸肿瘤诊断的首选。 AFP、β-HCG和LDH是最重要的肿瘤标记物，对 TGCTs 的早期诊断、鉴别诊断、预后判断和疗效观察具有重要的参考价值。 TGCTs的分期(AJCC,2002)TGCTs的分期(AJCC,2002)原发肿瘤(T) pTx 原发肿瘤不能评估 pT0 无原发肿瘤证据 pTis 精曲小管内生殖细胞瘤（原位癌） pT1 肿瘤局限于睾丸和附睾，无血管／淋巴管浸润； 肿瘤可侵及白膜，但未侵及睾丸鞘膜 pT2 肿瘤局限于睾丸和附睾，合并血管／淋巴管浸润， 或肿瘤侵透白膜并侵及睾丸鞘膜 pT3 肿瘤侵及精索，有或无血管／淋巴管浸润 pT4 肿瘤侵及阴囊，有或无血管／淋巴管浸润TGCTs的分期(AJCC,2002)TGCTs的分期(AJCC,2002)区域淋巴结（N） 临床 Nx 区域淋巴结无法评估 N0 无区域淋巴结转移 N1 单个区域淋巴结转移最大直径≤2cm， 或多个淋巴结转移，但最大直径≤2cm。 N2 单个区域淋巴结转移最大直径＞2cm，但≤5cm， 或多个淋巴结转移，任何一个淋巴结最大直径 ＞2cm，但≤5cm。 N3 转移的单个淋巴结最大直径＞5cm。TGCTs的分期(AJCC,2002)TGCTs的分期(AJCC,2002)区域淋巴结（N） 病理（pN） pNx 区域淋巴结无法评估 pN0 无区域淋巴结转移 pN1 转移的单个淋巴结最大直径≤2cm， 且≤5枚阳性淋巴结，最大淋巴结直径≤2cm。 pN2 转移的单个淋巴结最大直径＞2cm,但≤5cm; 或数量＞5枚阳性淋巴结，最大直径＞5cm; 或肿瘤有淋巴结外扩散。 pN3 转移的单个淋巴结最大直径＞5cm。TGCTs的分期(AJCC,2002)TGCTs的分期(AJCC,2002)远处转移（M） Mx 远处转移无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 远处淋巴结转移或肺转移 M1b 远处淋巴结转移和肺转移以外的远处转移TGCTs的分期(AJCC,2002)TGCTs的分期(AJCC,2002)血清肿瘤标志物（S） SX　未进行标志物分析或结果不能评价 S0　标志物检测值在正常范围内 S1　LDH 1.5×N 和 HCG ＜5,000 IU 和 AFP ＜1,000 ng/ml S2　LDH 1.5～10×N 或 HCG ＜5,000～50,000 IU 或 AFP ＜1,000～10,000 ng/ml S3　LDH ＞10×N 或 HCG ＞50,000 IU 或 AFP ＞10,000 ng/ml注：N表示LDH正常值的上限TGCTs的分期(AJCC,2002)TGCTs的分期(AJCC,2002)治疗治疗早期对睾丸生殖细胞肿瘤进行合理治疗，常可获得理想效果。 90%以上的GCTs可以治愈，包括70%～80%的化疗过的进展期GCTs。 睾丸肿瘤无论何种类型，均要先做高位睾丸摘除和精索结扎术。 进一步的治疗依据病理类型、分期、危险分级给予改良腹膜后淋巴结清扫术(RPLND) 、放疗、化疗等综合治疗。精原细胞瘤的治疗精原细胞瘤的治疗StageIA,IB,IS StageⅡA,ⅡB StageⅡC,ⅢA,ⅢB,ⅢCI期精原细胞瘤治疗原则I期精原细胞瘤治疗原则单药卡铂（Ⅲ类)放疗（20～30GY）IA IB IS定期检查 放疗史 肾下垂 炎性肠病 T1或T2，顺从性 好（Ⅱ类B）体检,胸片,AFP,HCG,LDH: 每3-4周/第1年, 每6月/第2年，然后每年1次; 盆腔CT每年1次共3年(para-aortic RT)体检, AFP,HCG,LDH: 每3-4周/第1-3年, 每6月/第4-7年，然后每年1次; 全腹CT/每次随访, 胸片/隔次随访 （直至10年)复发后按照复发时的疾病范围治疗Ⅱ、Ⅲ期精原细胞瘤治疗原则Ⅱ、Ⅲ期精原细胞瘤治疗原则ⅡB放疗（35～40GY）化疗(EP×4)ⅡA体检,胸片,AFP,HCG,LDH: 每3-4月/第1-3年, 每6月/第4年，然后每年1次; 全腹CT第1年的第四个月。复发后按照复发时的疾病范围治疗化疗后处理 随访ⅡC,Ⅲ化疗(EP×4 或BEP×3)化疗(BEP×4)低危中危精原细胞瘤初始化疗后的处理原则精原细胞瘤初始化疗后的处理原则胸,腹部CT 血清瘤标无肿瘤 瘤标正常有瘤存在 瘤标正常疾病进展 (肿瘤增大 或瘤标增高)PET扫描 (首选)PET扫描 (无条件)＞3cm≤3cm严密观察严密观察+-解救治疗体检,胸片,AFP, HCG,LDH:每2月/第1年，每3月/第2年，每4月/第3年，每6月/第4年，后每年1次; 全腹CT，第4个月(s/p手术第1年),否则，全腹CT每3个月1次，直至稳定。 