雌激素在围绝经和绝经后妇女的应用

过前列腺素受体或激活宫颈胶原纤维酶, 在短时间内 使宫颈软化, 与雌激素协同作用, 可大大增加绝经后 妇女的取器成功率 [ 2]。 2. 3� 雌激素在药物流产后的应用 � 米非司酮配伍米 索前列醇行药物流产, 因疗效肯定而在临床上应用较 多, 但药物流产后阴道流血时间明显长于吸宫术 (吸 宫术后平均出血时间为 9天, 药物流产后平均出血时 间为 14天 )。米非司酮除了其抗孕激素作用而起到终 止妊娠作用外, 还能使子宫内膜雌激素受体及孕激素 受体水平下降, 并抑制雌激素刺激子宫内膜增殖的能 力;药物流产后体内内分泌发生改变,雌孕激素水平不 同步, 雌激素水平低,处于卵泡期水平, 而孕激素水平 处于非卵泡期,也会影响子宫内膜的修复,导致药物流 产后阴道流血时间长。因此在药物流产后加用小剂量 雌激素 (炔雌醇 0. 01~ 0. 0125 mg /d,或戊酸雌二醇 2 mg /d,或复方口服避孕药 )能够促使子宫内膜增殖, 修 复剥脱的内膜,有效缩短流血时间,减少药物流产的并 发症 [ 3]。 参 考 文 献 [ 1] � Fran ca F, Johan nes B. Review of clin ica l experien ce w ith estrad io l in comb ined oral con tracep tives[ J] . C on tracep tion, 2 01 0, 8 1 ( 1 ) : 8 - 15. [ 2] � Oppegaard KS, L ieng M. A comb inat ion ofm isop rostol and es trad iol for preoperative cerv ical ripen ing in postm enopau sal w om en: a ran� dom ised con trolled trial[ J] . B JOG, 2010, 117( 1 ): 53- 61. [ 3] � 刘春兰,关 � 菁. 雌激素促进药物流产后子宫内膜修复的临床观 察 [ J] .中国生育学杂志, 2006, 125( 3 ): 165- 166. (收稿日期: 2010�06�04) 文章编号: 1003- 6946( 2010) 09- 647- 03 雌激素在围绝经和绝经后妇女的应用 黄 � 薇 1, 郭 � 春 2 ( 1. 四川大学华西第二医院,四川 成都 610041; 2. 四川省人 民医院,四川 成都 610072) 中图分类号: R 711�75� � � 文献标识码: B � � 绝经是妇女生殖能力的停止,此时妇女的卵巢功 能衰竭,分泌的激素水平急剧降低,引起机体发生许多 生理变化。妇女绝经是一个自然现象, 但由此产生的 低雌激素状况不仅对生殖系统产生巨大影响,也对脑、 骨骼、皮肤、心血管和泌尿道等靶器官有不利影响, 将 会带来许多的生理和心理不适, 包括绝经相关症状如 潮热、盗汗、情绪波动等, 以及与长期雌激素缺乏有关 的心血管疾病、骨质疏松症、泌尿生殖道萎缩相关问题 和认知功能障碍等。目前研究肯定了性激素治疗 ( hormone therapy, HT )在缓解绝经相关症状、治疗泌尿 生殖道问题和预防绝经后妇女骨质疏松症的作用,而 对预防冠心病和认知功能障碍中的作用尚存在争议。 1� 雌激素在围绝经和绝经后妇女的临床应用 1. 1� 应用的时机和药物的选择 � HT治疗主要分为单 独雌激素和雌孕激素联合治疗,其目的是减少雌激素 缺乏引起的如潮热、睡眠障碍、乏力、情绪消沉等症状, 治疗泌尿生殖道萎缩和预防骨质疏松症。