%9d胃不和型慢性萎缩性胃炎的临床研究

CAG患者血浆内皮素(ET)水平升高，降钙素相关肽(CGRP)水平下降，两者相 关系数v=-0．214，PffiO．02，呈显著负相关，说明ET、CGRP在调节胃黏膜血流量 及保持胃黏膜完整性方面的作用失调，导致GMBF下降，最终导致胃黏膜萎缩、CAG 的发生。 1．5黏膜营养因子缺乏 目前研究较多的有胃泌素，表皮生长因子(EGF)、生长激素(GH)，维生素等。 郭昱”1等报道在CAG患者的血清当中存在胃泌素，EGF水平的增高及生长抑素(ss) 水平的减低；而Lippincott⋯1等报道重度cAG患者血清中胃泌素水平降低，但当出 现高胃泌素伴鸟氨酸脱羧酶和COX-2表达增强时可能标志着CAG有向胃癌转变的趋 势。有人报道GH在CAG患者中水平低下，CAG的发病可能与GH的水平低下有关“2’”1。 胃泌素的主要生理作用为促进胃酸分泌，刺激胃蛋白酶和内因子分泌，还能使胃 黏膜血流增加，对胃肠道黏膜产生营养作用。此外，YoshiKazu“”等研究认为胃泌 素对胃黏膜有营养作用，因肠嗜铬细胞和壁细胞上均有胃泌素受体存在，胃泌素 可通过直接作用受体而刺激这些细胞增殖，另外这些细胞同时又可产生表皮生长 因子。胃泌素可通过刺激产生表皮生长因子促进胃底黏膜腺颈带原始细胞增殖， 因而胃泌素对胃黏膜细胞有直接或问接的营养作用。EGF通过与胃黏膜内EGF受体 (EGFR)结合促使黏膜上皮增生，同时EGF可增加胃黏膜黏液糖蛋白的合成和分泌， 保护胃黏膜免受各种损伤因素的侵蚀和攻击，有利于黏膜的修复，还可以通过增 加胃黏膜血流量、促进前列腺素E、巯基化合物的合成以及抑制胃酸分泌等作用有 关。GH可与GHR结合起到促进胃黏膜细胞增殖和生长、促进黏膜细胞蛋白质合成． 减少蛋白质分解的作用，另外一些实验结果还显示应用GH可以刺激鼠胃黏膜内因 子含量增加，提高胃泌素水平。 ‘ 1．6宿主的遗传因素 在一些国家和地区，尤其是非洲Hp感染率很高，但CAG或胃癌的发病率却很低， 这一现象被称为“非洲之谜”，这些现象提示宿主因素可能起重要作用。在宿主的 遗传基因方面近年来研究较多的如：白细胞介素(IL)-10基因和肿瘤坏死因子 (TNF)一a基因，它们的基因表达产物IL-ID， TNF-a均为酸抑制剂，亦为宿主对感 染反应的关键介质。IL-1D具有促炎症特性，有利于抵抗病原菌感染，抑制酸分 湖北中医学院 2004级硕士研究生学位论文 泌，并具有细胞保护作用，促进损伤愈合和恢复黏膜完整性，对HP感染的自然病 程有深刻的影响。TNF-a在HP感染进程中也是重要的保护性因素，当HP感染时，活 跃的炎症反应可使IL一1D和TNF—a分泌增加，有利于消除HP感染，但伴随的酸分泌 抑制可使细菌定植和感染扩展到胃体黏膜，广泛的胃体感染使酸分泌持续抑制， 并导致腺体丢失和胃黏膜异型增生。Furuta“5’等证明IL-1D-511T+增加了日本人 中低胃酸和胃黏膜异型增生的危险性。最近报道发现干扰素(IFN)受体基因IFNGRl 的多肽性与HP感染相关““。在高加索人群中，IL-1基因簇和TNF-a可导致严重胃炎， 进行性胃黏膜萎缩和低酸分泌，最终发生胃癌“”。通过这些基因多肽性的研究能 鉴别宿主与HP相互作用时哪个患者易于发生低胃酸和异型增生，哪个患者可将感 染局限于较小范围，机体有相对较好的保护，不会引起胃黏膜严重的炎症、萎缩， 肠化，癌变，为我们今后的基因治疗提供了新的思路。 1．7维生素缺乏 CAG的高发年龄在50岁以上，大量临床资料已明确提示在老年人群中存在维生 素B。：、叶酸缺乏，半胱氨酸增多“”。Sipponen“”等报道在患CAG的老年人中有2．