6-TTP诊治进展(广州) 11.8.27(朱雄鹏)

nullnull血栓性血小板减少性紫癜的诊治 朱雄鹏 MD,PhD 福建医科大学附属泉州第一医院 福 建 省 泉 州 市 第 一 医 院 null福建泉州市第一医院null病例简介 病例一：简介病例一：简介病例特点 1、女性，29岁 2、血小板减少：双下肢瘀斑 血小板相关抗体正常； 3、贫血：面色苍白、头晕乏力 目黄尿黄，HGB 83g/L，网织红细胞升高，多次查破碎红细胞，间接胆红素升高，Coomb‘S试验阴性，LDH 614 IU/L ； 4、神经精神症状：癫痫大发作，昏迷； 5、发热：体温38.5℃，无明显咳嗽，咳痰。无尿频，尿急，尿痛；无腹胀，腹痛，腹泻； 诊断 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）入院入院病例一：治疗病例一：治疗方案病例一：治疗疗效病例一：治疗疗效病例一：治疗疗效病例一：治疗疗效病例一：治疗疗效病例一：治疗疗效病例二：简介病例二：简介病例特点 1、男，54岁 2、溶血性贫血：目黄尿黄； 3、血小板减少：双下肢瘀斑； 4、神经精神症状：精神异常，神情淡漠，时有讲错话。 入院后 5、见破碎红细胞；蛋白尿：尿蛋白++、尿潜血++； 间接胆红素升高， Coomb‘S试验阴性，血小板相关抗体正常； 6、入院后发热：体温38.5℃， 7、左颈部可及多个肿大淋巴结，部分融合成团，质地稍硬，无压痛，活动度差。 诊断 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）-继发性？ 病例二：诊疗病例二：诊疗计划诊疗计划 边抢救治疗 边积极寻找原因 治疗方案 皮质激素：地塞米松 血浆置换 新鲜冰冻血浆 输红细胞悬液 营养支持治疗 病例二：治疗后血小板的变化病例二：治疗后血小板的变化病例二：治疗后血红蛋白的变化病例二：治疗后血红蛋白的变化病例二：治疗后LDH的变化病例二：治疗后LDH的变化病例二：病因诊断病例二：病因诊断病理报告（左颈淋巴结）： 免疫组化：S-100（+）、Melan-A（++）、HMB45（+）、CyclinD1(+)、CD20、CD79a、CD3、CD45RO、CD15、CD30、ALK、EMA、CK8、CK18、CK20、CK7、CK、TTF-1、βcl-2、Bcl-6、TIA-1、EBV、CD43 均阴性。 淋巴结转移性恶性黑色素瘤 最后诊断  恶性黑色素瘤Ⅳ期 继发性血栓性血小板减少性紫癜 TTP的概况 TTP的概况 TTP的概况TTP的概况TTP是一种以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征的临床急重症。典型的临床现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热及肾脏损害。 TTP发病近年有增多趋势，大约为2-8/100万。可发生在任何年龄，女性多见。 本病发病急骤、病情凶险，如不及时治疗则病死率可达90%。近年来随着血浆置换疗法的临床应用以及对本病的认识水平的提高，TTP急性发作期治疗效果已有明显改观。 VWF与TTP发病机制 VWF与TTP发病机制VWF与TTPVWF与TTP1982年 Moake等发现在TTP患者血浆中存在一种特殊的超大分子量的VWF（UL-VWF） UL-VWF可以在体外无诱导剂的情况下诱发血小板聚集； 在体内微动脉内形成以血小板成分为主的血栓形成，堵塞微血管导致TTP发生。 VWF是人体参与止血和血栓形成的重要糖蛋白之一。 VWF通过与血管内皮下胶原和血小板膜糖蛋白受体GPIb/IX/V或GPIIb/IIIa的结合，介导血小板与血管内皮下组织的粘附和血小板聚集。 VWF多聚体程度越高，其介导的血小板粘附和聚集能力越强。 血小板的粘附－VWF的作用null 血小板的聚集与释放 血小板聚集后在体内微动脉内形成以血小板成分为主的血栓形成。VWF、ADAMTS13与TTPVWF、ADAMTS13与TTP1982年 Moake等发现在TTP患者血浆中存在一种特殊的超大分子量的VWF（UL-VWF）。 1996年 Furlan 等分离出VWF水解酶（VWF-cp）； 随后发现，UL-VWF的出现是由于血浆中缺乏VWF水解酶，使得从内皮细胞释放的大分子和超大分子VWF不能被降解。 2001年 VWF-cp基因被成功克隆，属于ADAMTS家族的第十三个成员，而被命名为ADAMTS13。 正常：在正常机体中，ADAMTS13切割多聚化的VWF分子，使VWF分子大小处于动态的生理平衡状态，从而调节VWF功能状态。 异常：任何ADAMTS13酶基因的变异或存在抑制ADAMTS13酶活性的抗体均可导致该酶活性的缺乏，从而导致超大分子量VWF的出现。VWF多聚体越大，网罗血小板的能力越强，形成血栓的能力也就越大。 