HT在卵巢 功能开始减退并出现相关症状时即可应用, 即在绝经 过渡期便可开始使用。雌激素用药剂量以达到治疗目 的的最小剂量为宜,尽量选用天然雌激素和 (或 )孕激 素; 全身用药时,所用天然雌激素的剂量以达到血雌二 醇 ( E2 )水平维持月经周期早卵泡期水平 ( 180 pmo l /L 左右 )为宜,如常用的天然雌激素戊酸雌二醇的每日剂 量为1~ 2mg、结合雌激素为 0. 3~ 0. 625mg /d。对于有 子宫的妇女, 在补充雌激素同时每月要补充 10~ 14天 的孕激素以保护子宫内膜;而子宫切除者, 只需要单独 应用雌激素即可。最大的益处和最低的风险是 HT的 目标。 1. 2� 治疗途径 � 目前大多数雌激素是口服应用, 但由 于存在肝脏的首过效应, 可能会增加凝血因子和胆固 醇合成酶等, 而经非胃肠途径 (如经皮应用 )不增加甘 油三酯、C反应蛋白、性激素结合球蛋白的水平,对血 压的影响也很小。因此, 对尚未控制的糖尿病及严重 高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮 喘、高催乳素血症者,建议采用非胃肠途径 (经皮 )应 用。对于仅泌尿生殖道萎缩者, 应阴道局部应用雌激 素栓剂或霜剂。 1. 3� 应用禁忌证 � 在需要进行 HT的妇女用药前,应 排除应用 HT的禁忌证,包括已知或怀疑妊娠, 原因不 明的阴道流血, 严重肝肾功能障碍, 雌激素依赖性肿 瘤: 乳腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤,近 6月内患有活动 性静脉或动脉血栓栓塞性疾病, 血卟啉症,耳硬化症, 系统性红斑狼疮, 脑膜瘤患者。并进行一些必要的检 查, 包括全身和妇科检查, 盆腔超声检查、乳腺超声或 钼靶检查, 以及血脂、血糖的检查等,排除有关疾病和 危险因素。 1. 4� 个体化治疗 � 根据患者的需求和治疗前的 评估,制定个体化 HT治疗方案。对于围绝经期妇女 月经紊乱需要调节月经者, 可单用孕激素制剂 10~ 14 天转化内膜撤血, 而有明显绝经相关症状的围绝经期 或绝经早期妇女, 应给予常规剂量 (如戊酸雌二醇 1~ 2mg /d,结合雌激素 0. 3~ 0. 625 mg /d, 醋酸甲羟孕酮 4~ 8mg /d)的雌孕激素序贯方案,定期撤血并保护子 宫内膜, 同时缓解有关症状, 预防绝经早期的骨质丢 失; 对于已切除子宫者,单一雌激素也同样达到治疗目 �647�实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G ynecology 2010 Sep. Vol. 26, No. 9 的。对于绝经晚期或年龄偏大的妇女, 应选用较低剂 量的雌孕激素 (如戊酸雌二醇 0. 5~ 1 mg /d,结合雌激 素 0. 3mg /d, 醋酸甲羟孕酮 4 mg /d)进行序贯或联合 治疗, 不刺激子宫内膜增殖和撤血。对于高危血栓妇 女、胆囊病变者, 应选用非胃肠途径雌激素 (如经皮雌 二醇每周 1贴 ) , 有子宫者第 3周加服孕激素 10~ 14 天。对于仅有泌尿生殖道不适或需进行阴道手术的绝 经后妇女,应局部给予雌激素 (如结合雌激素霜剂、雌 三醇软膏、普罗雌烯栓剂等 )。 1. 5� 随访 � 在 HT过程中, 必须定期随访观察, 一方 面观察治疗效果,根据病情变化和疗效评价更新治疗 方案; 另一方面注意观察和及时处理有无不良反应和 进行安全性评价。 