艾滋病口腔病损的研究进展

基金项目 : 国家科技部科技重大专项 (2008zx100052003)资助 Supported by NationalMajor Science & Technology Special Projects(2008zx100052003) △ Corresponding author’s e2mail, hongweiL2569@ gmail. com ·综述 · 艾滋病口腔病损的研究进展 韩 　莹 ,刘宏伟△ (北京大学口腔医学院 ·口腔医院中医黏膜科 ,北京 　100081) [关键词 ] 获得性免疫缺陷综合征 ;口腔疾病 ;唾液 ;抗逆转录病毒治疗 ,高效 [中图分类号 ] R781. 61　　[文献标识码 ] A　　[文章编号 ] 16712167X (2010) 0120117205 do i:10. 3969 / j. issn. 16712167X. 2010. 01. 028 　　自上世纪 80年代发现人类免疫缺陷病毒 ( human immu2 nodeficiency virus, H IV)以来 ,其感染者已几乎遍布世界各个 国家和地区。在我国 ,自 1985年首例艾滋病病例到今 天 ,艾滋病病毒感染者和艾滋病患者的数量已经进入快速增 长期。据卫生部最新统计 ,截至 2009年 10月底 ,我国累计 报告艾滋病病毒感染者和艾滋病患者 319 877例 ,报告死亡 49 845例。估计中国目前存活艾滋病病毒感染者和艾滋病 患者约 74万 ,其中艾滋病患者为 10. 5万 ;估计 2009年新发 艾滋病病毒感染者 4. 8万 [ 1 ]。随着 H IV的不断传播 ,有关艾 滋病的研究同样一刻也没有停歇。 皮肤 2黏膜作为人体的第一道屏障最容易受到疾病的攻 击 ,往往出现疾病的首发症状。早在 1992年 , EC Clearing2 hous于伦敦召开的 H IV感染相关口腔问题的会议上 ,就已提 出 H IV相关的口腔病损分类 [ 2 ] ,其中与 H IV感染极为相关 的病损包括 :念珠菌感染 (红斑型、伪膜型 )、毛状白斑、卡波 西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和牙周疾病 (牙龈线性红斑、坏死溃 疡性牙龈炎和坏死溃疡性牙周炎 )。 1　口腔病损与 H IV感染 艾滋病患者和 H IV携带者中的很多人都存在口腔病损 , 有文献报道其患病率较一般人群高出 2～2. 5倍 [ 3 ] ;口腔病 变有时还是艾滋病的首发症状。口腔念珠菌感染是艾滋病 最常见的口腔病损 ,其患病率从 4. 9% 至 83. 5%不等 [ 4 - 8 ] , 口腔念珠菌感染排在艾滋病全身机会感染中的第 3位 ,在艾 滋病口腔病损中排位第一 [ 4, 9 - 10 ]。H IV阳性患者中口腔念 珠菌病患病率可较正常人高出 3倍 ,并且更加不易治愈和易 于复发 [ 11 ]。口腔念珠菌感染最常见的临床分型为伪膜型和 红斑型 [ 4, 12 ]。 口腔毛状白斑在 H IV 感染者中患病率为 15. 8% ～ 35. 6% [ 13 - 15 ] ,现已经证实其发生与 EB病毒感染相关。EBV 作为机会性感染病原体 ,可能长期潜伏于机体内而无症状。 有文献提示其在怀孕的妇女及糖尿病患者舌缘拭子中的检 出率显著高于一般人群 ,并且在糖尿病患者中可能存在较低 流行 [ 16 ]。毛状白斑最初发现于男同性恋 H IV感染者 ,但随 后的流行病学调查显示 ,其他途径感染的男性及女性 H IV感 染者也可出现 ,但由于男同性恋或双性恋的感染者有更多的 EB病毒暴露史 ,而致毛状白斑在这一群体中可能有较高的 患病率 [ 17 - 19 ]。 