雌激素在不孕不育和助孕技术中的应用

预防轻度认知障碍, 血管性痴呆在 HT组和安慰剂组 的发生率分别是 12. 5%和 5%。对患有 AD的妇女, 有限的临床研究结果提示: 应用单独雌激素对痴呆症 状或病程进展没有显著影响。基于以上结果,目前, 不 推荐在任何年龄妇女将 HT作为预防认知能力下降或 老年痴呆的唯一或一线治疗。 3� 雌激素在围绝经和绝经后妇女应用的安全性评价 3. 1� 乳腺癌 � 尽管乳腺癌的危险因素包括乳腺癌家 族史 (尤其是一级亲属 )、早初潮、晚绝经、吸烟等, 但 雌激素作为乳腺细胞的致癌因子, 一直是 HT使用过 程中争论的焦点。WHO合作组织、HERS研究等报 道, HT不增加乳腺癌的危险, 即使是有乳腺癌家族史 的妇女。但一些大样本多中心研究则显示, HT增加乳 腺癌的危险, 乳腺癌监测说明项目 ( BCDDP)发现: 雌 激素使用者每年的乳腺癌危险增加 1. 01倍, 而雌孕激 素联合用药者增加 1. 08倍;目前和最近的雌激素服用 者发生乳腺癌的 RR 无显著增高, 而雌孕激素联合用 药者的 RR 为 1. 4。WH I研究也提示: 在 HT和对照 组,每 10000人年分别有 38例和 30例新发乳腺癌, 相 对危险度为 1. 26 ( 95% C I 1. 00~ 1. 59) , 尽管无统计 学差异,但趋势说明服用时间越长,危险也越高。百万 妇女研究 (MW S)提示: 在目前 HT使用者的致死性乳 腺癌危险增加 RR为 1. 22, 而曾经使用 HT者 RR 为 1. 05,无论是口服还是非胃肠途径使用雌激素。 关于 HT对乳腺癌的影响, 有学者认为,虽然数据 显示乳腺癌例数有增高,但是,基于肿瘤发生的自然病 程 (一般 10年 ) , 短期内使用的 HT不会导致疾病发 生,仅仅是使已有的病变更早地表现出来。为了慎重 起见, 国际绝经学会建议缩短 HT治疗时间, 以减少 HT对乳腺可能的不利影响。 3. 2� 子宫内膜癌 � 在有子宫的妇女使用雌激素而未 加用孕激素后, 发生子宫内膜癌的危险较未使用者增 加 2. 8倍,且随着雌激素使用时间延长, 危险也增加; 即使终止雌激素治疗后, 5年内的相对危险度仍保持 在 3. 5, 5年后为 2. 5;与雌激素的种类和剂量无关。 而周期性 10~ 14天的孕激素对子宫内膜提供良 好的保护,雌孕激素联合使子宫内膜癌的危险明显降 低,雌孕激素联合应用不到 5年和超过 5年发生子宫 内膜癌的危险为 1. 01和 0. 86。HERS和WH I均证明 连续雌孕激素联合不增加发生子宫内膜癌的危险。因 此,单一雌激素仅用于切除子宫的妇女,而对于有子宫 的绝经后妇女使用 HT时,必须周期性地加用孕激素。 3. 3� 卵巢癌 � HT与卵巢癌的关系目前尚无定论。许 多流行病学研究显示, 两者无关或者卵巢癌仅轻度增 加,但也有大样本的研究提示: HT与卵巢癌风险增加 有关。 WH I是目前唯一的研究 HT与卵巢癌的 RCT研 究, 在对每天持续联合服用雌孕激素的妇女 5. 6年的 追踪中发现卵巢癌的风险明显增加, 在 8506例雌孕激 素联合组发现 20例卵巢癌, 而 8102例安慰剂对照组 妇女发现 12例卵巢癌。系统评价发现单纯雌激素和 雌孕激素联合使用发生卵巢癌的风险分别增加了 28%和 11%。而对 HT使用时间的评价表明: 使用 HT 不足 5年不增加卵巢癌风险,而应用 HT 5年以上卵巢 癌风险增加约 47%,且在雌孕激素联合应用时更高。 3. 