干扰素α治疗慢性乙型肝炎——《慢性乙型肝炎防治指南》部分解读

10 ·专 ．1lgC-g-：t~ · 干扰素 治疗慢性乙型肝炎 — — 《慢性乙型肝炎防治指南》部分解读 总JD J《中国医刊》2007年 第42卷 第 1期 李蕴铷，谢雯(北京地坛医院，北京 100011) 中图分类号：R512．6 2 文献标识码：A 文章编号：1008—1070(2007)01-0010-04 1 干扰素 治疗慢性乙型肝炎的作用机制 自1990年美国FDA正式批准干扰素0【_2b治疗 慢性乙型肝炎(慢乙肝)以来，干扰素0【治疗慢性乙型 肝炎已有近20年的历史，是最早用于抗病毒治疗的药 物，目前认为干扰素0【治疗慢性乙型肝炎的作用主要 包括以下3个方面。①抗病毒作用：干扰素0【的抗 HBV作用是其治疗慢性乙型肝炎的最重要的作用，也 是研究最多的一个作用；②减轻肝纤维化作用：临床中 观察到干扰素0【治疗的慢性乙型肝炎比没有经过抗 病毒治疗的患者发生肝硬化和肝癌的相对少见，但一 直没有很好的循证医学证据，最近澳大利亚一项大样 本的临床试验显示无论是否能获得抗病毒应答，干扰 素 确实具有减轻肝纤维化，降低肝硬化的发生率的 作用⋯；③调节免疫作用：干扰素0【具有广泛的调节 免疫作用，这也是抗乙肝病毒的作用机制之一。 干扰素 的抗病毒机制包括①诱生抗病毒蛋白 而抑制HBV复制：干扰素0【结合于其特异的细胞表面 受体，诱导细胞表达多种广谱的抗病毒蛋白，包括蛋白 激酶A，2、5-寡腺苷酸合成酶和腺苷脱氨酶，这些蛋白 主要的作用环节是在感染细胞内降解 HBV的mRNA， 并同时抑制病毒蛋白的转译 ．3 ；②免疫调节作用：干 扰素0【促进受感染的细胞表达人类白细胞抗原Ⅱ类 分子，并诱导通过增强Thl细胞功能，增强了特异性细 胞毒性T细胞应答、NK细胞活性和树突状细胞等作 用，并促进 干扰素，IL-2等细胞因子的分泌，从而清 除HBV[4-6 3。 2 普通干扰素 抗乙肝病毒的疗效 2．1 对HBeAg阳性患者的疗效 临床研究荟萃 表明，IFN-0【治疗4—6个月，停药6—12个月后， HBeAg，血清HBV DNA和HBsAg转阴率分别为33％、 37％和8％；而未治疗组3者的阴转率分别为 l2％、 17％和1．8％[7 3。与核苷类似物停药后易复发相比， IFN-0【疗程结束HBeAg转阴的患者，其疗效一般会长 期维持，有研究表明，HBeAg转阴患者中80％ 一90％ 在4—8年内其HBeAg持续阴性 ]。长期的临床随访 (7～l0年)研究表明，IFN-0【治疗可显著改善HBeAg 转阴患者的预后，其肝硬化并发症及肝移植发生率显 著降低，累积生存率显著提高[8．9]。 [3] 赵明辉，章友康，王海燕．加强抗中性粒细胞胞浆抗体检测方法 的规范化及合理应用[J]．中华内科杂志。1998，3：149—150． [4] 辛岗。赵明辉，章友康．抗中性粒细胞胞浆抗体3种检测方法的 比较【J]．北京医科大学学报，2000。32：82—83． [5] Chen M，Yu F，zh町lg Y，et a1．Characteristics of Chinese patients with Wegener’8 gxanulomatosis with anti-myeloperoxidase autoanti- bodies[J]．Kidney Int，2005，68：2225—2229． [6] Chen M。Yu F，Wang SX，et a1．Renal histology in Chinese pa- tients with anti-myelopemxidase autoantibodies positive Wegener’B gYanulomatosis[J]．Nephrol Dial Transplant．2006。9：15． [7] Hagen EC，Daha MR，Harmans J，et a1．Diagnostic value of stand- ardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vaseulitis．EC／BCR Project for ANCA Assay Standerdisa- tion[J]．Kidney Int，1998，53：743—753． [8] de Groot K，Rasmussen N，Bacon PA。et e1．Randomized trial of cyclophosphamide vel~u8 methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrephil cytoplasmic 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者，为期1年WN— 治疗的持续性病毒学应答率约为15％ 一 18％ [10,11] ，治疗12个月与治疗5个月相比，5年之后有 效率前者是后者的2倍。对HB~Ag阴性患者采用IFN． 治疗24个月，治疗结束21个月后，其有效率为3o％。 HBeAg阴性患者IFN- 治疗后，持续应答者发生肝硬化及 其并发症的几率和死亡率与治疗无效、治疗后复发及未治 疗者相比，明监降低 。 