奥沙利铂联合5_氟尿嘧啶_亚叶酸钙治疗晚期胃癌的临床疗效观察

奥沙利铂联合 52氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗 晚期胃癌的临床疗效观察 张　泉　高　鹏　方晓华　杨　丰 　　作者单位 :225009 扬州市中医院肿瘤科 　　【摘要】　目的 　探讨奥沙利铂 (OXA)联合氟尿嘧啶 (52Fu) 和亚叶酸钙 (CF) 静脉滴注治疗晚期胃癌的临床疗效和不良反应。 方法 　治疗组 36 例晚期胃癌患者 ,第 1 天奥沙利铂 85 mg/ m2 ,静脉滴注 2 h 静脉滴注 ,亚叶酸钙 (CF) 400 mg/ m2 ,静脉滴注 2 h 后 ,氟尿嘧啶 (52Fu) 400 mg/ m2 ,静脉推注 15 min ;再用氟尿嘧啶 (52Fu) 2 400 mg/ m2 ,持续静脉滴注泵连续滴注 46 h。每 2 周重复 1 次 ,化疗 3 个周期后评价疗效 ;对照组 32 例晚期胃癌患者 ,亚叶酸钙 (CF) 100 mg/ m2 ,静脉滴注 2 h ,d125 ,氟尿嘧啶 (52Fu) 500 mg/ m2 ,静脉滴注 6 h ,d125 ,顺铂 (DDP) 20 mg/ m2 ,静脉滴注 2 h ,d125 ,每 3 周重复 1 次 ,化疗 2 个周期后评价疗效。结果 　治疗组完全缓 解 1 例 ,部分缓解 16 例 ,有效率为 47. 2 % ,中位疾病进展时间为 5. 5 个月 ,中位生存期为 10. 8 个月 ,不良反应主要为感觉神经毒 性。对照组部分缓解 13 例 ,有效率为 40. 6 % ,中位疾病进展时间为 4. 0 个月 ,中位生存期为 8. 8 个月 ,不良反应主要为恶心呕吐。 结论 　奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗晚期胃癌近期疗效较好 ,不良反应轻。 【关键词】　奥沙利铂 ;氟尿嘧啶 ;亚叶酸钙 ;晚期胃癌 ;化学治疗 中图分类号 :R735. 2 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :100125930 (2006) 0220180203 Cl inical Study of Advanced Gastric Cancer with the Regimen of Oxal iplatin , Fluorouracil and Leucovorin Z HA N G Q uan , GA O Peng , FA N G Xiao2hua , et al . 　Depart ment of O ncological Chem ot herapy , T he t radit ional chi nese medici2 nal Hospital of Y angz hou , Y angz hou ,225009 【Abstract】　Objective 　This study was designed to investigate t he clinical effect s and side effect of t he patient s wit h advanced gast ric cancer of wit h t he regimen of Oxaliplatin ,Leucovorin and Fluorouracil . Methods 　Patient s in t he t reat ment group 36 cases wit h advanced gast ric cancer were received Oxaliplatin 85 mg/ m2 (2 hours int ravenous infusion in t he first day) and CF 400 mg/ m2 (2 hours int ravenous infusion in t he first day) followed by 52Fu 400 mg/ m2 (15 minutes infusion) t hen 52Fu 2 400 mg/ m2 (46 hours continuous infusion) every tow weeks. The efficacy were analyzed after t hree t herapeutic cycles completed. Cont rol group 