4� 结肠癌 � 流行病学研究证明 HT能够降低结肠 癌的危险。荟瘁也说明目前 HT使用者的结肠癌 危险降低 34%。WH I研究也证实,无论是单纯雌激素 还是雌孕激素联合均降低结肠癌的发生。 总之,对于围绝经和绝经后妇女而言, HT不是万 能的,但是对于有绝经相关症状、泌尿生殖道萎缩有关 问题、绝经后经阴道手术者以及骨质疏松高危人群或 患者是有效的治疗和预防措施。雌激素应用于这些妇 女的前提是有适应证而无禁忌证, 用药前应评估 HT 的风险和效益,制定个体化, 严密监测、随访, 保障 其安全性。 (收稿日期: 2010�06�15) 文章编号: 1003- 6946( 2010) 09- 649- 05 雌激素在不孕不育和 助孕技术中的应用 王 � 颖, 乔 � 杰 (北京大学第三医院生殖中心, 北京 100191) 中图分类号: R 711� 6� � � 文献标识码: B � � 雌激素在女性性征的发育和维持、生殖细胞的成 熟、受精卵的形成、胚胎着床以及妊娠的维持中起着必 不可少的作用。其中血清中雌二醇 ( E2 )的水平在评 估女性生殖功能中尤其重要,可以辅助不孕和月经稀 发的诊断以及确定卵巢衰竭状态,广泛用于监测诱导 排卵和体外受精方案。 青春期中期后, 雌激素开始对下丘脑促性腺激素 释放激素 ( GnRH )的分泌产生一个正反馈作用, 导致 卵泡刺激素 ( FSH )和黄体生成素 ( LH )的分泌进行性 增加,最终产生 LH 峰、排卵, 开始进入月经周期。在 成年女性, 雌激素在维持月经周期中起关键的作用。 由于 FSH刺激颗粒细胞中芳香化酶活性,卵泡中雌激 � 基金项目:首都医学发展科研基金 (编号: 2007�1002 ); 中央高校基本 科研业务专项资金 (编号: BMU20090514�603 ) �649�实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G ynecology 2010 Sep. Vol. 26, No. 9 素浓度、颗粒细胞中雌激素受体数量、卵泡对 FSH 和 雌激素敏感性增加,促进了卵泡生长和窦卵泡形成, 最 终会产生一个雌激素成指数增长的优势卵泡。由于对 FSH负反馈作用, 导致其他非优势卵泡的闭锁。优势 卵泡分泌大量雌激素:雌激素水平超过 730 pmo l/L并 持续约 50个小时后将有一个正反馈获得 LH 释放。 一旦 LH峰启动,颗粒细胞的黄素化和孕激素生成就 会发生。在妊娠期,尽管雌激素本身不是维持妊娠所 必须的,但它会增加子宫的血流量。目前,随着人类辅 助生殖技术 ( ART)的发展, 雌激素在体外受精 - 胚胎 移植 ( IVF�ET )过程中所起的作用也逐渐受到重视。 提高卵巢对促性腺激素的反应性以获取相对较多数量 和较好质量的卵子是卵巢储备功能贫乏的患者能否通 过 ART获得妊娠的很重要的举措; 同时子宫内膜对胚 胎容受性的改善也日渐重要。这些均与雌激素的应用 密切相关。 1� 雌激素预治疗在卵巢储备功能降低的患者体外受 精中的作用 1�1� 卵巢储备功能降低 � 卵巢储备功能一般是指卵 巢内存留卵泡的数量和质量,通常用来反映女性的生育 能力。而卵巢储备功能降低 ( dim inished ovarian reserve, DOR)指卵巢内产生卵子的能力减弱, 卵母细胞质量下 降,此时血清中基础 FSH 12U /L, E2 275 pmo l /L,导 致生育能力下降。