3 聚乙二醇干扰素 抗乙肝病毒的疗效 PEGIFN 是把IFN— 共价结合到本身无活性的 聚乙二醇多聚体上，形成大分子，与传统IFN- 相比， 其半衰期延 约10倍，可以每周 1次注射给药，生物 学效应更加稳定持久，也显著增强了患者对 IFN— 治 疗的耐受性 ¨。 研究表明，对HBeAg阳性的乙型肝炎患者，随机 分组，分别用 PEGIFN-a-2a和传统 IFN—a治疗 24周， 前者治疗后的HBeAg血清转换率为33％，高于普通 IFN． 组的25％【l 。对于 HBeAg阴性慢乙肝，一项大 型随机多国试验的1年随访期研究中，治疗结束24周 后 ALT正常，HBV．DNA<20，000copies／ml和 <400 copies／ml的比例，聚乙二醇干扰素a-2a(+／一拉米夫 定)组明显高于拉米夫定组(P<0．01)。48周聚乙二 醇干扰素 a-2a治疗可获得较高的生化学应答率 (59％)和病：毒学应答率(41％)，并且结束治疗后可维 持2年 。 4 IFN- 治疗慢性乙型肝麴狗应用及适应．面IⅡj案忌证 4．1 干扰囊治疗的剂量、疗程和用法 4．1．1 IFN- 对于HBeAB阳性的慢乙肝，普通IFN— a5 MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3次或隔日1．次，皮下或肌内注射，一般疗程为6个月。 如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至 1年或更长。 而对于HBe~g阴性的慢乙肝患者，普通IFN- 的疗程 至少1年。!必须指出的是一定要注意剂量及疗程的个 体化。对于体重较轻、女性、年龄偏大、有相对禁忌证 和不良反应较大者等，要从小剂量开始使用，如患者逐 ·专 家 论 坛 · 11 渐耐受，可缓慢增加剂量，这样即可以减少患者的不良 反应，又能增加患者应用干扰素的依从性。无论对于 HBeAB阳性或阴性的慢乙肝患者，如治疗6个月无应 答者，可改用其他抗病毒药物。 4．1．2 PegIFNa-2a PeglFNa-2a 180 g，每周1次，皮 下注射，疗程 1年 。剂量应根据患者耐受性等因素决 定。无论对于HBeAB阳性或阴性的慢乙肝患者，疗程 均1年。 4．2 适应证 ① HBV DNA≥10 eopies／ml(aBeAg 阴性者为≥10 copies／m1)；( ALT≥2ULN，但≤ 10ULN，血总胆红素水平应 <2ULN；③ 如 ALT <2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAl≥4，或肝脏组织学 检查提示存在炎症坏死或纤维化。 具有①并有②或③的患者可进行抗病毒治疗；对 达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。 4．3 禁忌证 绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如 严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒／吸毒 者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有 症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1．0×10 ／L 和治疗前血小板计数<50×10 ／L。 干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网 膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制 的高血压、总胆红素>51 I~mol／L特别是以间接胆红素 为主者。 必须明确指出对于绝对禁忌证不能应用干扰素， 但对于相对禁忌证在有关疾病控制稳定的情况下，可 考虑应用干扰素，应用时要从小剂量开始，并且在治疗 过程中加强检测，如发现病情变化，及时处理。 5 干扰素o【抗乙肝病毒疗效的预测因素 5．1 治疗前高水平ALT和I-IBV DNA低复制 众所 周知，在HBV感染的自然史中，分为免疫耐受期、免疫 清除期、非活动期和再活动期，大量的临床报道只有在 免疫清除期和活动期应用干扰素治疗才能获得应有的 疗效，治疗前血清ALT水平较高，肝病变活跃而血清 HBV DNA水平相对较低，这些因素常提示宿主对HBV 有相对较好的免疫应答，这类患者对IFN治疗反应好； 而治疗前表现为血清ALT正常或稍高，血清HBV DNA 水平高，则表明宿主对HBV的免疫反应低下，处于免 疫耐受期或非活动期，IFN治疗效果欠佳。有研究报 维普资讯 http://www.cqvip.com 12 ·专 家 论 坛 · 道干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝达到完全有效的 比例在基线血清ALT<2．5×ULN的患者 为17％，基 线血清ALT>5×ULN的患者为50％；基线血清 HBV DNA>200pg／ml的患者为0，基线血清HBV DNA< 100pg／ml的患者为53％ 。 5．2 其他 大宗的临床试验显示女性慢性乙型肝炎 患者较男性反应好，病程越长对干扰素的反应越差，特 别是由母婴垂直传播者对干扰素的反应更差。