32 cases wit h advanced gast ric cancer were received CF 100 mg/ m2 (2 hours int ravenous infusion in t he day 1to5) ,52Fu 500 mg/ m2 (6 hours int ravenous infusion in t he day 1to5) ,DDP 20 mg/ m2 (2 hours int ravenous infusion in t he day 1to5) every t hree weeks. The efficacy were analyzed after two t herapeutic cycles completed. Results 　The t reat ment group overall response rate was 47. 2 %(CR ,1 cases ; PR ,16 cases) . The median time to progress was 5. 5 mont hs. The median survival time was 10. 8 mont hs. Peripheral neuropat h was t he main side effect . The cont rol group overall response rate was 40. 6 %(CR ,0 cases ;PR ,13 cases) . The median time to progress was 4. 0 mont hs. The median survival time was 8. 8 mont hs. Nausea and vomitting was t he main side effect . Conclusion 　The oxali2 platin/ 52Fu/ CF regimen show good efficacy wit h mild toxicity in t reat ment advanced gast ric cancer . 【Key words】　Oxaliplatin ;52Fluorouracil ;Leucovorin ;Advanced gast ric cancer ;Chemot herapy ( T he Practical Jou rnal of Cancer ,2006 ,21 :180～182) 　　胃癌是我国恶性肿瘤发病率和死亡率较高的肿瘤 之一 ,治疗上以手术为首选 ,但术后两年内有 50 %～ 60 %患者可出现转移[1 ] ,且因缺乏特异性早期表现 , 42. 4 %的患者确诊时已属晚期 ,从而失去手术根治机 会。对不可切除及术后复发转移的晚期胃癌 ,以化学 治疗为主。目前晚期胃癌的化疗无标准。化疗药 物疗效仍不高 ,尤其是局部进展、转移的胃癌化疗仍是 当前临床研究的难点。奥沙利铂化学名为左旋反式二 氨环己烷草酸铂 ,是第三代铂类抗癌药物 ,与顺铂 ,卡 铂抗癌机制和耐药机制不完全相同 ,不存在交叉耐药 , 与 52Fu 有明显的协同作用 ,并且对 52Fu 耐药的肿瘤 有效[2 ,3 ]。国外已有学者称奥沙利铂联合氟尿嘧啶和 亚叶酸钙治疗治疗晚期胃癌疗效显著[4 ]。我们采用国 产奥沙利铂、亚叶酸钙、52氟尿嘧啶联合两周重复化疗 治疗晚期胃癌 36 例 ,并与亚叶酸钙、52氟尿嘧啶和顺 铂联合方案对比 ,现将结果如下。 ·081· 实用癌症杂志 2006 年 3 月第 21 卷第 2 期　The Practical Journal of Cancer ,March 2006 ,Vol 21 ,No . 2 1 　材料与方法 1. 1 　一般资料 68 例晚期胃癌患者 ,经病理组织学或细胞学检查 证实 ,低分化腺癌 41 例 ,中分化腺癌 16 例 ,高分化腺 癌 3 例 ,印戒细胞癌 8 例。治疗前经 B 超、X 线、C T、 M R I 检查、同位素扫描和 (或) 针吸细胞学检查证实有 转移灶存在。ECO G ≤2 ,血常规、肝肾功能、心电图正 常 ,有可测量的客观指标 ,预计生存大于 3 个月 ,复治 者近 1 个月内未经其他方案化疗。初治者 24 例 ,复治 者 44 例。男性 48 例 ,女性 20 例 ,年龄 29～79 岁 ,中 位年龄 62 岁 ,平均年龄 59. 5 岁。随机分为治疗组 36 例 ,对照组 32 例。