根据 DOR不同阶段可以分为:卵巢 早老化 ( premature ovarian ag ing, POA ),指女性在 30~ 40岁,一般在 30岁、32岁左右出现的 DOR; 卵巢早衰 ( premature ovarian fa ilure, POF),是指在 40岁以前出现 的闭经或月经稀发,两次 FSH> 40U /L,测定间隔超过 1 个月。美国生殖医学会将上述情况统统定义为原发性 卵巢功能不全 ( primary ovarian insufficiency, POI)。现阶 段这个定义应该比较符合 DOR的情况。 根据这个概念将 DOR按临床发展的不同阶段分 为 3个阶段: !隐匿性阶段: FSH正常、月经规律、生育 能力下降; ∀ 生化异常阶段: FSH升高、生育能力下降、 月经规律; # 临床异常阶段:生化异常、月经紊乱甚至 闭经、生育能力下降。而 POF则是各种原因导致卵巢 功能损害的终末阶段。 1�2� 卵巢储备功能降低对卵泡的影响 � 不孕通常是 POF和 DOR患者的最早期表现,伴随着稀发排卵、月 经不规律,最终发展成为闭经。大约 50%的 POF患者 会出现间歇性排卵现象, 5% ~ 10%的患者在确诊 POF 多年后自然受孕。有报道停经 3年内至少有 1 /3妇女 卵巢内存在卵泡 (约 1000~ 2000个卵母细胞 ), 但这些 残存卵泡对升高的内源性促性腺激素不敏感。约 25%患者可能在雌激素治疗 1~ 5年内使衰退卵巢内 残留的部分卵泡功能恢复、自行恢复卵泡生长, 约有 5% ~ 8%的患者在雌激素治疗期间或之后发生妊娠。 但卵巢功能短暂或间断恢复可能性是不可预测的。由 此可知, 卵巢功能衰竭并不等同于卵泡耗竭, 而 FSH 升高可能加速卵泡的耗竭,对卵泡夭折的命运无影响。 血循环中的持续高 FSH浓度对卵泡自身的 FSH受体 有下调作用, 使残留卵泡处于功能抑制状态。卵泡的 衰老包括生殖细胞 -卵子和间质细胞 -颗粒细胞的衰 老, 当颗粒细胞衰老时,其分泌产物减少, 改变了卵子 正常发育所需的内环境, 因而又导致卵子质量下降。 临床上难以对卵巢内存留的卵泡数或卵子质量进行直 接检查, 可以通过颗粒细胞生理功能检查, 间接反映卵 巢的衰老程度 -卵巢储备。 1�3� 雌激素预治疗在 DOR患者 IVF中的效果评价 � 应用雌激素可以降低高促性腺激素水平, 降解自身受 体降调节,诱导卵泡颗粒细胞上的促性腺激素受体形 成, 恢复卵巢对促性腺激素的敏感性, 可以促使卵泡复 苏; 同时可以减少高促性腺激素对卵泡的刺激,减少抗 卵巢抗体、抗颗粒细胞抗体、抗透明带抗体的合成。有 文献报道,雌激素 (雌孕激素序贯 )治疗 POF患者可恢 复自发排卵, 停药后可使约 1 /4的 POF患者恢复卵泡 自然生长和产生卵巢性激素。性激素治疗 (HT)可使 部分残留卵泡的功能抑制状态解除, FSH 及 LH值明 显下降; 有助于衰退卵巢内残留卵泡 FSH受体的功能 复苏,恢复自然排卵。考虑到窦前卵泡发育到成熟卵 泡至少为 85天,故至少 HT治疗 3~ 4月后, 且 FSH下 降至一定程度 ( < 12~ 20U /L), 并持续至少 5周才考 虑促排卵治疗比较合适。 � � IVF�ET中卵巢低反应的发生率在 9% ~ 24%,年龄 偏大、卵巢手术史、盆腔粘连以及体重指数 ( BM I)过大 都与之有关。一些前瞻性或回顾性的临床报道中,应用 不同诱导排卵方案来改善卵巢低反应的临床妊娠率效 果均不令人乐观, 至今没有一个肯定性的结论。