PET为适应症。复 发非精原细胞瘤的治疗非精原细胞瘤的治疗StageIA,IB,IS StageⅡA,ⅡB StageⅡC,ⅢA,ⅢB,ⅢCI期非精原细胞瘤治疗原则I期非精原细胞瘤治疗原则IA化疗(BEP×2) (Ⅱ类B)IBIS严密观察 (依从性好)RPLND严密观察(T2) (依从性好,Ⅱ类B)持续瘤标升高IA,IB非精原细胞瘤 随访非精原细胞瘤 术后处理化疗(EP×4 或BEP×3)非精原细胞瘤 化疗后处理ⅡA/ⅡB期非精原细胞瘤治疗原则ⅡA/ⅡB期非精原细胞瘤治疗原则ⅡBⅡARPLND化疗(EP×4 或BEP×3)(Ⅱ类B)化疗(EP×4 或BEP×3)引流区内的淋巴结转移多个不同引流区淋巴结转移非精原细胞瘤 术后处理非精原细胞瘤 化疗后处理瘤标－瘤标＋瘤标－瘤标＋非精原细胞瘤化疗后处理原则非精原细胞瘤化疗后处理原则IB, IS, IIA, IIB 初始化疗后瘤标正常 有瘤残存瘤标正常 CT阴性 无瘤存在RPLND严密观察 (Ⅱ类B)RPLND (Ⅱ类B)非精原细胞瘤 术后/化疗后随访非精原细胞瘤术后处理原则非精原细胞瘤术后处理原则IA, IB, IIA, IIB RPLND后pN0pN1pN2pN3严密观察依从性好化疗(EP×2 或BEP×2)依从性差依从性好化疗(EP×4 或BEP×3首选)严密观察首选首选非精原细胞瘤术后/化疗后随访入低危组ⅡC/Ⅲ期非精原细胞瘤治疗原则ⅡC/Ⅲ期非精原细胞瘤治疗原则低危组 IIC IIIA中危组 IIIA高危组 IIIC脑转移化疗(EP×4 或BEP×3)化疗(BEP×4)临床试验(首选)化疗+放疗± 手术(如有适应症)CR,瘤标正常PR，有残瘤 AFP,HCG正常未完全反应严密观察(Ⅱ类B)RPLND(Ⅱ类B)非精原细胞瘤术后/化疗后随访切除 残余灶解救治疗畸胎瘤 或坏死胚胎癌,卵黄囊瘤,绒毛膜癌或精原瘤成分化疗(EP×2 或VeIP×2或TIP×2)IA/IB期非精原细胞瘤随访IA/IB期非精原细胞瘤随访非精原细胞瘤术后/化疗后随访非精原细胞瘤术后/化疗后随访复发转移后的解救治疗复发转移后的解救治疗化 疗 过预后好： 原发睾丸 低荷肿瘤 低水平瘤标 一线化疗CR预后差： 化疗未CR 高荷肿瘤 高水平瘤标 原发睾丸外 新复发VeIP TIP未CR 复发CR随诊化疗： 高剂量化疗姑息化疗 或放疗化疗： 临床试验首选首选Ⅱ类B见ⅡC/Ⅲ期非精原细胞瘤治疗原则复发支持治疗手术(单独病灶)未化疗内科治疗内科治疗内科治疗在男性生殖细胞肿瘤中占有重要的地位。 主要分为 GCTs高位睾丸摘除术的初始化疗 GCTs腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)后的辅助化疗 复发或转移性GCTs的解救化疗 姑息性化疗内科治疗内科治疗顺铂(DDP) 卡铂(CBP) 博来霉素(BLM) 平阳霉素(PYM) 长春新碱(VCR) 长春花碱(VLB) 环磷酰胺(CTX) 异环磷酰胺(IFO)足叶乙甙(VP16) 放线菌素D(ACTD) 5-氟尿嘧啶(5-FU) 紫杉醇(Taxel) 吉西他滨(GEM) 奥沙利铂(L-OXP) 等等常用化疗药物：内科治疗内科治疗联合化疗有 PVB(PYM, VCR, DDP) CAF(CTX, ACTD, 5-FU) CPB(CTX, DDP, PYM) 常用 BEP(BLM, VP16, PDD) EP(VP16, PDD) VeIP(VLB, IFO, PDD) TIP(Taxel, IFO, PDD) 含铂方案使患者生存率进一步提高，已获得75％以上的5年生存率。内科治疗内科治疗GCTs高位睾丸摘除术的初始化疗 精原细胞瘤(Seminoma) StageIA,IB,IS；(category3) StageⅡA,ⅡB；** StageⅡC,Ⅲ；* 非精原细胞瘤(Nonseminoma) StageIB(category2B),IS； StageⅡA(Marker-,category2B),ⅡB； StageⅡC,ⅢA,ⅢB,ⅢC；* 脑转移内科治疗内科治疗GCTs腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)后的辅助化疗 非精原细胞瘤(Nonseminoma) StageIA,IB； StageⅡA,ⅡB；内科治疗内科治疗复发或转移性GCTs的解救化疗 精原细胞瘤(Seminoma) 放、化疗后随访时复发，或化疗进展的患者 非精原细胞瘤(Nonseminoma) StageIB,IS,ⅡA,ⅡB化疗、手术后随访时复发 StageⅡC,ⅢA,ⅢB,ⅢC化疗后未达完全缓解者 姑息性化疗 多次复发、转移，对铂类耐药的难治患者IGCCCG 分类IGCCCG 分类IGCCCG 分类IGCCCG 分类目前唯一用于临床实践和临床试验的分类原则 按照该分类，GCTs患者被分为： 低危组 中危组 高危组 三组患者预期的５年生存率分别为90%, 75%,和 45%。