卡波希肉瘤 ( Kaposi’sarcoma)虽然是 A IDS相关的机会 性肿瘤 ,但口腔并不是其最好发部位 ,口腔内其最好发部位 为腭部 ,其次为舌和牙龈。在 90年代的非洲口腔卡波希肉 瘤的患病率呈上升趋势。病损处 HHV28的检出率可在 90% 以上 , HHV28与卡波希肉瘤的关系目前已经基本明确 ,但是 其引发肿瘤的机制尚在研究中。相对于亚洲人群 ,卡波希肉 瘤在非洲和欧洲人群中有更高的患病率 ,它可以是 H IV感染 的首发症状 [ 20 - 21 ]。 H IV相关牙周疾病的患病率相对较低 ,其可能占到口腔 病损的 1. 7% ～27. 7% [ 7, 14, 22 - 23 ]。尽管有时在病损处能够 发现大量螺旋体和梭状杆菌 [ 17, 24 - 25 ] ,并且牙龈线性红斑已 经被认为是一种念珠菌相关性病损 ,但至今为止 ,导致疾病 发生的病原菌仍不明确 ,其发生与口腔卫生状况关系不大 , 常规牙周治疗也往往难以取得理想的效果 [ 26 ]。 对于就诊于口腔门诊的患者 ,口腔念珠菌感染被认为是 筛查 H IV感染者最敏感的病损 [ 27 ]。而就 H IV感染者而言 ,长 期不能愈合的溃疡 ,病理检查十分必要 ,因其可能存在其他病 理改变 ,因为非霍奇金淋巴瘤以及其他一些病原菌 [如巨细胞 病毒 ( cytomegalovirus, CMV)和单纯疱疹病毒 I/ II( herpes sim2 p lex virus, HSV2I/ II) ]也会引起溃疡状的病损 [28 - 29 ]。 2　口腔病损与免疫指标 CD4 + T淋巴细胞是 H IV病毒主要攻击目标 ,在此基础 上发生的细胞免疫缺陷是 H IV感染患者的主要症状 ,因此外 周血 CD4 + T淋巴计数 (简称 CD4淋巴细胞 )用作反应患者 免疫状况的实验室参数 ,已被绝大多数学者所接受。近年 来 ,外周血中 H IV病毒载量 (简称病毒载量 )也逐渐用作评 价疾病进展的实验室参数。 随着 CD4淋巴细胞计数的降低 ,口腔病损的患病率呈上 升趋势 [30 ] ,口腔病损的出现可能早期提示免疫功能缺陷。 ·711· 北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) JOURNAL OF PEKING UN IVERSITY(HEALTH SC IENCES) 　Vol. 42　No. 1　Feb. 2010 Owotade等 [31 ]发现 ,在新发的艾滋病患者中 ,口腔病损的患病 率主要与 CD4计数呈负相关 ,而与病毒载量呈正相关。发生 口腔病损的患者中 , CD4计数显著降低 ,病毒载量也明显升 高。Shiboski等 [30 ]提出 ,当病毒载量小于 5 000拷贝 /mL, CD4 淋巴细胞计数高于 200个 /mm3时 ,口腔病损的发生率很低 ,但 口腔念珠菌感染仍是最常见的病损 ,并且以伪膜型为主 [ 32 ] , 而 Carp io等 [13 ]提出 ,与口腔病损出现相关的因素为吸烟及 CD4计数低于 500个 /mm3。尽管如此 ,目前 CD4淋巴细胞计 数小于 200个 /mm3 和病毒载量低于 10 000拷贝 /mL,分别最 常用作患者免疫状况和用药的参考 [32 - 33 ]。 就具体病损而言 ,若将 CD4淋巴细胞计数以 200个 / mm 3 为界分为两组 ,低 CD4组的口腔念珠菌患病率是另一 组的 3倍 [ 34 ] ,而它发生的危险性是 CD4淋巴细胞计数大于 500个 /mm3 时的 10倍 [ 35 ] ;而病毒载量的升高与伪膜型念珠 菌病的发生最为相关 [ 36 - 37 ] ;还有学者主张 ,当口腔念珠菌感 染的伪膜型和红斑型两者并存或是红斑型单独发生时 ,通常 意味着低 CD4淋巴细胞计数及高病毒载量 ;而在 H IV感染 的早期 ,口腔念珠菌感染往往提示 ,尽管此时 CD4计数可能 很高 ,但是病毒载量可能也已经很高 [ 31 ]。 