2007 年, M assimo Tartagn i评价 IVF�ET前应用雌激素进行预 治疗对提高卵巢反应性和有效性的研究中, 以 50例 POF患者为研究对象,分两组分别在超促排卵前应用口 服炔雌醇 (每次 0. 05 mg,每天 3次 ) 2周和服用安慰剂, 两组患者均采用相同的促排卵方案。结果发现, 应用雌 激素预治疗的患者 FSH水平较安慰剂组显著降低;排卵 率 ( 8 /25; 32% )明显高于安慰剂组 ( 0 /25; 0% );诱发排 卵成功的 POF患者促排卵前 FSH水平均低于 15 U /L。 因此得出结论,雌激素预治疗可以提高 POF患者超促排 卵的成功率,血清 FSH ∃ 15 U /L是诱发排卵成功的关 键;尽管通过此方法妊娠的患者成功率较赠卵 IVF明显 降低,对于不愿意接受赠卵的患者或所在国家不允许赠 卵的患者这种方法还很值得一试。同时对于那些卵巢 �650� 实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G yn ecology 2010 Sep. Vol. 26, N o. 9 反应低下或围绝经期女性进行 IVF获得相对较多卵泡 和成功率也是有意义的尝试。 2008年, PavnaK artha B rahma报道 1例 POF患者 短期服用口服避孕药后出现卵泡发育的个案。 31岁 POF患者服屈螺酮 /炔雌醇 ( drosp irenone / eth inyl estra� diol) 2周, 停药 3周后 B超检查示双侧卵巢体积增大, 出现 1. 4~ 4. 2 cm大小不等的卵泡 5个; 血 E2水平升 高,注射绒促性素后有排卵行宫腔内人工受精但未孕。 而 2009年 Svetlana Drago jev ic D ik ic报道了 1例 POF 患者服用 HT后自然受孕的病例。31岁 POF患者 HT 后 20个月自然受孕,足月分娩健康女婴, 分娩后 2个 月再次出现 POF症状, 内分泌结果支持 POF诊断。 POF患者持续的高 FSH水平使颗粒细胞表面 FSH 受 体发生降调,导致卵泡对外源性促性腺激素反应不良。 雌激素治疗负反馈降低了内源性 FSH水平使之降到 卵泡 FSH阈值以下,卵巢残余卵泡中被占据的 FSH受 体恢复活性。有实验数据表明,外源性使用炔雌醇不 仅可以使 FSH受体数目增加, 还增强了 FSH受体与 FSH的结合能力,结合外源性促性腺激素,启动卵泡发 育;外源性雌激素还可以作用于卵巢血管内皮细胞, 增 加间质血供,因此口服避孕药增强了卵泡对外周血中 FSH的高反应性; 预防子宫萎缩, 使肌层变厚, 血供增 加,子宫内膜增殖,为受精卵着床作准备。为了避免停 用雌激素后由于内源性 FSH水平下降到基线水平而 使 FSH受体降调节,在整个 FSH超促排卵过程中应该 连续应用雌激素。 大部分学者认为对于 POF的患者, 雌激素治疗越 早,卵巢功能恢复的可能性越大。在 POF发生 1年内 使用, 有报道 1%的患者可恢复月经; 原发性闭经的患 者青春期可以仅用小剂量雌激素促进乳房的发育, 之 后再周期性加入孕激素保护子宫内膜; POF的患者使 用雌孕激素可以减轻绝经期症状,任何形式雌激素均 可能诱发排卵, 预防骨质疏松, 保持骨密度、维持性功 能、降低心血管疾病的风险。总之, DOR、POF的患者 在 IVF之前应用雌激素预治疗可以改善卵巢对 FSH 的反应性,增加获卵率并且提高妊娠率。 2� 体外受精 -胚胎移植周期黄体期添加雌激素的作 用 2�1� 自然周期和 IVF�ET周期子宫内膜变化特点 � 正 常女性的子宫内膜每月都会发生周期性变化, 这种变 化由女性体内性激素调节。