研究生治疗阿尔茨海默病的药物发展

null老年痴呆的病理机制与药物治疗进展老年痴呆的病理机制与药物治疗进展熊文碧 四川大学华西医学中心药理室 nullnull痴呆的临床症状(ABC)null什么是痴呆？痴呆(Dementia)是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。American Psychiatric Association. 1994.null痴呆的病程null痴呆的原因null常见的痴呆类型痴呆可逆性原因？MCI/CIND?急性起病 阶梯样加重 危险因素 额叶损害 神经体征 步态不稳 影像证据逐渐起病 记忆丧失 检查正常帕金森征 幻觉 情绪波动 额叶损害 视空间损伤行为障碍 额叶损伤 家庭病史 年轻起病血管性 痴呆阿尔茨 海默病帕金森 病痴呆额颞 叶痴呆null世界和亚洲国家痴呆患病率Tian J. Cambridge Handbook on Age and ageing 2005; PP261~273.*北京地区null我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以上高达30%，与西方国家相同。我国老年人口1亿，AD患者约为600-700万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增加到4亿，AD患者大约会接近2000万。我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后导致死亡的第4大病症。Zhang ZX et al. 2005; 62:447-453.null1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积1994, 11月5日前美国总统 Ronald Reagan 写信宣布: 他患了阿尔茨海默病 1910, Emil Kraepelin 在《精神病学》教材第8版中将其学生的发现命名为 “Alzheimer’s disease”1986, 发口服疗法他克林治疗AD的第1篇报道阿尔茨海默病 Alzheimer’disease，ADnullAD的临床表现null大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄AD的影像学表现PET scan 扫描对照图PET scan 扫描对照图正子断层扫描（PET scan）显示正常人较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的null Alzheimer AD with CVD Vascular dementiaAD与VaD的临床鉴别nullAD与VaD的临床鉴别nullAD与VaD的临床鉴别Molecular Mechanisms of AD 分子水平发病机制Molecular Mechanisms of AD 分子水平发病机制Beta amyloid protein production and aggregation are central to AD β－淀粉样蛋白的生成和聚集是AD发病的关键 Amyloid淀粉样蛋白 Over produced in familial 在家族性AD中过度表达 Aggregates in late onset AD在晚期发病者中聚集 Soluble amyloid is neurotoxic可溶性淀粉样蛋白具有神经毒性 Soluble amyloid initiates a cascade of events leading to cell death可溶性淀粉样蛋白可启动导致细胞凋亡的级联反应nullAmyloid Protein (Aß) is Central to the Pathogenesis of Alzheimer’s DiseaseBeta-Secretase β分泌酶Gamma-Secretase γ分泌酶Amyloid 淀粉样蛋白APP 淀粉样蛋白前体Aggregation; oligomer Formation形成寡聚体Fibrillization; plaque formation 形成斑块Synaptotoxicity (LTP); Neurotoxicity神经毒性(© JL Cummings, 2008)Amyloid Beta Protein Precedes Neurofibrillary Tangles Amyloid Beta Protein Precedes Neurofibrillary Tangles Aß peptide β淀粉样蛋白肽Oligomer 寡聚体(© JL Cummings, 2008)Hyperphosphorylation Of Tau Protein tau蛋白高度磷酸化Neurotoxicity: Loss of Synapses, Cell Death Neurofibrillary Tangle 神经纤维缠结Amyloid Oligomers Initiate a Cascade of Cytotoxic Events 淀粉样蛋白寡聚体启动细胞毒性级联反应Amyloid Oligomers Initiate a Cascade of Cytotoxic Events 淀粉样蛋白寡聚体启动细胞毒性级联反应Aß peptide Aß肽Oligomer 寡聚体Plaque 斑块Neurofibrillary Tangles 神经纤维缠结Oxidation 氧化Ecitotoxicity 兴奋性毒性Inflammation 炎性反应Cell Death细胞死亡JL Cummings, 2008null病 