5％ 的患者存在维生素Bn，叶酸的缺乏，其中3／4检测发现有HP感染，说明cAG除了与 年龄因素有关外还可能与HP感染有关；另有人报道，在已被确诊为冠心病的感染 HP的患者中，会出现血清维生素B。叶酸浓度的减低，半胱氨酸浓度的增高“”． 长期HP感染会抑制胃黏膜分泌维生素c，使维生素C对氧自由基和亚硝酸盐的清除 能力下降””，从而也加重CAG病变程度。 1．8免疫因素 胃体萎缩性胃炎与自身免疫有关，在患者体内常常检测出抗壁细胞抗体和内 因子抗体，多灶性萎缩性胃炎也有免疫因素参与，一般认为免疫因素所导致的胃 黏膜损害是继发的，在其他致病因子作用下，使壁细胞抗原释出，引起迟发型细 胞免疫反应，继而产生体液免疫，造成壁细胞的破坏，黏膜的萎缩。 1．9生活方式 目前国内外学者公认cAG的发生与生活方式、饮食习惯有很大的关系．我国目 前研究较多的集中在高盐，过热的食物对胃黏膜的影响，张沥。1’钉等报道长期过 热，过成饮食可引起胃黏膜上皮细胞调亡和增殖及调控基因失控，导致CAG的形成。 国外学者FOXJG“31等也有类似报道。日本LucySE241等报道HP(+)的cAG患者的发病 湖北中医学院 2004级硕士研究生学位论文 与受教育水平低，大米摄入多．牛奶、水果、蔬菜的摄入少有关，而与酗酒、吸 烟则无明显关系。Chateroud“51报道，减少大米等物的摄入可以导致消化、吸收的 比例增加，从而引起血浆胰岛素样生长因子I的增加，导致胃黏膜的病交，胃癌发 生比例增加。但有人报道HP(+)的吸烟者中cAG的发病率明显增多‘261。 以上多种致病因素作用下可以导致CAGe,者的基因谱的改变。陈胜良，萧树东 “”等采用生物芯片技术分析了较大样本临床cAG患者基因谱得出其胃黏膜基因表 达与非cAG患者胃黏膜基因表达不同，改变相当广泛，提示萎缩性胃炎发病机制中 黏膜细胞增殖，分化和凋亡的调节机制在基因表达水平上处于相对不稳定状态， 而且与免疫机制的参与有关。 2．现代医学关于c^G的治疗 现代医学对cAG的治疗一般来讲有以下几个方面： 2．1消除病因 在应用药物治疗的同时，嘱患者保持乐观情绪，增强治愈疾病的信心，消除 顾虑，以配合医生治疗。告诫患者戒烟戒酒、饮食定时定量，进行细嚼慢咽，饮 食避免过冷过热，粗糙、辛辣，宜清淡。多食富有含维生素的新鲜果菜；少食熏 制．腌制的肉菜食品；慎用或不用损害胃粘膜的药物，如阿斯匹林，消炎痛、红 霉素、强的松等药物。 2．2抗HP治疗 对于HP阳性患者应给予抗HP治疗。目前常用铋剂加两种抗生素组成的三联疗 法。已有资料表明，奥美拉唑、羟氨苄青霉素、甲硝唑、克拉霉素、痢特灵、铋 剂(De-N01)等对HP有较高的清除率。第九届世界胃肠病专题会议推荐的治疗方案 为：胶体次构橼酸铋(CBS)120mg，每日4次，甲硝唑400mg，每日2次，羟氨苄青霉 素每日4次，2w为l疗程，HP根除率可达90％。新近报道””，用短程低剂量新三联 即达克普隆30mg，每日1次，加羟氨苄青霉素500mg，每日2次，加克拉霉素250mg， 每日2次，连服IO天，结果显示，HP清除率达92％．检测胃粘膜磷脂，氨基已糖和 血清表皮因子在治疗后均较治疗前有所提高，提示此新三联疗法具有保护胃粘膜 的作用，这可能与其根除HP感染有关．羟氨苄青霉素和达克普隆通过增加胃粘膜 血流进而改善粘膜磷脂、氨基已酸和内源表皮因子代谢，亦系为其粘膜保护机制 之一。 湖北中医学院 2004级硕士研究生学位论文 2．3改善胃动力 改善胃动力既可能抑制胆汁反流造成的胃粘膜的破坏，又可改善cAG的症状。 胃复安，吗叮啉同为多巴胺受体拮抗剂，主要作用是增强胃蠕动，促进胃排空， 协调胃、十二指肠运动，防止胆汁反流。两者均为10mg，每日3次。