由于不孕患者在体外受精 周期中接受超促排卵治疗, 体内激素水平相对正常女 性有不同程度的改变, 其内膜的周期变化可能与正常 女性不同,导致内膜对胚胎的容受性降低。多数生殖 中心在取卵当日常规给患者补充孕激素, 尽量调节患 者体内由于取卵时颗粒细胞的丢失而导致孕激素水平 下降,使其接近正常妊娠妇女的水平, 但雌激素是否应 该补充仍无确切的定论。 胚胎着床依赖于子宫内膜的质量,而这种子宫内 膜质量受到雌激素和孕激素的影响。正常妊娠时为了 给胚胎提供最佳生长环境, 子宫内膜发生了从增殖期 到黄体期的改变, 子宫内膜腺体发生分泌改变以及血 管增多有利于胚胎的着床。在卵泡期, 子宫内膜的变 化主要依赖于雌激素, 雌激素可提高腺体的分泌活性; 但黄体期雌激素对子宫内膜的影响并不明确, 孕激素 的作用占主导地位。在孕激素的作用下, 胚胎着床期 间子宫内膜发生以下改变:腺体分泌活性达到最大,血 管周围基质细胞增大并分泌细胞外基质, 这些变化可 促进胚胎着床。在 IVF周期,尤其是在中晚黄体期雌 激素和孕激素的水平明显下降。Muasher报道黄体期 11天雌激素下降与妊娠率降低有关, 也有人预测雌激 素峰值与黄体中期的比值较高预示着着床率下降。当 加入 HCG后由于可以直接刺激黄体颗粒细胞产生更 多的雌激素, 因此对妊娠率增加有好处。但也有许多 研究认为黄体期应用雌激素合并黄体酮与单用黄体酮 在着床率和妊娠率方面没有明显差异, 即使在使用 GnRH拮抗剂周期。 2�2� IVF�ET周期黄体期中添加雌激素必要性和有效 性 � 目前的问题是: 黄体期加入雌激素治疗是否真的 有效? 如果有效, 应用雌激素的途径和剂量如何? 添 加雌激素对血清的雌激素和孕激素水平有何影响? Eman A E lg indy最近报道在黄体期分别经口服和阴道 应用雌激素对 IVF�ET结局的影响时发现,自移植日开 始, 每天用 6 mg戊酸雌二醇口服或者阴道应用,与单 独使用黄体酮进行黄体支持相比,在经阴道应用雌激 素时,临床妊娠率明显升高, 而自然流产率明显降低; 第 7天和第 10天雌激素水平下降幅度明显减小, 而经 阴道和口服添加雌激素的两组之间没有明显差异;孕 激素水平在黄体期 3组比较, 没有明显差异, 3组受孕 成功,妊娠妇女之间雌激素下降幅度没有明显差异。 由此得出结论:黄体期添加雌激素对 IVF的妊娠结局 有明显的改善, 妊娠率明显提高;并且提出, 在黄体中 期的雌激素水平升高和雌激素从峰值的下降幅度减少 是着床成功的重要因素。由于这个时期的雌激素变化 正好与着床窗口开放同步,因此, 此时雌激素水平的变 化可以改善子宫内膜容受性。当雌激素水平下降或下 降幅度过大时可以使子宫内膜容受性延迟或下降。而 阴道使用雌激素效果更好,妊娠率更高,推测可能与能 更好地提高子宫内膜的容受性有关。 � � 相对于正常妊娠, IVF�ET过程中 GnRH�a能抑制垂 体避免 LH峰过早出现, GnRH�a停用后 LH的水平会持 �651�实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G ynecology 2010 Sep. Vol. 26, No. 9 续处于低水平达 10天以上,体内黄体酮生成孕激素能 力降低;另外, 颗粒细胞上存在 GnRH�a的高亲和力位 点, GnRH�a也能使粒细胞生成,孕激素减少, 胚胎植入 期患者体内孕激素水平是降低的。