维生素B12缺乏与神经系统疾病

null 维生素B12缺乏与神经系统疾病 Dr George Hoyt Whipple Dr George Hoyt Whipple 研究贫血症及肝脏的病理。 1925在美国生理学杂志上发表论文:用狗由于连续放血而导致慢性贫血，饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生. 1929年，血液学家迈诺特及墨菲发表论文:对45位患恶性贫血的病人，每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝，数月后贫血症状大为减轻。1934年获诺贝尔医学奖 George R. Minot, William P. Murphy, George Hoyt Whipple (1878–1976)罗伯特·伯恩斯·伍德沃德 罗伯特·伯恩斯·伍德沃德 諾貝爾化學獎 1965年 美国有机化学家，对现代有机合成做出突出贡献。 在合成具有复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高。 合成维生素B12时，共做了近千个实验，历时11年。 1953年当选为美国科学院院士。(1917.4.10–1979.7.8 ) 1965年获诺贝尔化学奖目 录目 录维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12维生素B12VitB12是唯一含金属元素的维生素 因含钴而成红色 人体自身不能合成，完全依赖食物 肉、蛋、鱼、肝中含量丰富 不存在于植物中（紫菜、海藻例外） 维生素B12维生素B12代 谢代 谢 胃酸：解离、释放 壁细胞分泌R蛋白 小肠上段内因子 回肠上皮细胞受体； 转钴胺蛋白 （TC I, II and III） 组织细胞受体内吞 线粒体转化活性形式 代 谢代 谢 VB12存在肠肝循环 每日需要量 成人2-5ug/d 正常食物摄入5-15ug/d 体内储存 80%位于肝，总量约2-5mg。 可以进入脑脊液 主要由尿排出，部分从胆汁排出生理作用生理作用细胞内生理作用： 胞浆： MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸 线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoA àSu-CoA生理作用生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制 核酸 -------------- > 巨细胞贫血 髓鞘磷脂----------> 脱髓鞘 神经递质---------- > 痴呆、精神症状 特点： 可以通过补充叶酸纠正 客观指标： 血浆同型半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高 生理作用生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢 丙酰CoA进入三羧酸循环----- >毒性作用 奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成-- >脱髓鞘 特点： 不能通过补充叶酸纠正 客观指标： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高 目录目录维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏维生素B12缺乏血清B12水平<148pmol/L（148-443） 血清总同型半胱氨酸水平>15µmol/L（5-15）； 血清甲基丙二酸（MMA）水平>300nmol/L （80-560）；两者敏感性高，后者特异性强维生素B12缺乏—传统观点维生素B12缺乏—传统观点很少见 主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性 易于诊断维生素B12缺乏的现状维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人 12% a 英国Banbury社区老人 13% b 荷兰住院老年病人 30%～40% c 以色列 居家老人 12.6% d 住院老人 15% e 南亚人 22% Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population[J]. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients[J]. Neth J Med, 2000,57:41. Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696. Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospital[J]. J Nutr Health Aging, 2001,5:124. Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinic[J]. Can Fam Physician, 2004,50:743. 维生素B12缺乏的患病率 维生素B12缺乏的患病率 不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率 不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率 不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)目录目录维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏的原因维生素B12缺乏的原因危险人群危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退 糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者 胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病 胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者 女性妊娠合并症及胎盘异常大者 眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者 进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia） 素食者 应用影响B12药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂 目录目录维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗用于诊断维生素B12缺乏的检测指标用于诊断维生素B12缺乏的检测指标维生素B12缺乏不同阶段的检测维生素B12缺乏不同阶段的检测维生素B12缺乏患者的血液学检查维生素B12缺乏患者的血液学检查维生素B12缺乏患者的电生理检查维生素B12缺乏患者的电生理检查目录目录维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗VitB12缺乏的临床表现VitB12缺乏的临床表现 早期无症状 临床症状表现繁杂，轻重不一 “经典”症状—巨幼红细胞贫血，40％缺乏 神经精神症状 消化系统：Hunter舌炎、黄疸等 生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染 其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等 B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统 表现 注解循环 动脉粥样硬化、冠心病1. Hankey GJ. Lancet，1999．354：407-413 2. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075． 3. Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500Hcy是动脉粥样硬化的预测因子[1]消化Hunter舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高 典型消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振在研究中生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产在研究中合并慢性疾病状况 合并慢性疾病状况 脊髓亚急性联合变性 （ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）脊髓亚急性联合变性 （ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）维生素B12缺乏引起的神经系统退化、变性疾病。 临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等SCD病因和病理SCD病因和病理病因： ① 维生素B12缺乏及吸收不良 ②血液中运钴胺蛋白缺乏或异常 ③抗内因子及抗胃壁细胞抗体 病理特点： ①维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。 ②以脊髓病变最为典型，多见于脊髓颈胸段SCD影像学特点SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1 长T2 异常信号。 MRI 阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。 增强扫描病灶一般无强化。 