2� 雌激素在围绝经和绝经后妇女的临床应用评价 2. 1� 绝经相关症状 � 在绝经早期绝经相关症状主要 表现为潮热和盗汗, 发生率 50% ~ 85% , 严重者占 25%,并可导致睡眠质量下降或睡眠障碍, 因手术绝经 的妇女尤为严重。此外,神经精神症状如疲倦、情绪不 振、易激动、烦躁以及轻度抑郁等, 也是围绝经期妇女 常见症状。大量随机对照试验 ( RCT )研究证实, 无论 口服或非胃肠途径的雌激素补充治疗均是缓解以上症 状的最有效治疗。 2. 2� 泌尿生殖道萎缩 � 主要包括:阴道干涩、疼痛、排 尿困难、反复发作的阴道炎和肠道细菌引起的膀胱炎、 性交后膀胱炎、夜尿、尿频和尿急。雌激素能够有效地 缓解以上问题。研究表明, 局部应用雌激素对中、重度 外阴或阴道萎缩 (阴道干涩、性交痛和萎缩性阴道炎 ) 疗效最佳。荟瘁分析提示: 经阴道途径使用雌激素使 妇女的性交困难和有关症状均明显改善, 效果优于口 服、经皮或胃肠外途径的 HT。具有雌激素受体的下泌 尿道黏膜在妇女绝经后易发生泌尿道感染 ( UT I) , 局 部雌激素治疗能够有效地降低 UT I复发的危险。 妇女尿失禁随年龄增加呈增高趋势, 研究表明雌 激素不仅用于急迫性尿失禁 ( UU I)治疗, 也用于膀胱 过度活动或排尿困难的患者, 雌激素治疗能够改善或 治愈 UU I。有研究报道, 雌激素治疗对绝经后压力性 尿失禁 ( SU I)的缓解率约为 10% ~ 30% , 还可以减轻 尿急、尿频等其他泌尿道症状。 关于绝经后阴道手术前雌激素的应用, 在需要取 出宫内节育器或因盆底功能障碍性疾病需要进行阴道 手术的绝经后妇女,手术前局部给予雌激素, 对改善阴 道和宫颈状况,术后阴道黏膜的创口愈合均有益。 2. 3� 骨质疏松 � 绝经后骨质疏松症及引起的骨折发 生是影响绝经后妇女健康的疾病,随着社会的老龄化, 也成为公共健康问题。大量 RCT和荟瘁分析说明: HT 在维持或改善脊柱、近端股骨和桡骨骨密度具有良好 的作用。 2007年的系统评价指出: 在安慰剂对照试验 及平行对照试验中, 雌激素增加了骨密度或者减缓了 骨丢失的速度, 且不同雌激素制剂间作用无差异。在 心脏与雌激素 /黄体酮替代治疗 ( heart and estrogen / progest in replacement study, HERS)、妇女健康启动计划 (w omen hea lth initiative, WH I)等研究中, 无论单独应 用雌激素还是雌孕激素联合,总的骨折发生率降低,骨 密度增加。 � � 对那些无绝经症状、但已确定有骨量减少的妇女, 为预防继续发生骨丢失或降低骨质疏松性骨折的发生 危险,在其他治疗方法不合适或可引起药物不良反应 的情况下,若无 HT禁忌证可选择长期应用 HT。尽管 目前对启动激素治疗的最佳时机及维持治疗的最佳时 间尚不明确, 但是建议在绝经早期即绝经 5年内使用。 因此,无论口服或非胃肠途径使用雌激素, 对绝经后妇 女的骨密度具有有益作用, 可预防骨质疏松症的发生 和降低骨折的危险。 2. 4� 心血管方面 � 在西方发达国家, 冠心病 ( CHD ) 是绝经后妇女死亡的首要病因。许多流行病学和观察 性研究提示: HT 可减少发生 CHD的危险。但是, HERS研究发现在原先存在 CHD的妇女, 雌孕激素联 合应用没有减少心血管事件的危险, 由此认为雌孕激 素联合应用不能作为 CHD妇女的二级预防。 2002年WH I的结果提示:雌孕激素联合者的 CHD危 险增加, 但相关死亡无明显增加。