超促排卵使患者 1 个周期多个卵泡, 导致促排卵早期患者体内雌激素水 平是升高的, 但是许多研究已证实黄体期患者体内的 雌激素降低, 特别是黄体中期雌激素会显著降低。 但在 IVF治疗的过程中,为了诱导多个卵泡发育, 卵巢接受促性腺激素的刺激以及人工抽吸卵泡采卵导 致机械性大量颗粒细胞团的丢失,因此 IVF周期中的 性激素内环境与正常生殖周期不同,导致子宫内膜对 植入胚胎的容受性降低。Sharara研究 IVF�ET的不孕 患者注射绒促性素当日, 血清雌二醇 ( E2 )与移植后第 3天黄体期 E2的比值比较发现:黄体中期 E2浓度的迅 速下降损害了子宫内膜的完整性,同时指出取卵后雌 激素的急剧降低对于预测 IVF 结局可能具有重要意 义。当 E2峰值与黄体中期 E2浓度之比 > 5时, 继续妊 娠率和植入率降低且流产率达到 50% , 黄体期 E2水 平 < 730 pmo l/L时植入率最低。 2�3� 影响 IVF�ET周期黄体期补充雌激素有效性的可 能因素 � 黄体期雌激素治疗在不同的方案中有不同的 作用。Farhi等用短方案降调时, 补充雌激素与否对妊 娠率影响不十分明显;而用长方案降调时,补充雌激素 组着床率及妊娠率明显增高, 推测用长方案降调的患 者对黄体期雌激素治疗更敏感。关于黄体期补充不同 剂量的雌激素对妊娠结局的影响, Lukaszuk报道给予 166例接受长方案超促排卵治疗患者黄体期分别补充 E2 2mg和 6mg。结果显示, 补充较大剂量 E2可能获 得更高的着床率和妊娠率。 雌激素治疗的起始时间一般开始于黄体期。由于 IVF�ET中超促排卵,不孕患者短时间内有多个优势卵 泡,体内雌激素水平迅速升高,短期内刺激子宫内膜快 速生长,但这种变化与正常月经周期的激素改变不同, 子宫内膜不能完全成熟, 可能是导致低植入率的重要 原因。有研究发现, 不孕患者注射绒促性素后 10天 内,若患者体内 E2水平急剧下降并超过峰值的 50% , 且维持 48小时以上时才需要补充雌激素, 且如果患者 年龄 ∃ 35岁, 则雌激素治疗的效果较 > 35岁的患者 好。统计学分析数据表明, 35~ 38岁的患者也可以补 充雌激素来提高妊娠率, > 38岁的患者对雌激素治疗 无反应。研究还指出雌激素治疗对于从未生育的患者 来说疗效更好。但目前还缺乏大样本前瞻性的研究。 3� 雌激素在赠卵体外受精 -胚胎移植和胚胎解冻移 植中的作用 3�1� 雌激素对子宫内膜的作用 � 子宫内膜分为功能 层和基底层。青春期开始在卵巢激素的作用下发生周 期性剥脱和出血。妊娠时,胚泡植入功能层并在其中 生长发育。基底层较薄,位于内膜深部与肌层相邻,此 层无周期性脱落变化,但有修复内膜的功能。雌激素 在卵泡期对子宫内膜的作用主要表现为腺体、血管、上 皮和间质增殖,诱导特异蛋白和生长因子的合成, 使子 宫内膜厚度渐进增加。但雌激素在黄体期的作用一直 存在争议。黄体酮主要在黄体期发挥作用, 在雌激素 作用的基础上黄体酮使子宫内膜由增殖期转为分泌 期, 腺体增粗、增大并开始有分泌功能,间质水肿血管 增生及蜕膜化形成; 雌激素和黄体酮是维持妊娠的基 本激素。 3�2� 赠卵 IVF�ET和冷冻胚胎移植中雌激素使用的必 要性和方法 � 对于有赠卵要求的患者, 由于患者自身 卵巢功能的缺失或不足或为调整子宫内膜与孕卵的同 步性,需要常规补充足量的雌激素。应该在增殖期早 期即月经周期的第 3天开始补充雌激素,直到分泌期 晚期结束,子宫内膜在雌激素的环境中暴露较长的时 间, 能够更好地增殖和成熟, 之后再加入一定剂量的孕 激素,使子宫内膜转为分泌期改变,对植入的胚胎有更 高的容受性。 