西沙必利对 多巴胺受体无明显影响，是5一羟色胺激动剂，刺激肠肌神经元，促进平滑肌的动 力，具有较好的胃动力改善及抗反流作用。有报道。”，西沙必利(20mg，每日2次， 疗程6个月)，可显著改善食道蠕动情况。 2．4减轻胆汁返流 目前多用的药物有消胆胺，该药可结合胆盐，防止胆汁酸破坏胃黏膜屏障； 硫糖铝可与胆汁中的胆汁酸，溶血卵磷脂结合，也可用于治疗胆汁返流。胆汁中 对胃黏膜最有害的主要是去氧胆酸和石胆酸，服用熊去氧胆酸可使去氧胆酸和石 胆酸浓度明显下降，从而减轻二者对胃黏膜的损害作用。现运用较多的碳酸铝镁 咀嚼片治疗胆汁返流性胃炎，有效率达90％。该药是新型的结合胆酸药物，在酸性 环境下与胆汁酸结合，消除了胆汁酸对胃黏膜的损害，并能在肠内碱性环境中释 放胆汁酸，不影响胆酸的肠肝循环。 2．5保护胃粘膜 硫糖铝能在酸性胃液中凝聚成糊状物，附着在粘膜表面形成一层保护膜，阻 止胃酸、胃蛋白酶和胆汁对胃粘膜的侵蚀。CBS可刺激粘膜分泌，增加胃粘膜屏障 作用，同时可刺激内源性前列腺素和表皮生长因子的产生。提高上皮细胞的再生 能力。思密达含天然硅铝盐，吸附毒素，抗胃蛋白酶活性，如强粘膜屏障，促进 上皮再生。麦滋林一s颗粒是新合成的一种抗感染保护粘膜及起修复作用的细胞保 护剂。此外，合欢香叶脂，膜固思达，前列腺素E均有使胃粘膜更新，细胞再生能 力增加、增强胃粘膜对胃酸抵抗的功能。从而达到保护胃粘膜的作用。 2．6维生素治疗 叶酸为水溶性B族维生素，是一碳单位的主要供体，一碳单位参与嘌呤及胸腺 嘧啶的合成，是染色体的主要构成物质，又是磷脂、蛋白质和DAN甲基化修饰所必 需的，而DAN甲基化是基因调控的一种主要方式，“局部低叶酸一DAN低甲基化一基因 表达异常一癌变”””可能是叶酸治疗CAG、干预胃癌形成的分子生物学基础。p一胡 萝p素治疗CAG的机制可能与其抗氧化，清除自由基、提高细胞毒淋巴细胞功能、 湖北中医学院 2004级硕上研究生学位论文 提高免疫监护功能，活化细胞间隙连接交通、维持细胞分化的正常状态有关。近 年有文献提出番茄红素，隐黄素，黄体素及6一胡萝h素可能更重要””。 3．中医药关于CAG病因病机认识及治疗进展 3．i病因病机 中国中医药学会内科脾胃组将慢性萎缩性胃炎称为“胃痞”，对慢性萎缩性 胃炎伴肠化或不典型增生，大多数学者将其归于祖国医学“胃脘痛”的范畴。 中医认为cAG常与劳倦过度、饥饱失常、嗜食辛辣肥甘酒食，情志所伤及感受 外邪等诸多病因有关。劳倦、饥饱失常最易损伤脾胃之气，脾为气血生化之源， 故面色无华、形体消瘦。如嗜食辛辣肥甘酒食则湿热内蕴，损害脾胃运化受纳之 功能。或由七情所伤，忧郁恼怒及情绪紧张，致使肝气郁结，横逆犯胃，气机郁 滞，气滞日久，血行失畅，痰血阻络，亦可引发本病，或由感受外邪，外感风寒 湿热之邪，因失治误治，邪热内陷，病邪结于中焦，脾胃升降失职而成本病。总 之本病的病机不外乎脾胃虚弱、肝胃不和，脾胃湿热，胃阴不足，瘀血阻滞等几 个方面。 关于CAG病机的认识，多数学者认为其关键是虚与瘀，而虚主要是指气虚与阴 虚。如邓铁涛教授021认为萎缩性胃炎实为本虚标实的虚损病。本病之虚，主要为 脾胃亏虚，脾亏虚于阳气，胃亏虚于阴液，此为发病的前提和本质。本病之实， 多为虚损之后所继发，脾气亏虚，血失鼓动，血滞成瘀阻络，此为一；脾失健运， 湿浊不化，痰湿停聚，此为二；痰阻湿郁，加之阴液亏损，则易引起虚火妄动， 此为三。其中脾胃亏损是本病较为突出的病理表现；胃阴亏损加胃络瘀阻，胃失 于滋润濡养，是导致胃腺体萎缩的重要病机。程丽芳教授侧认为其病机常为气虚、 血瘀、气滞、热毒并见，兼见痰浊和湿邪，是一种虚实相兼，寒热错杂的病变。 王汝新等。”