马凡综合征的临床诊断

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(四)其他累及系统 1)近2/3的病人有皮肤条纹状萎缩，其病理改 变与其他病人的扩张条纹相同，主要是由弹力纤维断 裂引起。2)A常见，通常在腹股沟部，可为先天性 或获得性〔60,61)0 3)在呼吸系统主要病变是自发性气 胸，可因为肺尖大疙破裂而复发〔28,61)0 4)泌尿系统 可见多囊肾〔7) 0 5)椎管常异常增宽，而神经管继发 于硬脊膜的膨胀而缩窄(62)，硬脑脊膜的膨胀表现为 异常向前突出，通常与压力效应无关。这可通过(;T 诊断，但在没有神经根激惹症状时并不作为常规检 查 。 二、马凡氏综合征的诊断标准 1)如无确切的一级催患亲属，患者需要有骨骼 系统和至少另外两个系统的表现，至少要有一个马凡 氏综合征的主要表现。2)如果有至少一个确切的一 级催患亲属，则要有最少两个系统受累的表现，最好 其中的一个有马凡氏综合征的主要表现，但这一定程 度上有赖于家族的表现型(12) 马凡氏综合征与下领缩小、弓形上9-、蜘蛛样指 趾、脊柱侧弯、胸部畸形、过强运动关节、主动脉瓣 脱垂、主动脉扩张、近视和晶体脱位有很强的相关 性[L75)。由于是以微纤维的改变为病理基础，所以一 些以相似的病理改变为基础的疾病或综合征可表现出 与马凡氏综合征相似的多系统受累的表现，也可能某 一系统出现马凡氏综合征特征性表现。随着对本病病 因研究的深人，其诊断标准也会随之增改。 表1 列出了马凡氏综合征的不同表现及主要表现 心血管 升主动脉扩张 主动脉壁间瘤 二尖瓣反流 二尖拚环钙化 二尖柑脱垂 腹主动脉瘤 心律不整 眼部 晶体脱位 扁平角膜 眼轴增长 视网膜剥离 高度近视 神经系统 硬脑脊膜膨隆 学习降碍 〔语言表达异常) 呼吸皮肤 气胸 体表部分 条纹改变 庙 骨骼 胸壁畸形 非脊柱侧弯性细长指趾 蜘蛛指趾，拇指征，手腕征 椎列畸型 长体型，尤其是与一级亲属比 高，窄弓形胯 艘关节内陷 异常关节活动 主要表现“ 三、不同年龄时期的特点 1)婴儿期的患者往往以晶体脱位为首诊体征， 此期患者的心血管异常表现最显著，常有致命的心血 管并发症及瘦高体格。部分患儿在早期有明显的胸部 畸形。2)学龄前到青春期之间的患者可出现进行性 近视，逐渐加重，因此要定期检查。该年龄段患者心 血管异常以瓣膜损害为主，未经治疗的伴有严重心血 管异常的患者的存活年龄不超过32岁〔78)，恰当的治 疗非常必要，对有主动脉扩张和严重的心血管家族史 且无用药禁忌，应使用R-受体阻滞剂。注意禁止病人 进行剧烈性和对抗性的活动，防止严重危急生命的心 血管并发症的发生。青春期应每年或六个月进行一次 超声心动图检查。此期骨骼系统的异常表现严重，应 注意观察。必要时考虑外科诊疗。3)成年期病人如 果视力突然下降，应立即行眼部检查，否则不必作定 期检查。每年应进行一次超声心动图检查，并对检查 结果进行评估。 ·249 中国实用眼科杂志第20卷 (2002)第4期 四、马凡氏综合征的分子遗传学 在1986年，发现了一种被称为原纤蛋白 (fib- rillin)的糖蛋白，广泛分布在弹性与非弹性组织中， 具有高度重复结构，是在体内细胞外基质中大量存在 的10 -12nm微纤维的重要成分〔747。并发现马凡氏 综合征有原纤蛋白一1异常。1991年，又发现FBNI 的突变能引起马凡氏综合征，在所有的检测家系中， 基因内和相邻两端标记的等位基因与典型的马凡氏综 合征表型共分离〔30,37,41.76). FBN-1 (110k6)定位在 15号染色体 (15821.1)，是一个巨大的复合的多区 域结构，编码多个重复性的EGF, TGF样区域及杂 合区域。其编码的原纤蛋白也由相应的由三个部分重 复出现而组成〔15,36,51) : T47个表皮生长因子 (EGF)样V-域，其中43个有钙结合特性;其具有6 半胧胺酸的保守位点和其他高度保守一致位点，对维 持二硫桥形成R-片层折叠具有重要意义;这些区域因 与EGF有同源性而得名。07个8半脱胺酸区域， 因与邵一转移因子结合蛋白(TGF-(3 lbp)相似也称为 TGF-p l by样区域。