胚胎移植前的子宫内膜准备主要是维持内膜环境 与胚胎发育同步化, 理论上内膜厚度应该在 8 mm以 上。临床上绝大部分生殖中心使用的雌激素剂型一般 都为戊酸雌二醇。戊酸雌二醇来源于豆类中的谷脂 醇, 是一种植物来源的雌激素, 化学结构简单, 在体内 经过代谢分解成为二氧化碳和水,是一种完全天然的 雌激素。而结合雌激素 (倍美力 )是一种从孕马尿中 提取的天然类固醇类雌激素。主要含有雌酮和马烯雌 酮, 其他雌激素含量极少, 由于雌激素种类不同,来源 不同,考虑到有可能存在对早期胚胎的影响问题, 结合 雌激素在赠卵或解冻胚胎移植中的应用受到一定的限 制。目前常用的雌激素方案有雌激素逐渐增量方案和 雌激素恒定剂量方案两种: !雌激素逐渐增量方案是 指在月经早卵泡期或黄体酮诱导月经后第 3天开始使 用小剂量戊酸雌二醇, 一般从每天 4 mg开始, 根据子 宫内膜厚度逐渐增加剂量,每 2~ 3天增加 2~ 4mg,最 终剂量可达到每天 10 ~ 12 mg, 子宫内膜的理想厚度 达到 8~ 12 mm左右。通常在使用戊酸雌二醇 16~ 20 天左右子宫内膜达到理想状态时加入黄体酮 40 mg连 用 2天, 60mg连用 2~ 3天,之后增加到 100 mg, 当天 移植胚胎并持续使用黄体酮至妊娠后的 8~ 9周开始 减量, 10~ 12周停用; ∀ 雌激素恒定剂量是指在早卵 泡期即开始使用戊酸雌二醇 3~ 6mg,每天 2~ 3次,达 到上述子宫内膜厚度加入黄体酮以及进行胚胎移 植。 �652� 实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G yn ecology 2010 Sep. Vol. 26, N o. 9 由于少数病例使用雌激素后会出现乳房胀感、胃 部不适、恶心、头痛、体重增加及子宫出血等,因此, 在 使用雌激素时应考虑方案个体化,采用小剂量及饭后 服用的方式等, 同时规律服用巴比妥类、保泰松、利福 平、氨苄西林等可降低其副反应的发生。 总而言之,雌激素作为女性体内至关重要的性激 素,在女性体内起着无可替代的作用。雌激素在生殖 领域的应用也越来越广泛, 但许多应用还需要大样本 前瞻性的研究来解决一些悬而未决的问题, 来达到最 优化的效果。 (收稿日期: 2010�06�13) 文章编号: 1003- 6946( 2010) 09- 653- 03 雌激素在临床应用的注意事项 和有关问题 田秦杰 (北京协和医院, 北京 100073) 中图分类号: R 711�5� � � 文献标识码: B � � 妇女的一生一直处于动态的变化之中, 其内分泌 状态呈现出生后稳定 -青春期紊乱 -生育期稳定 - 过 渡期紊乱 -绝经后稳定的特征, 其生物 -社会 - 心理 -身体也都处在变化之中。在此过程中, 性激素的变 化与紊乱扮演着重要的角色, 尤其是作为女性之本的 雌激素的异常, 会出现各种各样的临床症状与疾病。 由于雌激素受体分布于全身各个组织和器官, 因此雌 激素的异常会对患者的生命质量产生不良的影响, 需 要进行雌激素的补充、调整。 1� 雌激素的分类和特点 � � 使用雌激素,应对正常妇女内源性雌激素的变化、 特征有深入的了解,并且还需要了解外源性雌激素的 分类和特点。正常女性内源性雌激素的水平有两个特 征:一是随年龄而发生变化;二是在排卵周期内的每月 周期性变化。