阿托伐他汀钙杂质研究

阿托伐他汀钙杂质研究 阿托伐他汀钙杂质研究 一、基本情况 ​ 阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药 ​ 原研发企业为辉瑞公司（Pfizer） ​ 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市 ​ 原料药及其制剂质量收载于国家新药转正标准、 USP33、EP7.1收载原料药 二、杂质限度要求 ​ 最大日剂量：口服80mg/天   限度 鉴定限度 质控限度 原料药 0.05％ 0.1％ 0.15% 制剂 0.1％ 0.2％ 0.25% 三、杂质控制比较   国家标准 EP7.1 USP33 原料药 方法 HPLC等度 HPLC梯度 手性HPLC法 同EP7.1 限度 总杂质2.0％ 杂质ABCD均0.3％，其它0.1％，总杂质1.5％。对映体杂质E0.3％ 同EP7.1 制剂 方法同上，总杂质3.0％ 未收载 未收载 四、杂质谱 ​ 工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀） ​ 杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G ​ 工艺杂质及降解产物 ​ 杂质B（非对映异构体） ​ 杂质E（对映异构体） ​ 降解产物：杂质D（环氧化物） ​ 杂质H（内酯化降解产物） ​ EP中8个已知杂质结构 五、本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质研究的重要参考依据 ​ 需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质 六、原料药杂质研究思路 ​ 以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法验证 ​ 试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的其它杂质——达到研究目标 ​ 若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量） ​ 出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。 ​ 若新杂质不超过质控限度（0.15％），且经鉴定结构明确不是毒性 杂质，可订入质量标准中进行控制 七、制剂杂质研究思路 ​ 应选择质量符合要求的原料药 ​ 若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物 ​ 关注降解途径及降解产物 ​ 阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化物（杂质D）外，尚有其它降解产物。 ​ EP、USP等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂质检查方法及限度合理性的尤其重要 八、申报品种的杂质研究情况 ​ 已有多家企业申报，研究工作的系统性和深入性参差不齐，有的品种差距较大 ​ 有以下几种情况 ​ 仅按照国家标准进行有关物质检查 ​ 在国家标准基础上，增加了对映异构体检查 ​ 在分析杂质谱的基础上，对各已知杂质、光学异构体均进行了研究与控制，并与上市产品进行了质量对比。 总结 ​ 杂质研究中存在的主要问题 ​ 杂质谱未分析或分析不到位，致杂质研究缺乏针对性 ​ 研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质，或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性 ​ 杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证，切实保证药品的质量和安全性 ​ 仿制药需要充分关注与被仿产品的杂质对比研究。关注被仿产品的合理选择 ​ 若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平 ​ 需要进一步加强杂质研究的深入性、系统性 ​ 充分重视杂质谱分析，杂质谱分析是杂质研究进一步工作的基础 ​ 重视方法的优选、比较研究，重视方法的验证研究。即使采用药典等收载的公认方法，也应进行适用性验证，切实保证方法的可行性 ​ 重视杂质限度确定的安全性依据，切实保证