VWF、ADAMTS13与TTPVWF、ADAMTS13与TTP 由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失 或/和 由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF 血浆中UL-vWF多聚体增多 在全身微血管内形成富含血小板血栓 微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍 TTP急性发作TTP的分类 TTP的分类 遗传性TTP遗传性TTP遗传性TTP系因ADAMTS13基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，血浆中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。 迄今，国际上已发现五十余种ADAMTS13基因突变类型，2004年国内报道了第一例遗传性TTP病例。 本类型患者出现疾病反复发作，难以彻底根治。 继发性TTP继发性TTP药物性TTP 噻氯吡啶和氯吡格雷作为血小板ADP受体抑制剂，该药诱发TTP的病例报告数逐渐增多，其发生率是一般人群的80倍，应引起重视； 该药引起的TTP多在用药一月内发生； 发病机制与药物诱发的免疫功能异常、产生抗ADAMTS13自身抗体有关； 此类患者血浆ADAMTS13活性缺乏，可检测出ADAMTS13抑制物； 血浆置换治疗有效，预后也与及时的血浆置换治疗相关。 造血干细胞移植相关TTP 与移植前放化疗及内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关； 这类患者血浆ADAMTS13活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关； 血浆置换治疗难奏效，严重影响预后。继发性TTP继发性TTP肿瘤继发性TTP： 肿瘤继发性TTP于1962年由Brain首先报道,见于转移性恶性肿瘤晚期,腺癌多见,多数为胃癌,也可见于乳腺癌、小细胞肺癌、鳞癌、胸腺癌及淋巴瘤。 主要表现：为发热、贫血、黄疸、网织红细胞及 LDH升高、血小板减少、外周血见破碎红细胞以及发绀、呼吸困难等表现。 发病机制：可能为 肿瘤细胞抗原与抗体的免疫复合物损伤血管内皮细胞激活血小板所致。继发性 TTP患者产生与肿瘤抗原有交叉免疫的自身抗体抗ADAMTS13,抗ADAMTS13自身抗体中和或抑制了ADAMTS13活性,使血管内皮细胞释放的ULVWFM不能被降解。 肿瘤本身可诱导单核巨噬细胞产生TNF、IL21、IL26等活性因子诱导内皮细胞的 FAS受体上调,使内皮细胞发生凋亡而损伤;损伤的内皮细胞可以分泌ULVWFM固定在内皮细胞表面,并在高剪切力存在的情况下与血小板相连成串珠样结构,超过 ADAMTS13 酶的处理能力串珠样结构便持续存在引起血栓形成,同时损伤的内皮细胞其表面的thrombospondin受体结构可能破坏或变异不能与ADAMTS13 结合而致 ULVWFM; 部分晚期或转移性肿瘤患者（如乳腺癌）存在FV Leiden突变（ADAMTS13 活性正常）,使其易于形成 ULVWFM。 预后：肿瘤继发性TTP起病急,预后差。 特发性TTP特发性TTP特发性TTP 占临床病例的绝大多数 体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失，异常的超大分子VWF在血浆中蓄积，引起在微血管内血小板血栓形成而发病。 自身抗体：根据能否抑制ADAMTS13活性分为 中和抗体可以结合并灭活ADAMTS13活性，可以通过与正常血浆的混合试验被检测出； 非中和抗体仅能结合ADAMTS13，不直接灭活ADAMTS13活性，但这样形成的循环免疫复合物易于从血浆中被清除，血浆ADAMTS13半衰期缩短，降低体内UL-vWF的清除能力，这类抗体只能通过ELISA检测出。 null TTP的临床表现与诊断 临床表现临床表现近年TTP发病有增多趋势，大约为2-8/100万。 可发生在任何年龄，女性多见，妊娠是常见的诱发因素之一。多数患者起病突然，主要临床表现： 血小板减少：引起的出血以皮肤粘膜为主，严重者可有内脏或颅内出血；外周血血小板计数常明显减少。 微血管病性溶血性贫血：大部分患者有不同程度的贫血，外周血涂片易见红细胞碎片、网织红细胞增多。可出现黄疸、间接胆红素增加、游离血红蛋白增加、血清LDH明显升高。 神经精神症状：表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，以发作性、多变性为特点。 肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，尿素氮及肌酐升高，重者可发生肾衰竭。 发热：程度不等，与组织损伤、溶血和感染等因素有关。TTP的诊断TTP的诊断TTP诊断 TTP诊断是临床性的，并无特异指标或“金”，也不要求依据典型的“三联征”或“五联症”的诊断标准做出诊断。 