在女性胚胎 10周时已出现下丘脑促性 腺激素释放激素 ( GnRH )与卵泡刺激素 ( FSH )和黄体 生成激素 ( LH ) , 至孕中期已建立负反馈功能, 以后停 留在抑制状态直至分娩。当胎盘娩出后, 胎盘来源的 激素, 主要是雌激素全部消失而解除了抑制。出生后 5天,促性腺激素开始上升, 3个月内雌激素出现暂时 增多, 此后促性腺激素下降, 维持在低水平至 4岁左 右。在儿童期下丘脑 - 垂体维持在下调节状态, 至青 春期发育前 GnRH再次开始在夜间出现脉冲, 而先后 有 FSH与 LH反应,进而出现雌激素水平的上升。青 春期是女性从无排卵月经周期向有排卵月经周期过 渡, 雌激素水平变化差异较大, 从较低雌二醇 ( E2 )水 平到 E2水平升高的排卵周期。生育期雌激素的主要 特征是有排卵的每月周期性变化,包括雌激素水平变 化的两个波峰。到达绝经过渡期后, 雌激素呈现波动 的、逐渐下降的趋势。绝经后,雌激素呈现较稳定的低 水平。只有认识和牢记这些特征, 才能更好地对患者 进行调节和治疗, 只有充分掌握雌激素的这些变化规 律, 才能明确是否需要、何时需要、如何使用雌激素来 调节月经周期。妇科内分泌的治疗通常以 1个周期作 为单位进行治疗和观察, 药物治疗也是随正常月经周 期而有所改变,治疗的最终目的是能恢复妇女的正常 生理周期性。 生育年龄妇女体内的内源性雌激素主要来自卵巢 内发育的卵泡与排卵后的黄体,极少量由肾上腺皮质 分泌。人体内源性雌激素有 4种: 雌二醇 ( E2 )、雌酮 ( E1 )、雌三醇 ( E3 )和雌四醇 ( E4 ) ,最常见的是前 3种。 其中以 E2的生物活性最强, E1则相当于 E2活性的 30% ,但 E2和 E1可以在体内自由转换,故当 E1转换 成 E2,则其活性增高。E3是 E2不可逆的代谢产物, E3 的活性只相当于 E2的 10% ,对子宫内膜的作用很小, 而主要作用于宫颈和阴道。 E3在妊娠期显著增高,是 监测胎儿、胎盘功能的指标。E4是一种由胎儿肝脏产 生的类固醇激素, 有弱的雌激素作用, E4的作用能力 约为炔雌醇的 1/10~ 1 /20。 外源性雌激素包括非甾体类合成雌激素 (已烯雌 酚 )、甾体类合成雌激素 (炔雌醇、尼尔雌醇 )、天然雌 激素 (结合雌激素, 戊酸雌二醇 )、选择性作用于靶组 织的激素 (替勃龙 )、选择性雌激素受体调节剂 (枸橼 酸他莫昔芬、雷洛昔芬 )及植物雌激素。 2� 雌激素异常的原因和机制 了解雌激素异常的原因和机制, 以明确是否需要 使用雌激素。雌激素异常包括量的异常与分泌时机的 异常。量的异常以雌激素绝对或相对下降为主,但是 否真的下降, 需了解雌激素的正常变化。在一个正常 排卵的妇女, 其雌激素水平呈周期性改变, 血循环中 E2在增殖早期为 147 pmo l /L,到排卵前达到其峰值水 平, 约为 1100~ 1470 pmo l/L,月经周期中期增加至 920 pmo l/L, 分泌中期为 730~ 1100 pmo l /L,相差很大。医 生应了解雌激素水平波动的规律,评价雌激素水平是 否正常时,要了解是在月经周期的什么时期检测的雌 激素,并且应结合疾病的表现 (如闭经、月经量减少、第 二性征不发育或萎缩、潮热、出汗、睡眠障碍、阴道干涩 等 )和疾病的诊断 (性腺发育不全、下丘脑垂体性闭 �653�实用妇产科杂志 2010年 9月第 26卷第 9期 � Journa l of P ractical Obstetrics and G ynecology 2010 Sep. Vol. 26, No. 9