而 2004年的单独雌 激素组并不增加 CHD事件危险。而欧洲和澳大利亚 预防可逆性脑缺血研究 ( European /Australasian stroke preven tion in reversible ischaem ia tria,l ESPR IT )也表明: 在第 1次心肌梗死事件后及早使用雌激素并不减少其 再次发生心脏事件的危险。因此, 尽管一些流行病学 和观察性研究提示: HT对冠心病具有保护作用, 但是 一些大规模的 RCT未能证明。因此, HT不能作为冠 心病的一级预防和二级预防措施。随着妇女年龄和体 重的增加,发生静脉血栓 ( VTE )的危险性增高。WH I 的结果显示, 中风和 VTE的风险在单纯雌激素和雌孕 激素联合应用时均增加, 而非胃肠途径可能降低其发 生。 2. 5 � 认知障碍和老年痴呆 ( alzhe imer s d isease, AD) � 约 33%的 65岁以上妇女可能发展为 AD, 因而, 预防该病的发生、发展具有重要的社会经济作用。荟 瘁分析发现: HT能够改善语言记忆、工作责任心、推理 和运作速度, 使老年痴呆的危险降低 34%。但是, 妇 女健康启动计划记忆研究 ( w omen s health initiative memory study, WH IMS )发现: 在 65岁以上妇女,雌孕 激素联合应用者发生老年痴呆的危险增加, HT也不能 �648� 实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G yn ecology 2010 Sep. Vol. 26, N o. 9 预防轻度认知障碍, 血管性痴呆在 HT组和安慰剂组 的发生率分别是 12. 5%和 5%。对患有 AD的妇女, 有限的临床研究结果提示: 应用单独雌激素对痴呆症 状或病程进展没有显著影响。基于以上结果,目前, 不 推荐在任何年龄妇女将 HT作为预防认知能力下降或 老年痴呆的唯一或一线治疗。 3� 雌激素在围绝经和绝经后妇女应用的安全性评价 3. 1� 乳腺癌 � 尽管乳腺癌的危险因素包括乳腺癌家 族史 (尤其是一级亲属 )、早初潮、晚绝经、吸烟等, 但 雌激素作为乳腺细胞的致癌因子, 一直是 HT使用过 程中争论的焦点。WHO合作组织、HERS研究等报 道, HT不增加乳腺癌的危险, 即使是有乳腺癌家族史 的妇女。但一些大样本多中心研究则显示, HT增加乳 腺癌的危险, 乳腺癌监测说明项目 ( BCDDP)发现: 雌 激素使用者每年的乳腺癌危险增加 1. 01倍, 而雌孕激 素联合用药者增加 1. 08倍;目前和最近的雌激素服用 者发生乳腺癌的 RR 无显著增高, 而雌孕激素联合用 药者的 RR 为 1. 4。WH I研究也提示: 在 HT和对照 组,每 10000人年分别有 38例和 30例新发乳腺癌, 相 对危险度为 1. 26 ( 95% C I 1. 00~ 1. 59) , 尽管无统计 学差异,但趋势说明服用时间越长,危险也越高。百万 妇女研究 (MW S)提示: 在目前 HT使用者的致死性乳 腺癌危险增加 RR为 1. 22, 而曾经使用 HT者 RR 为 1. 05,无论是口服还是非胃肠途径使用雌激素。 关于 HT对乳腺癌的影响, 有学者认为,虽然数据 显示乳腺癌例数有增高,但是,基于肿瘤发生的自然病 程 (一般 10年 ) , 短期内使用的 HT不会导致疾病发 生,仅仅是使已有的病变更早地表现出来。为了慎重 起见, 国际绝经学会建议缩短 HT治疗时间, 以减少 HT对乳腺可能的不利影响。 3. 