目前认为，当出现“三联症”或即使无神经精神症状时，且无其他原因解释血小板减少和微血管病性溶血性贫血时，应高度怀疑TTP并做出初步诊断，必要时尽早进行血浆置换治疗。 如存在感染、药物、肿瘤、骨髓移植等原发基础疾病时，应诊断为继发性TTP。 ADAMTS13测定：ADAMTS13活性测定在TTP诊断中的地位日益受到重视。 特发性TTP ADAMTS13活性缺乏（＜5%正常水平）见于75%（33%-100%）的患者，这种检测差异的原因可能与检测方法、病例选择等因素有关，血浆ADAMTS13抑制物检测对特发性TTP的诊断有较大价值； 遗传性TTP患者ADAMTS13活性降低程度与疾病严重程度相关； 继发性TTP患者极少发生ADAMTS13活性缺乏。 TTP的治疗 TTP的治疗 治疗原则治疗原则尽快积极治疗：本病病情较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。 首选血浆置换：首选血浆置换治疗，其次可选用新鲜（冰冻）血浆输注和药物治疗。 慎用血小板：对高度疑似和确诊病例，输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用。治疗－血浆置换治疗－血浆置换血浆置换 可以输入正常ADAMTS13 和祛除血浆中的抗 ADAMTS13 自身抗体而使病情好转。 为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。 血浆置换量推荐为2000ml/次（或为40-60ml/Kg体重），每日一次，直至症状缓解、血小板数及LDH恢复正常，后可逐渐延长置换间隔。 PE后ADAMTS13 活性变化及LDH水平下降可以预测PE的效果。 新鲜血浆 对暂时无条件做血浆置换疗法或遗传性TTP患者，在病情初步控制后可输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆； 剂量推荐为每日20-40ml/Kg体重，注意液体量平衡。 免疫吸附 对PE无效的肿瘤继发性TTP可采用葡萄球菌A蛋白柱进行免疫吸附治疗作为补救性治疗,且有学者推荐其作为快速进展和通常致死性TTP患者的一线治疗。 当严重肾衰竭时，可与血液透析联合应用。 治疗－免疫治疗治疗－免疫治疗免疫抑制治疗 甲基泼尼松龙（200mg/日）或地塞米松（10-15mg/日）静脉输注3-5天，后过渡至泼尼松（1mg/Kg·日），缓解后减量。 也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。 静脉滴注免疫球蛋白 不作为第一线疗法，适用于血浆置换无效或多次复发的病例。治疗－其他治疗－其他浓缩红细胞 贫血症状严重者可以输注浓缩红细胞。 抗血小板药 病情稳定后可选用潘生丁或/和阿司匹林，对减少复发有一定作用。 脾切除 用于血浆置换无效或多次复发的病例，可减少复发。 复发难治性TTP的治疗复发难治性TTP的治疗复发性TTP：血浆置换治疗作为TTP治疗的首选疗法，使得大多数特发性TTP患者能够安全度过急性发作期，但并不能减少病理性抗ADAMTS13自身抗体的产生，正是由于分泌自身抗体细胞的存在以及自身抗体的持续分泌，多数特发性TTP患者在获得病情缓解后复发。 难治性TTP：常规使用皮质激素和联合使用免疫抑制剂虽能够使自身抗体滴度有所下降，但仍有部分患者发展成难治性TTP，严重威胁生命健康。 复发难治性TTP的治疗复发难治性TTP的治疗抗CD20单克隆抗体： 对复发和难治性（或高滴度自身抗体者）特发性TTP患者，抗CD20单抗可以有效清除患者体内抗ADAMTS13自身抗体，减少复发。 推荐剂量为抗CD20单抗每周375 mg/m2，连续应用4周。 免疫调节剂 特发性TTP患者存在T淋巴细胞调节功能异常，导致抑制性自身抗体的产生。 近年来，有报道在多种自身免疫性疾病患者中使用免疫调节剂通过抑制Th17细胞的分化、促进FoxP3+ Treg细胞增殖而发挥免疫调控作用，这为特发性TTP自身抗体清除治疗提供了一种新途径。小结小结各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF，致使血浆中UL-vWF多聚体增多。 临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍。 遗传性TTP系因ADAMTS13基因突变，继发性TTP系因感染、药物、肿瘤、免疫以及造血干细胞移植等因素引发，特发系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失。 尽快积极治疗，首选血浆置换，其次可选用新鲜（冰冻）血浆输注和药物治疗，谨慎应用血小板。 对复发和难治性（或高滴度自身抗体者）特发性TTP患者，应用抗CD20单抗、免疫调节剂。null福建医科大学附属泉州市第一医院新院全景血液科有床位85张，是福建医大博士生培养基地。