替米沙坦治疗早期2型糖尿病肾病患者临床观察

重庆 医学 2008年 11月第 37卷 第 2l期 · 临床研究 · 替米沙坦治疗早期 2型糖尿病肾病患者临床观察 王午喜 (重庆市第五人 民医院 内分泌科 400062) 2455 摘 要 ：目的 探讨 血管 紧张素 Ⅱ受体拮抗 剂替米 沙坦治疗早期 2型糖尿病 肾病的 疗效。方法 将 64例 血压正 常、尿微量 清蛋白排 泄率(UAER)为 20～200／,g／min的 2型糖尿病 患者随机分为 治疗组和 对照组 ，治疗组在控 制血糖 基础上加 用替 米沙坦 (80mg／d)，对照组加用安慰剂。观察治疗前后尿蛋白、血压、肾功能、血清 K。。、糖化血红蛋白(HbAlc)变化。结果 治疗组 24h 尿蛋白定量、8：一微球蛋白治疗前后相比下降明显，与对照组比较差异有统计学意义(尸<0．05)。血压、肾功能、血清 K 、HbAlc 两组治疗前后差异无统计学意义(P> 0．0 5)。结论 替米沙坦能降低血压正常的早期 2型糖尿病肾病患者尿微量清蛋白排泄 率和 G。微球 蛋 白，有 独立于降压之外的 肾脏保护作 用。 关键词 ：糖尿病 肾病 ；血管 紧张素 Ⅱ；替米 沙坦 中图分 类号 ：R587．2；R977．1 5 文献标 识码 ：A 文章编 号 ：1671—8348(2008)21-2455—02 Clinical observation of therapeutic effect of telmisartan on early type 2 diabetic nephropathy 4NG “z (Department ofEndocrinology，the 5th People s Hospital o,I Chongqing City，Chongqing 400062，China) Abstract：Objective To investigate the therapeutic effect of angiotensin 1I receptor antagonist telmistartan on patients with early type 2 diabetic nephropathy(DN)．Methods Sixty four diabetic patients with urine albumin excretion rate(UAER)between 20 and 200 microgram per minute and normal blood pressure were divided into treatment group and control group．The former group received telmistartan 80 milligram once daily while the latter group received the same dosage of placebo on the basis of blood glucose contro1．Urine protein，blood pressure，renal function，serum potassium and glycosylated hemoglobin were measured before and after the treatment．Results The levels of 24 hour urine protein excretion，G2 microglobulin were significantly decreased after treatment in treatment group(P< 0．05)，significantly lower than those in control group in the meanwhile．There weren t significant differences in blood pressure，renal function indices，serum potassium and glycosylated hemoglobin between the two groups before and after the treatment(P>0．05)．Conclusion Telmistartan contributes to lessening of urine microalbumin excretion rate and G2一 microglobulin in patients with early type 2 diabetic nephropathy with normal blood pressure．It posseses special kidney protection effect independent of its antihypertensive effect． Key words：diabetic nephropathy；angiotensin 1I；telmistartan 糖尿病肾病(diabetic nephropthaies，DN)是糖尿病最常见 慢性微血管并发症之一，目前已成为终末期肾病(end stage re— nal disease，ESRD)最 主要病 因 ，也是糖尿病 患者终末期主要死 因之一。近年来血管紧张素 I1(Ang II)受体拮抗剂(ARB)被 证实具有独立 于降 压之 外 的肾脏 保 护作 用 。本 研 究观 察 替米 沙坦 治疗血压 正常 、血 糖控 制较 好的早期 2型糖尿病 肾病 患 者的临床疗效 ，并探讨其独立 于降压之外的 肾脏保护 机制 。 1 临床资料 1．