治疗组 ,初治者 13 例 ,复治者 23 例 ,男性 26 例 ,女性 10 例 ,平均年龄 59. 7 岁 ,低分化 腺癌 21 例 ,中分化腺癌 9 例 ,高分化腺癌 2 例 ,印戒细 胞癌 4 例 ;对照组 ,初治者 11 例 ,复治者 21 例 ,男性 22 例 ,女性 10 例 ,平均年龄 59. 3 岁 ,低分化腺癌 20 例 , 中分化腺癌 7 例 ,高分化腺癌 1 例 ,印戒细胞癌 4 例。 1. 2 　给药方法 治疗组第一天 ,艾恒 (奥沙利铂 ,OXA) 85 mg/ m2 , 静脉滴注 2 h ;亚叶酸钙 (CF) 400 mg/ m2 ,静脉滴注2 h 后 ,氟尿嘧啶 (52Fu) 400 mg/ m2 ,静脉推注 15 min ;再 用氟尿嘧啶 (52Fu) 2 400 mg/ m2 ,持续静脉滴注泵连续 滴注 46 h ,每 2 周重复 1 次 ,化疗不少于 3 个周期 ;对 照组亚叶酸钙 (CF) 100 mg/ m2 ,d125 ,静脉滴注 2 h ,氟 尿嘧啶 ( 52Fu) 500 mg/ m2 , d125 ,静脉滴注 6 h ,顺铂 (DDP) 20 mg/ m2 , d125 ,静脉滴注 2 h ,每 3 周重复 1 次。化疗不少于 2 个周期。每次化疗前 30 min 给予 格拉司琼 3 mg 静脉注射 ,12 h 后重复。治疗组在化 疗期间嘱患者注意保暖 ,禁用冷水和接触冰冷物体。 对照组适当多补液。所有化疗患者均用口泰漱口 ,采 用了 PICC 置管或锁骨下静脉置管 ,避免化疗药物对 外周静脉的刺激。 观察项目 :每周期化疗前后检查血、尿常规、肝肾 功能和电解质。化疗前和化疗 3 个周期后均做详细的 体格检查及辅助检查评价疗效 ,包括 B 超、胸片、C T、 M R I、肿瘤标志物等。评效后对有效病例 ,4 周后对可 测病灶进行确认检查以确定疗效。 1. 3 　疗效评价 临床疗效按照 W HO (1981) 统一标准评价疗效 , 分为完全缓解 (CR) ,部分缓解 ( PR) ,稳定 (SD) ,进展 (PD) ,近期有效率 ( RR) 为 CR + PR ,疾病进展时间 (m T TP) ,中位生存期 ( mS) ,生活质量 (QOL ) 。生活 质量评价内容包括 ECO G评分、体重、疼痛评估 (数字 分级法 ,N RS)等变化。ECO G 评分降低 (如由 2 分降 为 1 分) 、体重增加、疼痛评估数字下降为生活质量改 善。不良反应按照 W HO (1981) 抗癌药物毒性分级标 准评价 ,其中神经毒性则按照奥沙利铂专用分级法评 价神经毒性 ,包括肢端感觉异常或感觉迟钝、麻木、咽 喉部感觉异常 ,面部感觉异常和喉部痉挛综合征。 2 　结果 2. 1 　临床疗效 治疗组 36 例患者中 ,CR 1 例 (2. 8 %) , PR 16 例 (44. 4 %) ,SD 14 例 (38. 9 %) ,PD 5 例 (13. 9 %) ,近期 有效率 47. 2 % ,中位疾病进展时间 5. 5 个月 (1. 9 个月 到 21 个月) ,中位生存期 10. 8 个月 ,生活质量改善 29 例 (80. 5 %) 。对照组无 CR ,PR 13 例 (40. 6 %) ,SD 10 例 (31. 2 %) ,PD 9 例 (28. 1 %) ,有效率为 40. 6 % ,中位 疾病进展时间为 4. 0 个月 ,中位生存期 8. 8 个月 (1. 8 个月到 14 个月) ,生活质量改善 21 例 (65. 6 %) 。两组 近期疗效比较 ,无显著性差异 ( P > 0. 05) 。 表 1 　奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗 36 例晚期胃癌不良反应 不良反应 0 度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 神经毒性 　　　9 (25. 0 %) 　　　8 (22. 2 %) 　　　15 (41. 6 %) 　　　4 (11. 1 %) 0 (0) 黏膜炎 18 (50. 0 %) 13 (36. 1 %) 5 (13. 8 %) 0 (0) 0 (0) 腹泻 18 (50. 0 %) 9 (25. 0 %) 8 (22. 2 %) 1 (2. 8 %) 0 (0) 恶心呕吐 14 (38. 9 %) 7 (19. 4 %) 14 (38. 9 %) 1 (2. 