则认为肾气虚弱，加之饮食不节，或因情志所伤，损伤脾胃，内外相 合，脾肾不足，邪气久羁，入络及血，胃络瘀阻而发病。所以病机关键在于脾肾 阳虚，瘀血内停。总之，多数学者认为本病的病位在胃，以脾胃为中心，可涉及 肝肾等脏腑。 3．2治疗 3．2．1辨证论治 以中医的辨证分型论治cAG不仅临床症状可明显改善，而且病理组织改变也可 湖北中医学院 2004级硕士研究生学位论文 获得不同程度的逆转。 根据1989年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制订的《慢性胃炎 中西医结合诊断，辨证和疗效标准试行方案》，一般可将慢性胃炎分为5个证型， 即脾胃虚弱型(含虚寒)、肝胃不和型，胃阴不足型，脾胃湿热型、胃络瘀血型。 临床中各地医家根据实践对此又有不同的认识。刘西峰。51将96例CAG分为脾胃虚 寒、肝胃不和，脾胃湿热，胃阴亏虚4型，分别予黄芪建中汤、柴胡疏肝散，藿朴 夏苓汤合三仁汤，一贯煎加减治疗3-6个月复查胃镜，病理，结果：治愈59例，好 转3l例，无效6例，总有效率为95．35％。杨炳奎。“则将CAG分为脾胃虚寒型和肝气 犯胃型两型。分别采用理中汤加味和芍药甘草汤加味治疗，临床有效率88．7％， 胃镜有效率82．5％，病理有效率68．7％． 3．2．2基础方加减治疗 用比较固定的基础方加减是近年治疗本病的常用方法之一，一般根据健脾益 气，滋阴养液和活血化瘀等法则为主，在宏观与微观辨证相结合的基础上拟定基 本方。健脾益气为主的基本方多以健脾益气药为主，辅以活血化瘀之品。虽然固 定方的使用似乎有悖辨证施治的常理，但近年的临床实践证实这类固定方剂能切 冲'CA6的基本病因病机，对各种证型的CAG均有显著疗效。 3．2．3中成药治疗 由于CAG病程、疗程均较长，中药煎剂费时费力，患者往往依从性差。把中医 理论与临床实践相结合，筛选出确有疗效的专方专药，制成糖浆，冲剂、片剂等 中成药，便于患者接受治疗。如三九胃泰、消胀冲剂””、舒肝健胃冲剂””、胃丹 胶囊””、摩罗丹“”等均具有显著疗效，总有效率均在90．00％以上．显示出中成 药治疗cAG的良好效果，可望成为阻断CAG向癌发展以减少胃癌发病率的有效手段。 3．2．4针灸治疗 近年来临床上用针灸治疗CAG取得了良好的疗效。如取穴足三里，肝俞，胃俞， 向穴位注射黄芪．当归注射液后，可使HP阳性的cAG患者免疫球蛋白和补体的含量 由高值恢复正常，显示出针灸疗法对机体免疫功能的双相调节作用．且能使CAG患 者血清超氧化物歧化酶活性增高，有利于清除超氧阴离子，以达到保护胃粘膜、 逆转肠化，防止癌变的目的。 3．2．5中西医结合治疗 湖北中医学院 2004级硕J二研究生学位论文 近年来用中医辨证施治与胃粘膜相微观辨证相结合的方法治疗本病的报道逐 渐增多，弥补了中医宏观辨证之不足，有助于提高辨证用药的疗效，从而促进了 胃粘膜局部病变逆转，提高了胃镜下及病理疗效。 另外中药和西药的结合应用已为大多数中西医学者所接受。如顾祥生“”等以 自拟中药益胃冲剂联合钙通道阻滞剂硝苯吡啶治疗CAG肠化生，不典型增生80例， 总有效率90．0％。王宏地””等应用抗焦虑药多虑平结合中药胃脘舒冲剂治疗65例 CAG，3个月为1个疗程，总有效率为98．46％。 4．四逆四君子汤的立方依据 4．1四逆四君子汤的组方分析 柴胡，苦，辛，微寒。归心包络，肝，胆，三焦经。具和解退热，疏肝解郁， 升举阳气之功效。《本经》：“主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。” Ⅸ本草正义》：“约而言之，柴胡主治，止有二层：一为邪实，则为外邪之在半表 半里者，引而出之，使达于表而外邪自发；一为正虚，则为清气之陷于阴分者， 举而升之，使返其宅，而中气自振。” 