有报道 代偿期肝硬化和一些肝纤维化较严重的慢性乙型肝炎 对影响干扰素的疗效，肝纤维化越重对于干扰素的疗 效越差。合并其他病毒感染，特别是 HIV、HCV、HDV 对干扰素的疗效有一定影响 。 但也有一些临床报道不支持上述预测指标，认为 这些因素对干扰素疗效影响不大。因此，在干扰素的 应用中不能以偏概全，要在应用过程中观察干扰素的 疗效，尤其在治疗过程中出现ALT的一过性升高，往往 提示可能有效，在治疗的12周如发生明显的病毒学应 答，则大多能获得持续应答 引¨。 6 干扰素 治疗慢性乙型肝炎中的检测和随访 治疗前应进行以下检测：① 生化学指标：包括 ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；② 血常规、甲状腺 功能、血糖及尿常规；③ 病毒学标志：包括 HBsAg、 HBeAg、抗 一HBe和 HBV DNA 的基线状态或水平； ④ 对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压； ⑤ 排除自身免疫性疾病；⑥ 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG)检测以排除妊娠。做以上检查的目的一方面 为了与治疗期间和治疗结束后比较，以了解干扰素疗 效，另一方面为了排除干扰素的禁忌证。 治疗过程中随访：① 开始治疗后的第1个月，应每 1—2周检测1次血常规，以后每月检测1次，直至治疗 结束，以了解干扰素的骨髓抑制的不良反应；② 生化 学指标：包括ALT、AST等。治疗开始后每月1次，连续 3次，以后随病情改善可每3个月 1次，治疗期间有可 能出现肝功能损伤加重，这往往是干扰素发生疗效的 预测指标，但如果出现肝脏失代偿的表现，应及时停用 干扰素，并予积极保肝治疗；③病毒学标志：治疗开始 后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗一HBe和HBV DNA；④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和 尿常规等指标，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最 好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素 f崽J2 J《中国医刊》2007年 第42卷 第1期 治疗，同时应每月检查甲状腺功能，治疗前已患糖尿病 者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治 疗；⑤ 应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁 症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护，必要 时请精神科医生会诊，协助诊治。 参考文献： [1] Cooksley WG．Pegintefferon-alpha 2a for the treatment of hepatitis B infection[J]．Expert Opin Pharmacother，2005，6：1373—1380． [2] Wong DK，Cheung AM，0RourkeK，eta1．Effect ofalpha-inteffer- on treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B．A meta—analysis[J]．Ann lntem Med，1993，1 19：3 12． [3] Lau DT，Everhart J，Klainer DE，et a1．Long—term follow-up of pa- tients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa[J]．Gastre- enterology，1997，113：l66o． [4] Biron CA．Role of early cytokines。including alpha and beta interfer- ons in innate and adaptive immunerespon~s to viral fectionsI J1．se rain Immunol，1998，10：383—390． [5] Tang TJ，Kwekkeboom J，Mancham S，et a1．Intrahepatic CD8 4-T lymphocyte responseis important fo rtherapy—induced viral cleamnce in chronic hepatitis B infection[J]．J Hepatol，2005，43：45—52． 1 6 l Carotenuto P，vanRiel D，Artsen A．et a1．Antiviral 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