普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，而增强扫描所见强化表现为血-脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。 nullSCD临床特点SCD临床特点多在中年发病，亚急性或慢性起病。 临床症状为多样性。 神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。 血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。SCD临床特点SCD临床特点Healton等回顾143 例维生素B12缺乏患者 症状：105 例（74%）有NS受累表现，单纯感觉异常和麻木占33%，单纯共济失调占9%，记忆力下降占3%。 体检：发现单纯神经病变占25%，脊髓病变占12%，两者均有占41%。双侧大脑功能障碍占8. 1%，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。 神经检查正常而主诉感觉异常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.null我国SCD不同于国外临床特点： ①发病年龄偏低，多在60 岁以前发病。 ②男性发病明显多于女性。 ③伴发恶性贫血的比例低于国外报道。 ④电生理检查结果特异性不高。null男，62岁. 有萎缩性胃炎。 恶性贫血MCV103，严重脊髓病。 B12缺乏147 pg/mL (186-687 pg/mL)， B12治疗后临床及MRI好转。Neurology 2004;63;592病 例 1null病 例 2病 例 2女性，33岁。既往体健。 双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛10个月。 体格检查：舌炎。四肢肌力5级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。Romberg征阳性。 化验检查：Hb 121 g /l, MCV 91。 血清维生素B12 30pg/ ml (200-700 pg /毫升),叶酸正常。 MRI T2WI示C1-T1脊髓后索高信号,高度提示SCD。 诱发电位无异常。 骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143–145nullLearning points Learning points SCD may reveal cobalamin deficiency. Cobalamin deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormalities. MRI can help to evoke the diagnosis of SCD due to cobalamin deficiency.European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143–145病 例 3病 例 3女性 73岁。 主诉：渐进加重的走路不稳伴尿急10年 10年前开始出现每行走100m后双下肢无力，休息30min缓解。当时核磁示腰椎管狭窄\L5椎间盘突出。VB12正常.病患遂行简单椎板切除术,但她的步态不稳继续恶化。后复查颅脑及全脊髓MRI 未见异常。 此次来诊：痉挛性下肢轻瘫 ，末梢本体感觉消失 VB12:250 ng/l 血红蛋白87g/l 平均红细胞体积98 ,叶酸正常。 血清 MMA:722 nmol/l (73–271) 。 检测TC-II 202 ng/l (402–930）. 给予VB12 1mg im qod 共3个月， 治疗后症状虽无明显好转，但亦未再有所加重。 复查MMA: 316 nmol/l. 同型半胱氨酸：12.7 mmol/l ( 5–15)。提示组织利用VB12功能改善。Pract Neurol 2009; 9: 37–41nullPRACTICE POINTSPRACTICE POINTS A normal serum vitamin B12 level does not accurately reflect the underlying tissue availability of cobalamin and may be falsely reassuring. In the presence of a clinical picture suggestive of SCD of the spinal cord, methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured to exclude functional vitamin B12 deficiency.对B12缺乏所致神经疾病的新认识 对B12缺乏所致神经疾病的新认识 阿尔茨海默病： B12和叶酸与认知、语言表达及空间立体记忆等有关。 直立性低血压：B12缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关。 抑郁症及心境障碍：流行病学研究表明，维生素B12缺乏与抑郁症有关。 B12与痴呆、记忆、认知、抑郁、tau蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚，有待临床、神经生理、生化及免疫等方面的深入研究！！！nullJ. Nutr. 137: 1789–1794, 2007.nullOf 24 studies that met eligibility criteria, 16 were determined to be of fair quality. Studies did not reveal an association of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimer’s disease, nor was B-vitamin dietary intake associated ith cognitive function. Higher plasma homocysteine concentrations were associated with poorer cognitive function. Although the majority of studies indicated that low blood folate concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this associationwere limited because of the heterogeneity in cognition-assess mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshold levels for categorizing low B-vitamin status.J. Nutr. 137: 1789–1794, 2007.nullThere is currently no evidence to suggest that vitamin B12 and folate are effective in the routine treatment of Alzheimer’s disease but trials are ongoing which will provide type 1a evidence (B)J Psychopharmacol 2006 20: 732B12缺乏致病机制-高Hcy血症B12缺乏/HHcyB12缺乏致病机制-高Hcy血症神经疾病1.王岚,蒋雨平. 《中国临床神经科学》,2000,8(2):139-141 2.刘军等,《中华神经医学杂志》,2009,8(7):670-673 3. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-178 4. Blount BC. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295甲钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy 氧化应激 过氧亚硝酸盐 抗氧化酶 脂质过氧化物 白细胞和血小板 白细胞粘附 趋化作用 血小板聚集 血管和细胞结构 胶原合成 膜纤维化 线粒体破坏 内皮破坏 止血 凝集反应 组织因子 纤溶 内皮功能 NO 生物利用度 ADMA合成Maike Wolters. Preventive Medicine. 2004,39:1256-1266.动脉粥样硬化目 录目 录维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗维生素B12缺乏的诊治维生素B12缺乏的诊治流程药物治疗的几种观点药物治疗的几种观点对无临床症状的低维生素B12水平者不治疗 对所有低维生素B12水平的患者治疗，诸多受益 对所有老人就给与补充治疗，但对B12水平正常者的弊端尚不明 对低叶酸者先补充叶酸B12缺乏的药物治疗B12缺乏的药物治疗由于病因难以去除，理论上需维持终生 严重神经症状：建议非口服治疗Emmanuel Andrès CMAJ. 2004,171(3): 251–259 Lane LA. Ann Pharmacother 2002,36:1268-1272.用药注意事项用药注意事项大量应用维生素C可降低维生素B12血药浓度 胆消胺可减少维生素B12的吸收 可有哮喘、荨麻疹、湿疹，甚至过敏性休克 面部浮肿、寒战、神经兴奋、心悸 尿酸增高，诱发痛风 用药期间注意低血钾 促进恶性肿瘤的生长 恶性贫血缺乏内因子，不能肠道给药小 结小 结症状表现不典型，往往不能被及时发现 建议对于65岁以上人群常规检测血清维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸水平 发现维生素B12缺乏，及时进行临床干预nullnull