枳实，性微寒，味苦、辛、酸。归脾、胃大肠经。具有化痰散痞，破气消积 的作用。《本经》：“主大风在皮肤中如麻豆苦痒，除寒热结，止痢，长肌肉，利五 脏，益气轻身。” Ⅸ别录》：“除胸胁痰癖，逐停水，破结实，消胀满，心下急痞 痛，逆气，胁风痛，安胃气，止溏泄，明日。” 白芍，苦，酸，微寒，归肝脾经。具有养血敛阴，柔肝止痛之功效。《本草 纲目》：“止下痢腹痛后重。”《珍珠囊》：“白补赤散，泻肝补脾胃。⋯⋯其用有六： 一也；治腹痛，二也；收胃气，三也；止泻痢，四也；和血脉⋯⋯” 白术，甘，苦，温。归脾，胃经。具有益气健脾，固表止汗，燥湿利水的功 效。《本草经疏》：。术，其气芳烈，其味甘浓，其性纯阳，为安脾胃之神品。”《本 草汇言》：“白术，乃扶植脾胃，散湿除痹，消食除痞之要药也。脾虚不健，术能 补之，胃虚不纳，术能助之。” 陈皮，苦、辛，温。归肺、脾经。具有理气健脾，燥湿化痰之功效。《本草 纲目》言其“疗吐哕反胃嘈杂，时吐清水，痰痞，痰疟，大肠闭塞，妇人乳痈。 入食疗，解鱼腥毒”．“陈皮，苦能泄能燥，辛能散，温能和⋯⋯同补药则补，同 泻药则泻，同升药则升，同降药则降”。 湖北中医学院 2004级硕士研究生学位论文 半夏，性温味辛。归脾，胃，肺经．有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功 效。其中法半夏长于壮脾理气，治风痰眩晕。 郁金，辛苦，凉。入心，肺、肝经。具有行气解郁，凉血破瘀的作用。《本 草经疏》：“郁金，本入血分之气药，其治以上诸血证者，正谓血之上行，皆属于 内热火炎，此药能降气，气降⋯⋯则血不妄行。”《本草备要》：“行气，解郁，泄 血，破瘀。凉心热，散肝郁，治妇人经脉逆行。” 虎杖，苦，寒。归肝，胆、肺经。具有祛除风湿，利湿退黄，活血通经，祛 痰止咳，清热解毒的作用。《名医别录》：“主通利月水，破流血症结。”《本草拾遗》： q二风在骨节间及血瘀。煮汁做酒服之。”Ⅸ滇南本草》：“攻诸肿毒，治咽喉疼痛， 利小便，走经络。治五淋白浊，痣漏，疮痈，妇人赤白带下。” 。 丹参，苦，微寒。归心，肝经。可祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。《本经》： “主心腹邪气⋯⋯破瘢除瘕，止烦满。”《日华子本草》：“养神定志，通利关脉。 治冷热劳，骨节疼痛，四肢不遂。排脓止痛，生肌长肉⋯⋯止血崩带下，调妇人 经脉不匀，血邪心烦，恶疮疥癣，瘿赘肿毒，丹毒。” 黄芪，性温，味甘。可补气固表，托毒排脓，利尿，生肌。《珍珠囊》：“黄 芪甘温纯阳，其用有五：补诸虚不足，一也；益元气，二也；壮脾胃，三也；去 肌热，四也；排脓止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家圣药，五也。” 条参，性平，味甘．其功用为补中益气，健脾生津。 香橼，性温，味辛、苦，酸。具有舒肝理气，宽中，化痰的功效。《本草通 玄》：“理上焦之气，止呕逆，进食，健脾。”《医林纂要》：“治胃脘痛，开中顺气， 开郁。”Ⅸ本草便读》谓：。香橼皮，下冷消痰，宽中快膈，虽无陈皮之温，究属香 燥之品，阴虚血燥之人，仍当禁用耳”。 砂仁，性温，味辛．归脾、胃经。具有化湿开胃，温脾止泻，理气安胎的作 用。 本方中以柴胡、枳实枢转气机，舒肝和胃，散痞消积；配以陈皮、香橼皮理 气止痛；白术健脾化湿；法夏、砂仁和胃降逆止呕；黄芪、条参、白芍补气养阴； 郁金清心解郁；虎杖、丹参活血化瘀；本方具有柔肝理气，健脾和胃之效。 4．2四逆四君子汤的现代药理研究 柴胡：