正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)诊断和治疗进展

正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)诊断和治疗进展解放军总医院李小鹰定义左室收缩功能代偿性心衰(preservedleftventricularejectionfraction,PLVEF）左心室射血分数正常心力衰竭(heartfailurewithpreservedejectionfraction，HF-PEF）包括：（1）舒张性心力衰竭、（2）急性二尖瓣返流、主动脉瓣返流、（3）其他原因的循环充血状态。有充血性心力衰竭典型的现（肺循环和体循环淤血）非心脏瓣膜病静息时伴异常的舒张性功能不全收缩功能正常或仅有轻微减低舒张性心力衰竭（diastolicheartfailure,DHF）由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状，因此应当将其归类到C期。孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全。舒张性心力衰竭的病因与病理生理特点HF-PEF的主要病因和诱发因素老年人，女性▲心房颤动高血压伴左心室肥厚▲肺部感染糖尿病▲肾功能不全冠心病心肌缺血▲贫血肥胖限制性和浸润性心肌病HF-PEF患者有高血压的比例大多数HF-PEF患者有高血压大多数既往或目前有LVH1.SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.4.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-2592.VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955.5.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-2693.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639Framingham2Olmsted1CHS3Owan4Bhatia53736170605978880157021672429n=患者(%)n=CHF患者总人数55635975584948577150020406080100EF尚正常EF降低从危险因素到心力衰竭吸烟高脂血症糖尿病高血压心梗左室肥厚收缩功能不良舒张功能不良心力衰竭(收缩性与舒张性）左室结构和功能正常左室重构无症状左室功能不良症状性心力衰竭年年/月Levyetal.JAMA,275:1557,1996NormalSystolicHeartFailureDiastolicHeartFailureAurigemma,Zile,GaaschCirculation2005HF-PEF的发病机制和主要病理生理环节左心室向心性重构左心室舒张功能障碍血管-心室硬度增大，扩张储备功能降低左心室长轴收缩功能减退对运动的心率变时效应减弱RAS和交感神经系统激活HF-PEF患者主动脉可扩张性降低HundleyWG,etal.JAmCollCardiol.2001;38:796-802.Distensibility(10-3mmHg)PicogramsperMililiterControlsSHFDHFControlsSHFDHFControlsSHFDHFNorepinephrineBrainNatriureticPeptideC-TerminalAtrialNatriureticPeptideKitzman,etal.JAMA.2002;288:2144-2150.神经内分泌功能:SHF,isolatedDHFandcontrols250020001500100050009008005004001000700600200300500450300250500400350100200150左心室功能不全的压力/容积机制左心室压力左心室容积舒张功能不全高血压高龄左心室肥厚向心性重构收缩功能不全心梗、心肌病、容量负荷过重高血压离心性重构ZileMR,BrutsaertDL.Circulation.2002;105;1387-1393.左心室舒张功能不全的进程高血压老龄动脉粥样硬化糖尿病血管肥厚弹力蛋白和胶原改变钙化内皮功能不全顺应性丧失心肌肥厚纤维化/胶原改变凋亡心梗/缺血细胞功能不全顺应性丧失，舒张受损心力衰竭死亡、心梗、急性冠脉综合征、心衰、心律失常、卒中1.ZileMR,BrutsaertDL.Circulation.2002;105;1503-1508;2.KassDA,etal.CirculationRes.2004;94:1533-1542.舒张性心功能不全发病率及预后心力衰竭患病率66-10375-8670-847550>40>2555-9578–7675–606865年龄段平均年龄美国(CHS)芬兰(Helsinki)英国(Poole)丹麦.(Copen.)西班牙(Asturias)葡萄牙(EPICA)荷兰(Rotter.)瑞典(Vasteras)左心室收缩功能降低的比例HF-PSF的比例5551684671593971PetrieM,McMurrayJ.Lancet.2001;358:423-434.HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.CHF患病率(%)012345678910心力衰竭患者中HF-PEF的比例EF50%EF45%EF50%EF50%Framingham2(n=73)Olmstead1(n=137)CHS3(n=269)NHFProject4(n=19,710)1.SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.2.VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955.3.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639.EF50%EF>50%Owan5(n=4,596)Bhatia6(n=2,802)Patients(%)4.MasoudiFAetal.JAmCollCard.2003;41-217-223.5.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259.6.