因 与 机 制Alzheimer’s Disease Treatment StrategiesAlzheimer’s Disease Treatment StrategiesPrevention 预防 Symptomatic treatments对症治疗 Disease-modifying therapies改善疾病病程的治疗 Anti-amyloid therapies抗淀粉样蛋白治疗 Tau-related therapies Tau蛋白相关治疗 Neuroprotection神经保护治疗 Neurorestoration神经再生Alzheimer’s Disease Prevention Alzheimer’s Disease Prevention Data sources Epidemiology Tg mouse models Risk reduction Education Physical activity Leisure time engagement Control of hypertension Avoid the metabolic syndrome Cholesterol reduction Avoid head injuryDisease-Modifying Therapy 改善疾病病程的治疗Disease-Modifying Therapy 改善疾病病程的治疗Intervene in the primary disease mechanism leading to cell death对导致细胞死亡的原发病进行干预 Slow the course of disease progression减缓疾病的进展 Change in slope of decline 改变功能恶化曲线 Delay to major milestone 延缓里程事件 Effect increases over time随着时间增加疗效null2010MMSE12345YearsDisease-Modifying TherapDisease-Modifying Therapy 改善疾病病程的治疗Disease-Modifying Therapy 改善疾病病程的治疗May not improve symptoms already present对已经出现的症状可能不会改善 Early initiation of treatment is important to maintain optimal cognitive function早期开始治疗是维持最佳认知功能的关键 Biomarkers may provide evidence of disease-modification生物标记可能提供有关疾病病程改善的证据Anti-amyloid TherapiesAnti-amyloid TherapiesVaccination / immunization疫苗/免疫接种 Gamma secretase inhibitors /modulators γ分泌酶抑制剂/神经递质 Beta-secretase inhibitorsβ分泌酶抑制剂 Aggregation inhibitors抑制聚集反应 Metal protein attenuating agents金属蛋白衰减因子 RAGE inhibitors晚期糖基化终末产物 受体抑制剂 PPAR-gamma agents γ－PPAR因子 JL Cummings, 2008Prevention of Amyloid Monomers and Oligomers is a Treatment StrategyPrevention of Amyloid Monomers and Oligomers is a Treatment StrategyAß peptide (Monomer） 单聚体Oligomer (Aß*56, etc) 寡聚体Fibrillar Amyloid (ß-Pleated Configuration)Plaque 斑块Non-toxic 无毒性Non-toxic 无毒性Non-toxic 无毒性Neurotoxic Species 神经毒性Tx: prevention of oligomersAggregation 聚集Tx: Prevention of Aß(© JL Cummings, 2008)Disease-Modifying Treatment of Alzheimer’s DiseaseDisease-Modifying Treatment of Alzheimer’s DiseaseTau-related therapies Tau蛋白相关治疗 Kinase inhibitors 激酶抑制剂 Neuroprotection神经保护 Dimebon Omega-3 fatty acids ω－3脂肪酸 Curcumin 姜黄 Anti-apoptotic 抗细胞凋亡 Neurorestoration神经再生 Nerve growth factors神经生长因子 Stem cells-related interventions干细胞相关介入治疗Symptomatic Alzheimer’s Disease TherapiesSymptomatic Alzheimer’s Disease TherapiesDisease-modifying therapies may not improve symptoms改善疾病病程的治疗可能不会改善症状 Symptomatic agents improve symptoms and delay progression 对症治疗的药物可以改善症状并延缓疾病进展 Currently