第十章 抗生素

null第十一章 抗生素 Antibiotics第十一章 抗生素 Antibiotics抗生素药物概述 内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素 四环素类抗生素 其他抗生素 合成抗菌药null抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。 抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。 杀菌药：不仅能抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物。 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。①干扰细菌细胞壁合成①干扰细菌细胞壁合成细菌细胞壁 作用: 维持细菌正常外形的功能。 组成：主要结构成分为胞壁粘肽， N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交连而成。其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段。 抗生素作用机理：不同抗生素对作用不同细胞壁合成过程。 如：万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用。②损伤细菌细胞膜 ②损伤细菌细胞膜 细菌细胞膜作用和组成： 类脂质和蛋白质分组成，具有半透膜性质，起着渗透屏障和运输物质的作用。抗生素作用机理： 抗生素能与细胞膜组成物质结合，使细胞膜完整性受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。 如：多粘菌素B能与细胞膜上的磷脂结合，制霉菌素和两性霉素B可与真菌细胞膜上的类醇类结合。③抑制细菌蛋白质合成③抑制细菌蛋白质合成细菌的核蛋白体组成：为70s，有30s和50s亚基； 真菌核细胞的核蛋白体组成：80s，有40s和60s亚基。抗生素作用机理: 与不同亚基结合，抑制核蛋白体合成，中止细菌的生长繁殖。 如：氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能与30s亚基结合。第二节 β－内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)第二节 β－内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)1 基本结构特点和作用机理 (Characteristic of structure and Mechanism of Action) β－内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。1.1 基本结构 青霉素类(Penicillins)青霉素类(Penicillins)青霉素类(Penicillins)：β－内酰胺并噻唑环。头孢菌素类(Cephalosporins)头孢菌素类(Cephalosporins)头孢菌素类(Cephalosporins)： β－内酰胺并氢化噻嗪环。头孢烯 (Cefm)头孢烯 (Cefm)单环β－内酰胺 Monobactam1. 2 β-内酰胺类抗生素的化学结构特点1. 2 β-内酰胺类抗生素的化学结构特点①．分子内四元β-内酰胺环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和。青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。 ②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 ③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。青霉素类 (Penicillins)④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，青霉素类 (Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)null⑤ 立体结构: 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。1.5 β-内酰胺抗生素的过敏反应1.5 β-内酰胺抗生素的过敏反应外源性过敏原: 主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性.内源性过敏原: 可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。null 青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。代药物：青霉素 Benzylpenicillin代表药物：青霉素 Benzylpenicillin化学名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 (2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 青霉素G(Penicillin G)。①青霉素结构和名称②青霉素的化学性质及特点 ②青霉素的化学性质及特点 Penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。null①耐酸青霉素青霉素G青霉素V 耐酸 苯甲氧基吸电子作用降低侧链酰胺羰基碳原子进攻内酰胺羰基氧。 在侧链酰胺羰基α碳原子上引入吸电子N、O和卤素原子。nullnull代表药物：阿莫西林（Amoxicillin）代表药物：阿莫西林（Amoxicillin）化学名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 (2S， 5R， 6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane -2-carboxylic acid trihydrate)。 又名羟氨苄青霉素。null分子内酰胺化成环： 各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 2.3 青霉素的构效关系2.3 青霉素的构效关系①青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 ②青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团。null③ 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。 ④ 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素； ③④2.4 半合成青霉素的方法2.4 半合成青霉素的方法6－APA：从青霉素G裂解得到。 发酵法和合成法。合成青霉素： 酰胺缩合。null2. 酸酐法 1. 酰氯法：3 头孢菌素类(Cephalosporins)3 头孢菌素类(Cephalosporins)3.1 天然头孢菌素 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素；有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。天然头孢菌素的活性低，所以在临床上几乎没有应用。头孢菌素类 Cephalosporins青霉素 penicillinsCephalosporin C的结构特点：Cephalosporin C的结构特点：①Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小，结构稳定。 ②结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。天然头孢菌素稳定性差和易失活： C-３位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系；当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，失活。天然头孢菌素稳定性差和易失活：结构改造。Cephalosporins失活： Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。结构改造。null3.2.2半合成头菌素构效关系3.2.2半合成头菌素构效关系3.2.2半合成头菌素构效关系①. 7位侧链抗菌谱决定基团。 羰基α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，3.2.2半合成头菌素构效关系抗菌谱 决定基团②7－R引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。