2� 子宫内膜癌 � 在有子宫的妇女使用雌激素而未 加用孕激素后, 发生子宫内膜癌的危险较未使用者增 加 2. 8倍,且随着雌激素使用时间延长, 危险也增加; 即使终止雌激素治疗后, 5年内的相对危险度仍保持 在 3. 5, 5年后为 2. 5;与雌激素的种类和剂量无关。 而周期性 10~ 14天的孕激素对子宫内膜提供良 好的保护,雌孕激素联合使子宫内膜癌的危险明显降 低,雌孕激素联合应用不到 5年和超过 5年发生子宫 内膜癌的危险为 1. 01和 0. 86。HERS和WH I均证明 连续雌孕激素联合不增加发生子宫内膜癌的危险。因 此,单一雌激素仅用于切除子宫的妇女,而对于有子宫 的绝经后妇女使用 HT时,必须周期性地加用孕激素。 3. 3� 卵巢癌 � HT与卵巢癌的关系目前尚无定论。许 多流行病学研究显示, 两者无关或者卵巢癌仅轻度增 加,但也有大样本的研究提示: HT与卵巢癌风险增加 有关。 WH I是目前唯一的研究 HT与卵巢癌的 RCT研 究, 在对每天持续联合服用雌孕激素的妇女 5. 6年的 追踪中发现卵巢癌的风险明显增加, 在 8506例雌孕激 素联合组发现 20例卵巢癌, 而 8102例安慰剂对照组 妇女发现 12例卵巢癌。系统评价发现单纯雌激素和 雌孕激素联合使用发生卵巢癌的风险分别增加了 28%和 11%。而对 HT使用时间的评价表明: 使用 HT 不足 5年不增加卵巢癌风险,而应用 HT 5年以上卵巢 癌风险增加约 47%,且在雌孕激素联合应用时更高。 3. 4� 结肠癌 � 流行病学研究证明 HT能够降低结肠 癌的危险。荟瘁分析也说明目前 HT使用者的结肠癌 危险降低 34%。WH I研究也证实,无论是单纯雌激素 还是雌孕激素联合均降低结肠癌的发生。 总之,对于围绝经和绝经后妇女而言, HT不是万 能的,但是对于有绝经相关症状、泌尿生殖道萎缩有关 问题、绝经后经阴道手术者以及骨质疏松高危人群或 患者是有效的治疗和预防措施。雌激素应用于这些妇 女的前提是有适应证而无禁忌证, 用药前应评估 HT 的风险和效益,制定个体化方案, 严密监测、随访, 保障 其安全性。 (收稿日期: 2010�06�15) 文章编号: 1003- 6946( 2010) 09- 649- 05 雌激素在不孕不育和 助孕技术中的应用 王 � 颖, 乔 � 杰 (北京大学第三医院生殖中心, 北京 100191) 中图分类号: R 711� 6� � � 文献标识码: B � � 雌激素在女性性征的发育和维持、生殖细胞的成 熟、受精卵的形成、胚胎着床以及妊娠的维持中起着必 不可少的作用。其中血清中雌二醇 ( E2 )的水平在评 估女性生殖功能中尤其重要,可以辅助不孕和月经稀 发的诊断以及确定卵巢衰竭状态,广泛用于监测诱导 排卵和体外受精方案。 青春期中期后, 雌激素开始对下丘脑促性腺激素 释放激素 ( GnRH )的分泌产生一个正反馈作用, 导致 卵泡刺激素 ( FSH )和黄体生成素 ( LH )的分泌进行性 增加,最终产生 LH 峰、排卵, 开始进入月经周期。在 成年女性, 雌激素在维持月经周期中起关键的作用。 由于 FSH刺激颗粒细胞中芳香化酶活性,卵泡中雌激 � 基金项目:首都医学发展科研基金 (编号: 2007�1002 ); 中央高校基本 科研业务专项资金 (编号: BMU20090514�603 ) �649�实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G ynecology 2010 Sep. Vol. 26, No. 9