毛状白斑患病率的升高也与 CD4计数的降低相关 ,但同 时还可能与念珠菌感染有关 [ 17, 34, 38 ]。随着外周血 CD4淋巴 细胞计数的下降 ,牙周状况变差 ,附着丧失增加 , H IV相关牙 周疾病患病率升高 [ 23, 39 - 40 ]。病毒载量与颌下腺 /舌下腺腺 体肿大及伴有压痛的发生呈显著线性相关关系 [ 41 ]。一项来 自北卡莱罗纳州的报道发现 ,卡波西肉瘤作为单一病损 ,对 CD4淋巴细胞计数的降低最具敏感性 ,但是由于其样本例数 较少 ,因此 ,这一结论还有待进一步研究 [ 37 ]。 目前 ,作为评价患者免疫状况的指标 , CD4淋巴细胞计 数无疑是非常重要的 ,同时 , CD4淋巴细胞百分比、CD8淋巴 细胞计数等也在受到关注。这些免疫指标之间是相互关联 的 ,一个发生变化 ,其余也随之变化 ,但是它们之间的关系又 不是完全平行的。Campo等 [ 42 ]提出与 CD4淋巴细胞计数相 比 , CD4淋巴细胞百分比与口腔念珠菌感染的发生相关性更 加明显 ,如在他们的研究中 ,虽然有 55. 8%的患者 CD4淋巴 细胞计数接近于 500个 /mm3 , 但是只有 37. 2%的患者的 CD4淋巴细胞百分比高于 28% ,他提出当 CD4淋巴细胞低 于 200个 /mm3 及 CD4淋巴细胞的百分比低于 14%时 ,更易 发生口腔念珠菌感染 [ 43 ]。 除了免疫状况之外 ,其他因素 (包括年龄、性别、吸 烟、传播方 式 等 ) 也 可 能 是 口 腔 病 损 发 生 的 危 险 因 素 [ 13, 18, 32 - 33, 37 ] ,但对于以上结论 ,也有很多学者在他们的研 究中提出了不同或相反的意见 [ 44 - 48 ] ,而后者的出现 ,提示它 可能与患者正在接受的高效抗逆转录病毒治疗 ( highly active antiretroviral therapy, HAART)或抗真菌治疗等有一定联系。 因此 ,目前尚没有一种或几种疾病能够十分准确地预测艾滋 病患者免疫参数的变化 ,同时 ,是否存在其他能够更加精确 的反应免疫状况的实验室参数也有待进一步研究。 3　口腔病损与 HAART 自 1988年单一抗病毒药物被用来提高免疫功能 ,到 1992年氟康唑应用到抗真菌治疗中 ,直至 1997年几种抗病 毒药物联合使用的 HAART治疗被广泛接受 ,现代医学已经 有效地抑制了艾滋病患者免疫功能的破坏 ,并且在一定程度 上达到了免疫重建。HAART治疗显著降低了艾滋病患者口 腔病损的患病率 [ 49 ] ,更有研究指出 ,尽管并没有出现显著的 CD4淋巴细胞计数升高及病毒载量的降低 , HAART仍比以 前的单一治疗使 H IV感染后合并机会性感染的患病率降低 了 77% [ 50 - 52 ] ,甚至有学者提出接受治疗的时间越长 ,口腔念 珠菌感染和毛状白斑发病率就越低 [ 18 ]。 HAART治疗增强了 CD4淋巴细胞的功能和分化能力 , 从而增强了患者的免疫功能 ,使得与 H IV相关的口腔病损的 患病率降低 ,同时 HAART治疗抑制了病毒载量的增加 ,也起 到了减少口腔病损的作用 [ 15 ] ,例如有学者发现 ,在 HAART 治疗前口腔机会性感染的患病率是 66. 3% ,其中最常见的为 红斑型念珠菌感染 (31. 4% ) ,其后分别是口角炎 (23. 3% )、 毛状白斑 (20. 9% )、伪膜型念珠菌感染 (1218% )、增值型念 珠菌感染 (7% )、唇疱疹 ( 8. 1% )、卡波希肉瘤 (4. 7% )。