available目前已有的 Cholinesterase inhibitors胆碱酯酶抑制剂 Memantine美金刚and NMDA receptors antagonists N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂 Combinations of disease-modifying and symptomatic therapies anticipated将对症和改善病程的治疗结合起来null2010MMSE12345YearsSymptomatic Treatmentsnull上游中游下游痴呆的治疗null基于Aβ神经病理阶段的药物治疗策略nulltau蛋白的功能 tau蛋白的功能 Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白（microtubule-associated protein, MAP） 正常脑中tau蛋白的主要细胞功能 促进微管的形成 ，参与微管组装早期的核心的形成，促进其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管 保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离 与其它蛋白质相互作用并调节蛋白的定位和功能， 包括蛋白磷酸酶、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸激酶fyn、和支架蛋白tau蛋白 调节轴突的形态，生长和极性 tau蛋白的磷酸化修饰 tau蛋白的磷酸化修饰 tau蛋白磷酸化是调节tau蛋白与微管相互作用的重要因素。某些磷酸化改变了tau蛋白的构象，降低了与微管结合及促进微管组装的能力，增加了微管动力学的不稳定性。在AD患者脑中，最早发现的变化是tau蛋白的过磷酸化，tau蛋白总量明显增高，异常过磷酸化的tau蛋白的增加尤为突出。 AD患者脑中的tau蛋白为三种的磷酸化修饰 AD患者脑中的tau蛋白为三种的磷酸化修饰 AD- tau、AD P- tau和PHF-tau AD-tau可溶于水，类似于正常tau蛋白 AD-P tau是异常过磷酸化的tau蛋白，但未聚合成PHF PHF-tau是神经元纤维缠结的异常过磷酸化的tau蛋白null过磷酸化的tau蛋白阻断正常tau蛋白和其它微管相关蛋白的联系，一方面引起微管解聚，另一方面，自身聚集形成PHF和直纤维丝。使脑中正常轴突转运受损，发生神经退行性改变。 tau蛋白的磷酸化和脱磷酸化间平衡是维持微管稳定性的关键调控因素 tau蛋白磷酸化程度是体内多种蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶脱磷酸化两种作用平衡的结果 蛋白激酶-----催化tau蛋白发生磷酸化反应蛋白激酶-----催化tau蛋白发生磷酸化反应糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）、周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin dependent kinase-5，cdk-5）、钙和钙调素依赖性蛋白激酶-2（calcium and calmodulin-dependent protein kinase-2，CaMK2）、丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated protein kinase，MAPK／ERK）、应激活化的蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPK/JNK）、p38激酶、微管结合调节激酶（microtubule affinity regulating kinase, MARK）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）等nullGSK-3：两种同功异构体，GSK-3α和GSK-3β，GSK-3β在AD脑中含量升高，集中于神经元纤维缠结 cdk-5：活性依赖于与激活剂p35或p39的相互作用P35钙蛋白酶P25Ca2++cdk5Tau蛋白磷酸化GSK-3MAPK降低与微管结合、促进组装的能力 增加了微管动力学的不稳定性神经元功能障碍和死亡 ADAβnull以Tau 蛋白为靶点的药物发展tau蛋白抑制tau蛋白磷酸化 促进tau蛋白脱磷酸化阻止tau蛋白聚集 加速tau蛋白解聚 增加tau蛋白清除减少tau蛋白量抑制tau蛋白的下游作用微管稳定剂 抑制磷酸化、促进脱磷酸化 抑制磷酸化、促进脱磷酸化 GSK-3β和cdk-5是新药的主要靶点 GSK-3β抑制剂： SB-216763、SB-415286，靛红（促进糖原合成和保护神经元） cdk-5抑制剂：olomoucine、roscovitine、purvalanols GSK-3β和cdk-5的抑制剂 ：Paullones（一类新的具有抗肿瘤活性的化合物） tau蛋白磷酸化的调节：中药方剂,调心方提取液可抑制tau蛋白与早老蛋白－1（Presenilin-1）的结合 此类药物面临的挑战此类药物面临的挑战磷酸化激酶底物多，参与神经递质的释放、多巴胺信号通路、轴突的过度生长等生理过程 大多激酶抑制剂作用于ATP结合位点 多种蛋白激酶和磷酸酶参与tau蛋白磷酸化 目前缺乏动物模型验证某种酶在tau蛋白异常过磷酸化和NFT形成中的作用 因此寻找具有高度选择性的蛋白激酶抑制剂仍将需要大量工作降低tau蛋白的功能 降低tau蛋白的功能 statins类物质影响到脑脊液中tau蛋白浓度 雄性激素影响tau蛋白的沉积，初步研究表明可以提高AD患者的认知功能，同时雄性激素还可以抑制有热休克介导的GSK-3β的过渡激活，从而抑制tau蛋白过磷酸化 微管稳定剂微管稳定剂报护Aβ对神经元的损伤 有效地阻断Aβ诱导的cdk-5对tau蛋白磷酸化和钙蛋白酶调节的p35到p25的裂解 紫杉醇增强细胞存活，显著减少Aβ诱导的凋亡，保护轴突的完整性。