低危GCTs低危GCTs低危组采用常规化疗结合手术可获高治愈率 1970s～1980s初期的临床试验确立了对GCTs（包括转移期）患者治愈的可能性。 之后的研究目的：主要为保持疗效、降低与治疗相关的毒性。 策略：对标准方案BEP(BLM,VP16,PDD)改良 弃用BLM CBP取代PDD 减少化疗周期数低危GCTs随机临床试验低危GCTs随机临床试验低危GCTs低危GCTsBLM的毒性在低危组患者是被严重关注的问 四周期的EP耐受性好，可避免因BLM引起的毒性 三周期的BEP降低了急性肺毒性，但可能导致化疗后手术切除困难，偶有术后死亡发生。而且，BEP可引起远期心血管病（心梗、高血压）。接受BLM的患者6%～24%发生雷诺氏症 在综合评估临床研究的疗效和安全性后，结论：四周期的EP和三周期的BEP等效，可选择使用。低危GCTs低危GCTsKondagunta等一组转移性GCTs治疗结果 中位随访7.7年 289例低危组 EP方案×四周期 VP16 100mg/m2 D1-5 PDD 20 mg/m2 D1-5 CR率 98% ５年无复发生存率(RFS ) 94% 仅17 例复发 (6%)Kondagunta GV, Bacik J, Bajorin D, et al: Etoposide and cisplatinchemotherapy for metastatic good-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 23:9290-9294, 2005低危GCTs患者特征与疗效关系低危GCTs患者特征与疗效关系高、中危GCTs高、中危GCTs20%～30%的转移性GCTs对初始治疗耐药 其中大多数患者属IGCCCG分类的高、中危组 本组治疗的目的： 在可耐受毒性的前提下，不断提高疗效。 临床试验的： 与常规剂量BEP方案比较，新药替代或/和提高剂量强度。高危GCTs随机临床试验高危GCTs随机临床试验高、中危GCTs高、中危GCTsNichols等报告一项随机phaseⅢ比较BEP×4和VIP×4治疗高危GCTs随访7.3年的研究 总生存期 VIP 62% vs BEP 57% 无进展生存期 VIP 56% vs BEP 49% 无统计学差异 但作者认为VIP×4周期可作为高危GCTs患者治疗前伴肺功能不全或其他排斥标准含BLM方案合并症的替代治疗。高、中危GCTs高、中危GCTs1980s至今的随机临床试验结果显示 提高剂量强度(如PDD剂量翻番)、交替给药方案、序贯给药方案均未改善标准的四周期BEP疗效。 I/II 期 Paclitaxel 合并BEP(T-BEP)显示对高、中危GCTs有更好的疗效，目前一项随机III期比较T-BEP 和 BEP 治疗中危GCTs的临床试验正在欧洲进行。 其他的临床研究正在进行： 合并新药/强化药物剂量伴干细胞支持下治疗高、中危GCTs。 在随机III期研究有利证据报告之前，高、中危GCTs标准治疗仍是四周期的BEP方案。GCTs的解救化疗GCTs的解救化疗复发转移或耐药GCTs的化疗 常规剂量化疗 初始治疗获得CR者，原发性腺组织者选择常规剂量二线化疗可再达持久的CR。 高剂量化疗 初始治疗未获得CR者，原发纵隔的NGCTs者，二线常规剂量化疗的长期生存率不到10%。 应选择高剂量化疗，或强化剂量化疗、新药、其它联合方案的临床试验。GCTs的解救化疗GCTs的解救化疗nullPRIMARY CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR METASTATIC GERM CELL TUMORSPRIMARY CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR METASTATIC GERM CELL TUMORSPreviously untreated, good riskEP Etoposide, 100 mg/m2 IV daily for 5 days, Cisplatin, 20 mg/m2 IV daily for 5 days, for 