③两个杂合区域，与EGF及 TGF-归lbp都有部分同源性。 FBN1基因的65个外显子编码9.6k6的mRNA. 迄今已发现在马凡氏综合征的FBNI基因中有无义、 错义、插入、缺失等突变，在转录物剪接过程中也可 出现外显子丢失等现象[(57)。目前发现的突变超过70 个，分布在外显子2-65。一般来说，基因中央部分 的突变，如外显子24一32的突变可引起严重的表现 型(40.83)基因的突变引起原纤蛋白某些氨基酸的改 变，使原纤蛋白的结构破坏，合成的质量下降、数量 减少，影响其生物功能的发挥。 常见的结构破坏形式是:①突变氨基酸直接破坏 了二硫桥结构〔36i②突变氨基酸破坏了钙结合位 点〔64,84)③突变氨基酸的极性和所带电荷有改 变[(81)④蛋白转译后的过度修饰(66)⑤过早的蛋白 剪切〔18)。表现型的严重程度与突变的位置相关 联〔64) 原纤蛋白一1是弹性组织的主要蛋白组分，起着 负重和抵抗压力的作用。前原纤蛋白(350kDa)由 细胞内合成后于4--8小时内分泌到细胞外〔38)，经修 饰后成为原纤蛋白(320kDa) (49)，然后参与组成细胞 外基质。如果原纤蛋白基因的突变影响了原纤蛋白的 合成、分泌和在细胞外基质的沉着，就会破坏细胞外 基质的结构[[1,48)，产生相应的临床表现。合成和沉 着改变有以下六种:①原纤蛋白合成减少但在细胞外 基质的沉着正常，②原纤蛋白合成减少伴有一定程度 的细胞外基质的沉着减少，③原纤蛋白合成正常伴有 一定程度的细胞外基质的沉着减少，④原纤蛋白合成 伴有严重细胞外基质的沉着减少，⑤未见异常代谢迹 象(2)⑥原纤蛋白分泌异常(64) 0 2, 4型比1,3,5 型预后差(3) 五、马凡综合征的基因型与表现型 迄今已发现的马凡氏综合征患者的FBN1基因突 变无明显突变热点，在整个基因随机出现[U8.54)，本 病表现型复杂，变化范围很大，既使同一家族的同一 等位基因的突变也会出现不同严重程度的表型，这给 建立表现型与基因型之间的关系造成困难。这提示马 凡氏综合征的发生除了基因突变的基础外，其他因索 如环境因素等有可能影响表现型。微纤维里其他组分 的蛋白多态性可能会改变微纤维的结构或稳定性，从 而影响同一基因突变下的表型差异。另外，单纯的正 常原纤蛋白相对量减少可能只引起较温和的表型，原 纤维的聚合异常会干扰微纤维的结构而造成严重的表 现型(10) 六、展望 定位在15号染色体上的FBN-1是一个巨大的基 因家族的一部分。如编码微纤维相关蛋白一1的基因 (MFAPI)的物理定位与FBNI接近，甚至有重叠， 所以有人提出功能替代基因有可能存在[[81)。另外， 在3, 5, 17号染色体上有编码原纤蛋白类的基因存 在〔19,41.761。在一些相对罕见的非典型性马凡氏综合 征表现型中，也发现有FBN1的突变〔30,43.49,73)，而 同样定位于15够1.1的Weill-Marchasani综合征却表 现出短身材，短指趾，小球形晶体和晶体脱位的表 型(80)。研究这些异常与马凡氏综合征之间的联系及 与FBN1的关系将有助于对马凡氏综合征的分子机制 的了解。尽管目前对马凡氏综合征的病因有所了解， 但其发病机理尚不很清楚，其表现型巨大差异的分子 基础也有待于进一步的研究。 参考文献 川 Aoy- T, et a[. 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Chern-Biol 1995 2 (2): 91-97 (2001年8月收稿) PVR膜收缩:一种细胞 介导胶原的收缩 王 上海第一人民医院眼科 方 张 哲 2州川80 玻璃体腔、视网膜表面形成膜后，对视网膜最有 危害性的影响是引起牵引性视网膜脱离，而这种牵引 力产生于膜组织收缩川。视网膜表面膜收缩(简称 膜收缩，以下同)的认识经历了一个由浅人深的过 程 。 一、膜收缩形式 因为PVR膜增生相同于身体其它结缔组织的纤 维性疤痕增生(2.3)，所以在它们修复中都表现细胞介 导胶原收缩过程。在皮肤，是成纤维细胞介导胶原收