8 %) 0 (0) 贫血 8 (22. 2 %) 9 (25. 0 %) 16 (44. 4 %) 3 (8. 3 %) 0 (0) 白细胞减少 14 (38. 9 %) 5 (13. 8 %) 13 (36. 1 %) 4 (11. 1 %) 0 (0) 血小板减少 16 (44. 4 %) 5 (13. 8 %) 12 (33. 3 %) 3 (8. 3 %) 0 (0) 2. 2 　不良反应 治疗组不良反应主要为周围神经炎 ,其次为恶心 呕吐、腹泻 ,白细胞下降。不良反应均较轻 ,见表 1 ,绝 大多数为 0～ Ⅱ度 ,手足麻木感在停药休息期间对症 ·181·实用癌症杂志 2006 年 3 月第 21 卷第 2 期　The Practical Journal of Cancer ,March 2006 ,Vol 21 ,No . 2 处理后大多可恢复。有 1 例因为口唇手指麻木感达 Ⅲ 度 ,手足麻木感不能缓解于 3 个周期后终止化疗。对 照组主要为恶心呕吐 ,其次为腹泻、黏膜炎。均无化疗 相关死亡的病例。两组在 Ⅲ度神经毒性和恶心呕吐方 面有显著性差异 ( P < 0. 05) ,见表 2。 表 2 　2 组 Ⅲ、Ⅳ度毒性反应比较 (例 , %) 不良反应 神经毒性 黏膜炎 腹泻 恶心呕吐 贫血 白细胞减少 血小板减少 治疗组 4 (11. 1) 0 (0) 1 (2. 8) 1 (2. 8) 3 (8. 3) 4 (11. 1) 3 (8. 3) 对照组 0 (0) 2 (6. 2) 2 (6. 2) 5 (15. 6) 2 (6. 2) 3 (9. 3) 2 (6. 2) P 值 < 0. 05 > 0. 05 > 0. 05 < 0. 05 > 0. 05 > 0. 05 > 0. 05 3 　讨论 胃癌是对化疗不敏感或相对敏感的恶性肿瘤 ,晚 期胃癌目前仍无满意的联合化疗方案。在胃癌的化疗 中 ,52氟尿嘧啶和亚叶酸钙是联合化疗中最基本的药 物 ,Taguchi 等 [5 ]研究表明 52Fu 和 CF 合用治疗晚期 胃癌达到了 34. 5 %的有效率。CF 是 52Fu 的生化调 节剂 ,与 52Fu 合用时 ,能促进氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (Fdump)与胸苷酸合成酶 ( Ts) 的稳定结合 ,从而大大 提高了 52Fu 的疗效。 奥沙利铂属于新一代铂类衍生物 ,毒性低和抗瘤 谱广。L2O HP 通过产生烷化复合物作用于 DNA ,形 成链内和链间交联 ,从而抑制 DNA 的合成和复制 ,与 52Fu 有明显的协同作用 ,在胃肠道肿瘤治疗中 ,L2 O HP 与 52Fu/ CF 联合应用比单用 52Fu/ CF 疗效更 高[6 ]。Eriguchi 等 [7 ]证实 L2O HP 作为晚期胃癌的新 辅助化疗有较好的疗效。相对于胃癌化疗的传统药物 顺铂 ,L2O HP 有更强的细胞毒作用而无肾毒性 ,恶心、 呕吐发生率也较顺铂低 ,且不需水化未发现心脏毒性 及严重听力损害[8 ]。而且消化道反应轻微 ,即使对顺 铂耐药的肿瘤细胞也有效。本治疗组晚期胃癌疗效显 著 ,并且明显改善了患者的生存质量。不良反应较轻 , 主要是神经毒性 ,表现为手指末梢感觉异常 ,多具可逆 性。神经毒性通过保暖等措施可预防或减轻 ,但随累 积剂量增加而增加。恶心呕吐、腹泻 Ⅲ度不良反应发 生率低 ,骨髓毒性没有 Ⅲ度以上反应。 近年来有研究提示 ,52Fu 持续静脉滴注有更高的 有效率[9 ] ,不良反应轻。52Fu 的持续输注剂量、持续 时间、化疗间隔周期 ,尚未统一。治疗组采用奥沙利铂 联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶推注后持续 46 h 静脉泵入 , 并采用 2 周 1 个治疗周期 ,增加了治疗的剂量强度和 剂量密度 ,提高了有效率 ,但未明显增加毒性反应 ,耐 受性好 ,并明显改善生活质量 ,符合姑息化疗以延长生 命、改善生活质量为主要目的的总要求。治疗组的 m T TP 及 mS 均高于对照组 ,但近期有效率无显著性 差异 ,可能和病例少有关 ,值得临床进一步研究。 参考文献 [1 ] 　周际昌. 实用肿瘤内科学〔M〕. 北京 :人民卫生出版社 , 1999 :47～49. 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