而 接受 HAART治疗后口腔机会性感染患病率下降为 46. 5% , 最常见的仍为红斑型念珠菌感染 (2911% ) ,其后依次为毛状 白斑 ( 23. 3% )、口角炎 ( 9. 4% )、伪膜型念珠菌感染 (417% )、唇疱疹 ( 1. 2% ) ,但是 ,在接受 HAART治疗并且 CD4淋巴细胞计数大于 500个 /mm3 同时病毒载量检测不到 时 ,仍有可能发生口腔机会性感染 [ 5 ]。 另有一项研究显示 ,在 CD4淋巴细胞计数小于 200个 / mm 3 的艾滋病患者中 ,接受 HAART治疗组口腔念珠菌感染 的患病率为 5. 6% ,而在非 HAART治疗组中为 39. 1% ,在这 两组间 ,对于同时患有口腔念珠菌感染患者的抗真菌药物使 用没有显著性差异 ,其中 ,伪膜型念珠菌感染在 HAART组中 为 5. 6% ,在非 HAART组中为 34. 8% ;但是在 CD4计数大于 200个 /mm3 的患者中 ,以上这些病损的患病率没有显著性 差异。不过 ,在对于接受 HAART治疗的患者进行为期 9个 月的纵向观察后发现 ,除了口腔念珠菌感染外 ,没有任何其 它病损的患病率有显著性变化 [ 53 ]。 在蛋白酶抑制剂应用于 HAART治疗后 ,有学者观察到 其可能显著降低了口腔念珠菌感染及毛状白斑的患病 率 [ 12, 15 ] ,其原因为蛋白酶抑制剂可以直接作用于白色念珠 菌的主要毒力因子 ———分泌型天冬氨酸蛋白酶 ( Sap s)。体 外实验已证实包括沙喹那韦 (商品名 Invirase)、、茚地那韦 (商品名佳息患 Crixiran)和利托那韦 (商品名 Norvir)等在内 的蛋白酶抑制剂直接抑制了白念珠菌的 Sap s,因此蛋白酶抑 制剂的使用 ,不仅提高了患者的免疫功能 ,更能够直接地对 抗白色念珠菌和一些其他的机会性感染病原菌 (如卡氏肺孢 子虫 ) [ 54 ]。也有研究显示在原本只接受不包括蛋白酶抑制 剂的 HAART治疗的患者中 ,增加使用蛋白酶抑制剂治疗半 年后 ,口腔念珠菌感染的患病率和口腔内念珠菌菌落数均显 著降低 ,同时 CD4计数升高 ,病毒载量降低 , 83%患者的 CD4 淋巴细胞计数大于 200个 /mm3[ 55 ] ,但同时期的一项体外研 究显示蛋白酶抑制剂并没有完全抑制分泌蛋白酶的念珠菌 , 因此 ,接受 HAART治疗或者蛋白酶抑制剂治疗的 H IV感染 ·811· 北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) JOURNAL OF PEKING UN IVERSITY(HEALTH SC IENCES) 　Vol. 42　No. 1　Feb. 2010 患者 ,其口腔念珠菌感染的患病率下降的原因可能还与抗病 毒药物及抗真菌药物的协同作用有关。不过 ,蛋白酶抑制剂 虽然没有彻底杀灭念珠菌 ,但是降低了其耐药的发生 [ 56 ]。 虽然 HAART治疗具有破坏病毒的作用 ,从而使包括口 腔念珠菌感染、毛状白斑、坏死性牙周疾病等病损的患病率 和总的口腔黏膜病损的患病率均显著降低的观点已被广泛 接受 ,但仍有些学者指出 ,它并没有降低其他一些口腔病损 的患病率 (如复发性口腔溃疡、疣、疱疹、卡波西肉瘤 等 [ 12, 15, 35 ] )。不仅如此 ,因药物的副作用更可能带来一些口 腔病损或症状出现率的升高 (如口干、色素沉着等 [ 12, 57 ] )。 4　口腔病损的出现提示艾滋病病情进展 口腔机会性感染的出现可能提示艾滋病病情的进展 ,提 示较差预后 , HAART治疗使口腔病损的发生率降低 ,同时口 腔病损的存在提示了严重的免疫抑制和 /或治疗的失败 [ 49 ]。 这方面的报道尤以口腔念珠菌感染最为多见。 