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269.HF-PEF患病趋势OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259.HF-PEF的死亡率OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259;BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269.1yearmortality293222.225.5SHF与HF-PEF的预后(5年生存率)OWANTEetal.NEnglJMed2006;355:251-259射血分数正常的患者射血分数降低的患者危险病例数危险病例数年年生存率生存率心力衰竭患者的再住院率HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.DautermanetalSmithetalMalkietalPhilbinetal58463342Systolicheartfailure(SHF)58462644Heartfailurewithpreservedsystolicfunction(HF-PEF)Readmissionrates(%)诊断要点参数SHFHF-PSF病史冠心病高血压糖尿病瓣膜性心脏病阵发性呼吸困难+++++++++++++++++++++—+++体格检查心界扩大心音低钝S3奔马律S4奔马律高血压瓣膜返流啰音水肿颈静脉充盈+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++胸部X线(X-ray)心脏扩大肺淤血+++++++++++++++++++++收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征GivertzMMetal.In:BraunwaldE,ZipesDP,LibbyP,eds.HeartDisease,7thedition.Philadelphia,Pa:WBSaunders.2001;534-561.ESC2005年建议舒张性心功能不全需同时满足以下的三个必要条件充血性心力衰竭的症状和体征。左室收缩功能正常或仅有轻度异常。左室松弛、充盈、舒张期扩张能力异常或舒张期僵硬的证据。美国心脏病学会和美国心脏病协会（AHA/ACC）建议的诊断：有典型的心力衰竭症状和体征，同时超声心动图显示患者左心室射血分数正常并且没有瓣膜疾病（如主动脉狭窄或二尖瓣返流）。AHH/ACC2005年慢性心力衰竭诊治指南中国舒张性心力衰竭诊断标准（2007指南）有典型心衰的症状和体征；LVEF正常（>45%），左心腔大小正常；UCG有左室舒张功能异常的证据；UCG检查无瓣膜病，心包疾病及肥厚或限制型心肌病。舒张性心力衰竭的诊断标准YturraldeRFandGaaschWH.ProgCardiovascDis2005;47:314-319.KorensteinDetal.BMCEmergMed2007;7:62.LVEF及心腔大小正常3.多普勒超声心动图或导管检查有舒张功能不全的证据2.左房扩大(无房颤)心肺运动试验示肺功能减弱3.左心室舒张、充盈异常，舒张期僵硬明确证据1.左心室肥厚或向心性重构血浆BNP升高(>400pg/ml3)或胸部X-线示肺淤血弗莱明翰标准(2个主要或1个主要＋2个次要标准)波士顿标准(5-7分:可能HF;8-12分:确诊HF)1.临床心衰证据主要标准HF-PEF诊断步骤(ESC共识,2007)HF的症状或体征LVEF>50%且左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)<97ml/m²左心室舒张、充盈、舒张期扩胀和硬度异常肺动脉楔压>12mmHg或左心室舒张末压>16mmHg组织多普勒NTproBNP>220pg/mlBNP>200pg/mlE/E’>1515>E/E’>8超声血流多普勒:.E/ADT.肺静脉血流.左房扩大.左心室肥厚.房颤NTproBNP>220pg/mlorBNP>200pg/mlHFNEF组织多普勒E/E’>8FromPaulus.EurHeartJ.2007辅助检查超声心动图射血分数：>45%舒张功能不全。二尖瓣血流频谱:E/AIVRT(等容舒张时间)EDT(E峰减速时间)三种异常的左室充盈模式：①松弛受损型：轻度舒张功能异常，E峰下降A峰增高，E／A减小。②假性正常化充盈：中度舒张功能异常。E／A和减速时间正常。③限制型充盈模式：重度舒张功能异常E峰升高及减速时间缩短，E／A显著增大。左心室舒张功能超声心动图分析HoCYetal.Circulation.2006;113:e396-398e.TheHongKongDiastolicHeartFailureStudyNormalDHFp-valueNumber38151Female/Male24/1493/58Age(years)72±774±70.11IVSd(cm)1.2±0.21.4±0.30.001LVEDD(cm)4.4±0.54.9±0.70.001LVESD(cm)2.9±0.53.4±0.70.068FS(%)36±632±80.0.005LVEF2d(%)62±867±100.12LVmass(g)211±61305±94<0.001LAD(cm)3.4±0.44.1±0.7<0.001E(m/s)0.67±0.20.65±0.20.52A(m/s)0.79±0.20.92±0.2<0.0005E/A0.9±0.30.7±0.3<0.0005DT(ms)200±63259±77<0.0005IVRT(ms)100±18117±32<0.0005E/Em12±320±9<0.0005YipGWKetal.Heart2008;94:573心电图：可发现心房颤动及其它心律失常；心肌梗死、缺血征象；左室肥厚征象;PtfV1负值增大。血浆心房肽和脑钠肽：高于正常血浆水平提示心力衰竭。胸片：肺瘀血、肺水肿，心脏大小正常或心脏略扩大。核医学检查、心导管与冠脉造影检查等舒张性心力衰竭治疗原则06年AHA/ACC对舒张性心力衰竭患者的治疗建议建议分类证据级别*医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压IA*医师应当控制心房颤动患者的心室率IC*医师应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿IC*冠状动脉疾病患者有症状性或可证实的心肌缺血对心脏舒张功能有不利影响时，最好行冠状动脉重建治疗IIaC*心房颤动患者恢复并维持窦性心律可能有助于改善症状IIbC*高血压患者应用β受体阻滞剂、ACEI、ARB或钙拮抗剂，可能有助于最大程度缓解症状IIbC*应用洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值尚不清楚IIbCHF-PSF治疗建议(ACC/AHA,2005)I级(益处>>>危险)控制血压(证据水平:A)控制房颤患者的心室率(C)利尿剂控制肺淤血或外周水肿(C)IIa级(益处>>危险)冠心病患者冠脉再通术对舒张功能的效应(C)IIb级(益处≥危险)房颤患者转复为窦律(C)使用β阻滞剂、ACEI、ARB或CCB良好控制血压以减轻心衰症状(C)地高辛减轻心衰症状(C)Huntetal.JAmCollCardiol.2005:46;e1-e82.