其他参与tau蛋白代谢的药物 其他参与tau蛋白代谢的药物 药物PDB3 疫苗------合成的淀粉样蛋白肽AN-1792 环加氧酶2 (cyclooxygenase-2, COX-2) 选择性抑制剂，celecoxib和rofecoxib 非选择性的M受体激动剂carbachol， 选择性的M1受体激动剂AF102B、AF150(S)和AF267B null胆碱能的益智作用是通过M1 受体调节的4种胆碱酯酶抑制剂被批准, 其中3种被目前使用: Tetrahydroaminoacridine (Tacrine,他克林) Donepezil (Aricept,安理申) Galantamine (Reminyl,加兰他敏) Rivastigmine (Exelon,艾斯能) 8. 对症性的胆碱酯酶抑制剂null对中枢AChE的选择性和专属性高。 口服吸收完全，代谢物中6-O-脱甲基衍生物的体外抗AChE活性与母体药物相同。t1/2约为70 h，故可每天服用1次。 临床用于轻、中度AD患者的治疗，可改善患者的认知功能以及延缓病情发展。 不良反应可见腹泻、肌痛、肌肉痉挛、疲乏、恶心、呕吐、失眠和头晕。AChE抑制剂 多奈哌齐null从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创）对AChE具有高选择性。 临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改善记忆功能有良好作用，可用于各型AD患者的治疗。 口服吸收迅速、完全，F为96.9%，易透过血脑屏障。 少数患者出现恶心、出汗、腹痛、肌肉震颤、视力模糊和瞳孔缩小等不良反应。 心绞痛、哮喘、肠梗阻以及重症心动过缓和重症低血压患者慎用。石杉碱甲（huperzine）nullM受体激动药占诺美林（xanomeline）选择性M1受体激动药 口服吸收良好，易透过血脑屏障，大脑皮质和纹状体中药物分布较高 大剂量可改善AD患者的认知功能和行为能力 口服高剂量易引起消化道和心血管不良反应，部分患者不能耐受而中断治疗。 新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。nullWinblad et al. Neurology.2001;57:489-495.多奈哌齐对中度AD患者认知功能的疗效 (MMSE, 10-17 纳入)nullGauthier et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:347-354.多奈哌齐对中度AD患者精神行为的疗效 (MMSE, 10-17 纳入)nullVellas B, et al. J Neurol. 2003;250(suppl 2):II/72.多奈哌齐对中、重度AD患者 总体功能的疗效 (MMSE, 5-12 纳入)nullAD 脑内谷氨酸能神经传递障碍 过量的谷氨酸 兴奋性氨基酸毒 美金刚 =竞争的谷氨酸N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂神经保护作用 美金刚是唯一被FDA批准的此类药物 (since 2003) 全球40个国家有售9. 对症性的谷氨酸NMDA受体拮抗剂nullNMDA受体的非竞争性拮抗药可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。当谷氨酸以病理量释放时，可减少其神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，又可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。 能够显著改善轻、中度血管性痴呆症患者的认知能力，且对较严重者效果更好；与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用效果更佳。美金刚（memantine）美金刚对中、重度 AD患者 认知功能的疗效 (MMSE,5-12纳入)美金刚对中、重度 AD患者 认知功能的疗效 (MMSE,5-12纳入)Severe Impairment BatteryADCS ADL null在中-重度AD患者中, 一项2年的临床试验显示：donepezil + memantine 联合疗法的疗效优于单一的 donepezil: 认知 总体结局 日常生活活动和行为 联合疗法也有很好的耐受性胆碱酯酶抑制剂+ 美金刚?中、重度AD的认知功能: 美金刚对多奈哌齐的影响中、重度AD的认知功能: 美金刚对多奈哌齐的影响null目前推荐的AD症状性的治疗药物标准治疗: 胆碱酯酶抑制剂 Donepezil-ChEI (多奈哌齐) 5~10mg /d Galantamine-ChEI (加兰他敏) 8~16mg/d Rivastigmine-ChEI (利伐斯的明)6mg/d 协助治疗: Memantine (美金刚) 20mg/d Vitamine E(维他命E) 100mg tid 其他治疗: Statins (他汀类降脂药) Triflusal(血小板抑制药,三氟醋柳酸) Rofecoxib (罗非昔布NSAID) Piracetam (能量代谢药吡拉西坦) null