有学者对 200例 H IV感染者进行了近 10年的随访 [ 58 ] , 在观察终点时 ,发现曾患口腔念珠菌感染的 H IV感染者有 48. 2%发展为 A IDS,而未见患口腔念珠菌感染组则只有 2817%发展为 A IDS,二者比较 ,差异有统计学意义。但是从 1997年至 2001年这 4年间 ,由于 HAART治疗的引进 ,患有 口腔念珠菌感染和未见口腔念珠菌感染的 H IV感染者中 ,分 别有 7. 7%和 6. 8%发展为 A IDS,这两组间差异无统计学意 义。按照 CD4淋巴细胞计数分组发现 ,在 CD4淋巴细胞大 于 500个 /mm3 的患者中 ,口腔念珠菌感染的出现对于提示 艾滋病病情的进展更具意义 。近期的研究再次显示了口腔 念珠菌感染的出现与艾滋病病情进展的关系 ,研究对已经接 受 HAART治疗的 627例 H IV血清阳性者进行了平均 5年的 观察后 ,发现其中 259人进展为 A IDS;另有一研究显示 8019% 的 H IV感染者在感染后的 7～10年间发展为 A IDS。在感染 H IV后 ,口腔念珠菌感染可能是早期症状 ,而正在接受单独抗 真菌治疗 ,或抗真菌治疗结合抗病毒治疗后 ,口腔念珠菌感染 往往能够被很好的控制 ,而正在接受抗病毒治疗的患者再次 发生口腔念珠菌感染时 ,则可能提示艾滋病病情的迅速进展。 还有文章提出 H IV血清阳性后早期曾经发生过口腔念珠菌感 染的 H IV感染者 ,若近期再次发生口腔念珠菌感染 ,能够提示 病情的进展 ,是疾病发展到 A IDS期的提示 [ 59 ]。 口腔念珠菌在 A IDS患者中的感染率显著高于 H IV携带 者 ,这不仅有助于 A IDS的早期诊断 ,同时也能够提示病情的 进展 [ 60 - 61 ]。在接受 HAART治疗的患者当中 ,口腔念珠菌感 染的出现往往标志着 CD4淋巴细胞计数的下降 ,同时病毒载 量的升高 ,提示抗病毒治疗免疫重建作用的失败 [ 62 ]。 虽然 EBV DNA的检出率在患毛状白斑和未患毛状白斑 的 H IV血清学阳性患者中没有显著性差异 [ 63 ] ,但毛状白斑 在 A IDS患者中的患病率也显著高于 H IV阳性的携带者 [ 64 ]。 Begg等 [ 65 ]在一个前瞻性研究中 ,对一组包括同性恋及 吸毒人群在内的 H IV携带者 (观察初期均非 A IDS期 )进行 了为期近 30个月的观察随访 ,以判断哪种口腔病损预示着 H IV感染后病情的进展。对于 CD4较高的患者口腔病损的 发生与疾病进展关系并不密切 ,但是当 CD4小于 200个 / mm 3 时 ,口腔念珠菌感染作为单一病损 ,能够最好地预示疾 病的进展 ,而多种口腔病损同时发生时更能够预测严重的免 疫抑制和抗病毒治疗的失败。 但是为什么看似免疫系统破坏不严重的和已经发生免 疫重建的感染者仍然不能完全避免口腔机会性感染 ,还是一 个尚待研究的问题。同样的 ,如何利用口腔病损的临床表现 形式和种类来区分以上这两种人群还没有确定 [ 5 ]。 5　唾液与 H IV抗体检测 早在上世纪 80年代 ,就已有人开展口腔 H IV抗体检测的 研究 ,遂兴盛于 90年代末期。起初唾液检测 H IV抗体的敏感 性远低于血清 ,这主要是由于首先唾液中抗体 IgG的浓度远 远低于血清 ,其次唾液中的细菌蛋白酶会使 IgG降解 ,另外唾 液中的黏蛋白也会干扰检测结果。针对以上这些影响因素 , 以口腔液体为研究载体的实验技术做了以下的改进。 随着一种特殊口腔渗出液 (oral transude fluid)收集装置的 出现 ,使得样本中 IgG浓度大大提高 ,其代表为 O raQuick H IV21 / 2 (美国 OraSure公司生产 ) ,它通过一个具吸附性的衬垫涂擦黏 膜 ,直接收集由黏膜渗出的液体 ,也有学者使用这种收集器不仅 涂擦黏膜 ,更涂擦龈缘收集更多的龈沟液以获取 IgG[66 ] ,收集好 的样本被保存于一个特殊的容器 ,其内含有防腐的缓冲液 ,以此 减少细菌分泌的蛋白酶对抗体的降解作用。