仅仅是专家意见、病例研究或临床实践的共识C资料来源于单中心随机临床研究或非随机研究B资料来源于多中心、随机临床研究或荟萃分析结果A证据水平HF-PEF治疗推荐HeartFailureSocietyofAmericaPracticeGuideline(2006)■低钠饮食C■容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂C■使用ARBs或ACEIsARBs:B,ACEI:C■合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBsC■使用β阻滞剂心肌梗死史A高血压B需要控制心室率的心房颤动B■使用CCBdiltilzem或verapamil用于β阻滞剂不能耐受的心房颤动C心绞痛症状A高血压CAdamsKF,etal.JCardFail2006;12:10-38CHARM-addedCHARM-preservedCHARM研究坎地沙坦在症状性心衰患者的研究CHARM-alternativen=2028LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%一直使用ACEIn=3025LVEF>40%使用或不使用ACEIPrimaryoutcomeforoverallprogram:All-causedeathPrimaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorHFhospitalizationHF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.单独使用ARBACEI+ARB有或无ACEI+ARBCHARM-Preserved目的验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭患者受益多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验患者年龄>18岁的症状性心力衰竭患者3023例(NYHA分级II–IV),左心室射血分数>40%随访和主要终点主要终点:心血管死亡或因心力衰竭住院.平均随访36.6月治疗安慰剂或坎地沙坦,剂量逐渐增加到32mg,每天一次YusufSetal.Lancet2003;362:777-781.CHARM研究NumberatRiskNumberatRiskCandesartanPlaceboCandesartanPlacebo单独使用ARB组1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.5Time(Years)3020101504000233.5Time(Years)3020101PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathororHospitalizationforCHF23%RR,p=0.0004ACEI+ARB组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400Time(Years)302010233.510233.51PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathororHospitalizationforCHF15%RR,p=0.01左室舒张功能不全组1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.5Time(Years)10233.5Time(Years)1PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathororHospitalizationforCHF11%RR,p=0.125040030201050400302010CHARM-PreservedPrimaryoutcome:CVdeathorCHFhospitalisation0123years3.50102030PlaceboCandesartan51525HR0.89(95%CI0.77-1.03),p=0.118AdjustedHR0.86,p=0.051%366(24.3%)333(22.0%)YusufSetal.Lancet.2003;362:777–781.NumberatriskCandesartan151414581377833182Placebo150914411359824195CVdeath,CHFhosp.333366-CVdeath170170-CHFhosp.241276CVdeath,HFhosp,365399MICVdeath,HFhosp,388429MI,strokeCVdeath,HFhosp,460497MI,stroke,revasccandesartanbetterHazardratioplacebobetter0.81.01.2p-value0.9180.0720.1180.1260.0780.123Covariateadjustedp-value0.6350.0470.0510.0510.0370.13CandesartanPlacebo0.890.990.850.900.880.91CHARM-PreservedPrimaryandsecondaryoutcomesYusufSetal.Lancet2003;362:777-781.PEP-CHF:培哚普利治疗老年人心力衰竭入选标准:年龄≥70岁最近6个月内因心衰住院临床诊断HF利尿剂治疗舒张功能不全的证据随机:培哚普利2mg安慰剂n=426n=424平均随访2.2年主要研究终点:全因死亡或心力衰竭住院ClelandJG.EurHeartJ.2006;27:2338-2345.HFhospitalizationCleland,etal.EurHeartJ.2006;27:2338-2345.DeathandHFhospitalization37069Placebo3PEP-CHF:EffectofperindoprilinHF-PEFpatientsPt.atriskPerindoprilPlacebo012424426374356184186Perindopril1yr=HR0.6995%CI0.47-1.01P=0.055Overall:HR0.9295%CI0.70-1.21P=0.545Time(y)Proportionhavinganevent(%)403020100012PerindoprilTime(y)42442637435618418670690123PerindoprilPlacebo1yr=HR0.6395%CI0.41-0.97P=0.033Overall:HR0.85995%CI0.614-1.202P=0.375Time(y)403020100Proportionhavinganevent(%)Time(y)VALIDDValsartanInDiastolicDysfunction:EffectoftheAngiotensinIIAntagonistValsartanonDiastolicFunctioninPatientswithHypertensionandDiastolicDysfunctionScottD.Solomon,RajeshJanardhanan,AnilVerma,MikhailBourgoun,YvesLaCourcier,StephenHippler,WilliamA.Kaye,HaroldFields,TasneemZ.Naqvi,WilliamL.Daley,SusanRitter,SharonMulvagh,J.MalcolmO.Arnold,MichaelZile,JamesD.Thomas,GerardP.AurigemmafortheVALIDDStudyInvestigatorsStudyDesignMenandWomen>45yrsoldHistoryoforNewlyDiagnosedHypertensionPreservedEjectionFraction(>50%)EvidenceofDiastolicDysfunction:(byDTI:age45-55,E’<10cm/s;age55-65,E’<9cm/s;age65+E’<8cm/s)Valsartan320mgqd(plusStandardAntihypertensiveTherapy)n=186Non-RAAS(plusStandardAntihypertensiveTherapy)n=198PrimaryEndpoint:ChangeinDiastolicMyocardialrelaxationvelocity(E’),baselineto9monthsSecondaryEndpoints:IVRT,S’,DT,LVMassBloodPressureTreatedtoatargetof135/80inbotharmsutilizingamenuofconcomitantmedications(diuretics,betaorcalcium-channelblockers,alphablockers)excludingRAASinhibitorsRandomizationMulti-center,randomized,placebocontrolled,double-blindtrialn=384n=48238WeeksofRxChangeinMitralAnnularRelaxationVelocity(E’)FromBaselinetoFollow-UpBaseline9MonthsBaseline9Months7.37.47.57.67.77.87.98.08.18.28.38.48.5ValsartanAnnularRelaxationVelocity(E')(cm/s)Non-RAASP<0.0001P<0.00010.60(95%CI0.39,0.81)0.44(95%CI0.23,0.65)BetweenGroupsp=0.30RelationshipBetweenBPLoweringAndImprovementinDiastolicFunction*p=0.01adjustingforbaselineBP,BaselineE’,ageandtreatmentgroup■I-PRESERVE厄贝沙坦vs.安慰剂4128例,>60岁，EF>45%■TOPCAT安体舒通vs.安慰剂4500例,>60岁，EF>45%HF-PEF正在进行中的重要临床试验I-PRESERVE:患者基线特征与流行病学和大样本临床资料比较25%25%CAD60%64%Hypertension1ºcauseofHF20-30%20-30%na<20%<20%80-90%60%65-70%75Cohort&EpiStudies59%EF27%Diabetes13%PriorCABG/PCI29%Atrialfibrillation10%Stroke/TIA24%HistoryofMI88%HistoryofHTN60%Women72Age(mean)I-PRESERVE(n=4,133)McMurrayJJV,etal.EuroJHeartFail.2008;10:149I-PRESERVE:治疗方案*Forcedtitration2weeksPLACEBO®IRBESARTAN75mg*150mg300mgw2w4w8M6M10M10M24-48Finalvisit4133patientsrandomisedMay2005;completionApril–May2008Follow-up2-4yearsw1InclusionTitrationMaintenanceI-PRESERVE:终点事件主要终点:全因死亡或心血管病原因住院心血管病住院原因包括:心力衰竭加重不稳定性心绞痛心肌梗死室性心律失常房性心律失常脑卒中次要终点:心血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中心力衰竭死亡或心力衰竭住院BNP明尼苏达心力衰竭生活质量评分(LWHF)I-PRESERVE结果（/1000人年）IRBESARTAN安慰剂P主要终点100.4105.40.35总死亡率52.652.30.44CVD住院率70.674.30.44I-PRESERVE结论厄贝沙坦不能改善心力衰竭而射血分数基本正常患者的预后。摘要●HF-PEF患者多见于老年人和女性。●HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,较多患者合并高血压或心房颤动,合并冠心病相对较少。●HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,发生率增长明显，虽然死亡率相对较低，但住院率类似。●HF-PEF的治疗益处尚缺乏肯定确切的循证证据。