null③带有7-ß为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对ß-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠ß-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对ß-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。----第三代头孢抗生素。耐酶 广谱④. 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。null⑤. 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。稳定性null⑥. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变。 为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间。必须基团null⑦. 3位改造，改变抗菌活性和药物代谢 如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。抗菌活性 药物代谢null活性高 耐酶⑧第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。null⑨. 5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。广谱 耐酶 长效 高活性null7-ACA制备： 通过裂解Cephalosporin C可得到7-ACA；化学裂解法和酶水解法。酶法难度比较大，尽管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。化学法：亚硝酰氯法:第三节 四环素类抗生素 （Tetracycline Antibiotics）第三节 四环素类抗生素 （Tetracycline Antibiotics）四环素类抗生素: 四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构。 1,2,3,4,4a,5, 5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene 四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性消。 四环素类抗生素易产生耐药性，对酸碱等不稳定。进行结构改造，得到系列药物。null1 四环素类抗生素的作用机制和耐药性 四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感细菌获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。2 四环素类抗生素的构效关系2 四环素类抗生素的构效关系①四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。 ②C11-C12位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。四环素null③ 5、9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。 ④ 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。3 四环素及其化学性质3 四环素及其化学性质四环素　Tetracycline化学名 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide。null化学性质： 这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。 药效性质： 氨基糖苷类抗生素广谱抗菌药物，对G－作用强，对G＋也有一定作用；对耐酸结核杆菌有抑制作用。多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时，在胃肠道很难被吸收，通常注射给药。 毒副作用： ①此类抗生素还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。 ②注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。因此对肾脏产生毒性。2 氨基糖苷类的抗菌机制2 氨基糖苷类的抗菌机制 抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面： ①于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物； ②引起辨认三联密码错误： ③抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动； ④抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成； ⑤抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制： 通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。null3. 作用机理Mechanism of Macrolide Antibiotics 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。1.2 氯霉素的作用机理1.2 氯霉素的作用机理 抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同，因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。1.3 氯霉素构效关系：1.3 氯霉素构效关系：① 苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH­2、-NH2、-NHR、-OH等取代时，则活性消失。 ② 苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。 ③ 氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体才显示抗菌活性。 ④ 二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。1.4 代表药物：氯霉素　Chloramphenicol1.4 代表药物：氯霉素　Chloramphenicol 化学名： D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-b-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺 D-Threo-(-)-N-[a-(hydroxymethyl)-b-hydroxy-p–nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine物理性质: 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；其mp.149~152℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5~+21.5°；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度-25. 5 o。null1 抗生素按化学结构可分为哪几类？ 2 试说明 -内酰胺类抗生素的结构特征及分类？ 3 写出青霉素的化学结构，指出青霉素化学结构中哪部分结构不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？ 4 氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？ 5针对青霉素G缺点，合成青霉素结构改造耐酸、耐酶和扩大抗菌谱研究思路是什么？ 6 头孢菌素类与青霉素类相比，化学结构中的母核有何不同？ 7 第三代和第四代头孢类抗生素的结构特点是什么？ 8试论头孢类抗生素构效关系。 9头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有何不同，会产生何种不同效果？ null10 头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？ 11盐酸多西环素的结构特点及用途。 12试说明氨基糖苷类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 13试说明大环内酯类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 14 氯霉素结构中含有几个手性碳原子？其中那种光学异构体有活性？ 15 掌握药物结构和名称：7－ACA、 7－ADCA 、6－APA、青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、头孢氨苄、克拉维酸、舒巴坦、四环素、链霉素、氯霉素、氨曲南。 16 掌握合成： 7－ACA、 7－ADCA 。