在大样本量的实验 基础上 , 1994年美国食品药品管理局 (FDA)认证了 O raSure的 有效性。在此之后 ,类似的装置和实验还在不断的进行 ,其特异 性和敏感性均得到了大幅度提高 [67 - 68 ]。一项使用 O rascreen的 装置收集唾液的研究 ,显示了检测口腔液体中 H IV抗体的 100%的敏感性和 100%的特异性 [69 - 70 ]。 另外 ,在检测方法上也较以前的 EL ISA有了改进 ,其代 表为抗体捕获 EL ISA,它只关注与抗原结合的抗体数 ,而不 在意抗体的浓度 ,因此即使极低浓度的抗体也能够被检测出 来。第一代抗体捕获 EL ISA的代表为 GACFL ISA。使用商业 应用的抗体捕获试剂盒 ,其对唾液检测 H IV抗体的敏感性丝 毫不逊色于 O raSure[ 70 ]。530位 H IV 感染状态不明的受试 者 ,接受应用 IgG + IgM 捕获酶联免疫测定方法 ( ICE H IV2 1. 0. 2, Murex D iagnostics)检测其唾液中 H IV1 /2 抗体 ,结果 敏感性为 100% ,特异性为 99. 8% [ 71 ] ,此结果与此前 FDA认 证的基于大量研究结果的利用 O raSure (口腔黏膜渗出液 )检 测抗 H IV抗体 ,再用 W estern blot证实的的方法在效果上几 乎等同。 另一项使用 GACFL ISA检测不同唾液成分中 H IV抗体 的研究 ,甚至没有使用特殊的收集和保存装置 ,只是改变了 检测试剂盒 [ 66 ]。GACFL ISA的另一优点是不需要很多的唾 液进行检测 ,全唾液中 H IV抗体检测敏感性为 100% ( 123 / 123) ,腮腺唾液敏感性为 100% ( 121 /121) ,颌下腺为 98% (97 /99) ,龈沟液为 98% ( 124 /127 ) ,下唇小唾液腺 100% (127 /127) ,干棉拭子 98% (194 /197) [ 66 ]。 尽管唾液检测 H IV抗体已具有很高的敏感性和特异性 , 但检测 H IV抗体主要的样本还是血液。基于血液微样本检 ·911·韩　莹 ,等　艾滋病口腔病损的研究进展 测 H IV抗体的第 3代试剂盒具有较以往更高的敏感性和特 异性 ,因此 ,作为第 1代的 V ironostika H IV21M icroelisa System 已经逐渐淡出市场 [ 67 ] ,然而在一项比较 3代 EL ISA检测试 剂盒对 463位受试者进行唾液样本 H IV抗体检测的研究中 , 第 1试剂盒仍然具有最高的敏感性和特异性 [ 67 ] ,这可能与 在第 3代抗体捕获试剂盒中 ,检测是主要目标为大量的抗 原 2抗体结合域 ,而非被占据的抗原 ,这可能导致样本的进一 步结合受阻。 另外 ,利用唾液快速检测 H IV抗体试剂盒肉眼即可分辨 被检物质的存在 ,其优点是速度快 ,一般只需要 15～20 m in 左右 ,敏感性可高达 97. 4% ,但特异性稍差 [ 72 - 73 ]。 唾液较之血清在某些方面更具优点 ,期望这种无创、简 便的检测 H IV抗体的方法能够被更多的感染个体所使用 ,以 达到疾病早诊断、早治疗和防止疾病传播的目的。 参考文献 [ 1 ] 中国卫生部. 中国艾滋病疫情呈 4特点 , 性传播成为主要传播 途径 [ EB /OL ]. 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