4 cycles administered at 21-day intervalsBEP Etoposide, 100 mg/m2 IV daily for 5 days, Cisplatin, 20 mg/m2 IV daily for 5 days, Bleomycin, 30 units IV weekly on days 1, 8, 15* for 3 cycles administered at 21-day intervalsXiao H, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. Long-term follow-up of patients with good-risk germ cell tumors treated with etoposide and cisplatin. J Clin Oncol 1997;15(7):2553-8.Saxman SB, Finch D, Gonin R & Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: The Indiana University Experience. J Clin Oncol 1998;16(2):702-706.PRIMARY CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR METASTATIC GERM CELL TUMORSPRIMARY CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR METASTATIC GERM CELL TUMORSPreviously untreated, intermediate, or poor riskBEP Etoposide, 100 mg/m2 IV daily for 5 days, Cisplatin, 20 mg/m2 IV daily for 5 days, Bleomycin, 30 units IV weekly on days 1, 8, 15 for 4 cycles administered at 21-day intervalsSaxman SB, Finch D, Gonin R & Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: The Indiana University Experience. J Clin Oncol 1998;16(2):702-706.nullSALVAGE CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR METASTATIC GERM CELL TUMORSSALVAGE CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR METASTATIC GERM CELL TUMORSPreviously treated, salvage therapyVeIP Vinblastine 0.11 mg/kg IV per day for 2 days, Ifosfamide 1200 mg/m2 IV daily for 5 days, , Cisplatin 20 mg/m2 IV daily for 5 daysTIP Paclitaxel 250 mg/m2 IV day 1, followed by Ifosfamide 1500 mg/m2,and Cisplatin 25 mg/m2 IV daily on days 2-5, mesna 500 mg/m2 IV before, and then 4 and 8 h after each dose of ifosfamide.Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;23(27):6549-6555.Loehrer PJ Sr, Lauer R, Roth BJ, et al. Salvage therapy in recurrent germ cell cancer: ifosfamide and cisplatin plus either vinblastine or etoposide. Ann Intern Med 1988;109(7):540-546.nullnull谢 谢 Thank you