1 一般资料 本院住院和 门诊 2型糖 尿病患者 64例 ，血 压 正常，血糖控制在较好水平[空腹血糖(FBG)≤7mmol／I ，餐后 2h血糖(2hBG)≤10mmol／I ]，诊断均符合 1999年 WHO糖尿 病诊断 标 准 。所 有 患 者 肾功 能 正 常 ，尿 微 量 清 蛋 白排 泄 率 (UAER)为 3O～300mg／24h(20～200~g／min)，即早期 DN患 者。除外发热、妊娠、肿瘤、外伤、感染、风湿性疾病 、心脏病、肝 脏病及原发性肾脏疾病及泌尿道感染等引起的蛋白尿者，且近 期未使用过对肾脏有损害的药物、』lfL管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)和 ARB类药物。将 64例早期 DN患者随机分为替米 沙坦治疗组 和对 照组各 32例 。治疗组男 l9例 ，女 13例 ，年龄 (46．7士11．5)岁 ，病程 (9．7±3．5)年 ；对 照 组男 2o例 ，女 12 例，年龄(48．6±9．3)岁，病程(9．8±3．2)年。 1．2 治疗方法 两组均接受饮食控制、按标准体重计算每天 摄入热量 ，总热量每天 30kcal／kg，蛋白质每天 0．8g／kg，口服 降糖药或胰岛素降糖等常规治疗，控制 FBG<7．0mmol／L， 2hBG<10．0mmol／I 。替米沙坦治疗组在上述治疗基础上加 用替米沙坦(德国勃林格殷格翰制药有限公司)80mg，每 日1 次 ，总疗程 3个月 。对 照组加用安慰剂 。 1．3 观察指标 所 有患者在用药前 UAER、尿 &一微球蛋 白(8。MG)、血压 、血肌酐 (SCr)、血尿 素氮 (Bun)、血 清 K 、糖 化血红蛋白(HbAlc)等指标。其中 UAER、 MG每 日测定 2 次 ，取其均值 。治 疗过 程 中观 察记 录 两组 患者 出 现的 不 良反 应，2周测定 1次血糖、血常规、血生化、肝功能等。用药 12周 后重复检测治疗开始时项 目。采用放免法测定 UAER、8 — MG，试剂盒由上海第一生化有限公司提供。用微柱层析法测 定 HbAlc。采用奥林巴斯自动生化仪进行其他项 目检测。 1．4 统计学方法 数据 以i±s示，两组差异 比较用 t检 验 ，以 P<0．05为差异有统计学意义 。 2 结 果 2．1 两 组 治 疗 前 后 UAER、G2一MG、BUN 和 cr、血 清 K。。、 HbAlc比较 见表 1。替米沙坦治疗组 UAER显著 下降(P< 0．05)，对照组 无 明显 变 化 (P>0．05)。治疗 12周 后两 组 间 UAER比较，差异有统计学意义(P0．05)；替米沙 2456 表 1 两组治疗 前后 各项 指标 水平变化 (i± ) 重庆 医学 2008年 11月第 37卷第 21期 与同封l治疗前 比较 ， ：P<0．05；与对照组治疗后 比较 ，☆：P<0．05。hnm Hg--0．1 33kPa。 坦治疗组在用药 12周后 B MG明显下 降，差异有统计 学意 义 (P<0．05)。但埘 于 BUN和 Cr、II'IL清 K‘、HbAlc两组 治疗前 后差异无统计学意义(P>0．05)。 2．2 两组治疗 前后 压 比较 两组收缩压和舒张压治疗前后 差异无统计学意义(P>0．05)。 2．3 不 良反应 替米沙坦治疗组除引起干性咳嗽(1／32)外， 未发现其他不 良反应 ，所有患者均完成整个疗程治疗 。 3 讨 论 DN是 ESRD最主要 的病 因，故早期诊断及 治疗成 为疾 病 预后的关键。DN早期病理特征性改变为肾脏肥大，肾小球体 积增大，肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球内高灌注和高跨 膜 压 ，随着病情进展肾小球细胞外基 质(ECM)积聚增 加 ，。肾小 管问质 纤维化 ，最后肾小球硬化 ，最终 出现蛋 白尿 、高血 压和进 行 性肾功能不全。 目前 DN确切发病机制 尚末完全 明 了，可 能与 多种血 流 动力学及非血流动力学因素有关 。有研 究证实 肾素 』『IL管 紧张 素系统参与DN肾脏损害，其中Ang 1I起重要作_F}j_3 ]。Ang Ⅱ一方面引起肾小球高滤过、高灌注而造成肾损害，另一方 面参与细胞因子 (如转化生长因子一B和血小板生 长因子等) 促进 肾小球 系膜 细胞肥 大 、增生 和纤维 生长 。此 外 ，AngⅡ 还 可促进 肾小球足突细胞捌亡 。肾脏 中主要 有 2种 Ang 1I受 体，即 1型受体 (AT1)和 2型受体 (AT2)。两者在生物学 上表现为拮 抗 作用 ，如 AT1引起 诸如 血管 收 缩 、醛 固酮 释 放、刺激小管转运、促炎症反应、促纤维化和刺激细胞生氏 等 ；AT2引起肾血管舒张 、降低 炎症反应 等。在成人 ，9O 以上 Ang H受体为 ATI，与 AnglI结合后 引起 主要 的病理生 理效应 。 ARB通过阻断 AT1受体，不仅降低体循环血压 ，且发挥 了独 于降压之外 的多重 肾脏保护作 用 。ARB类药 物对 DN 患者肾功能的保护机制可能与以下因素有关 一 ：(1)ARB抑 制 了肾小球 系膜细胞异 常增殖 ，阻止 了细胞外基 质合成 增加 ， 延缓了肾小球硬化进展；(2)ARB可能具有独特的改善肾问质 纤维化 、从 而延缓 肾小球 硬化进 展 的作 用 ；(3)ARB可 下调转 化 生长 因子 l(TGF 1)的表 达 ，减少 糖蛋 白、胶 原 等细胞 外质 蛋白的表达和沉积，延缓肾脏肥大过程 ；(4)ARB抑制 Ang 11 产生并干扰其作用后 ，以调 节肾小球血 流流量 ，降低 肾小球 高 灌注及高滤过。(5)早期 DN由于肾小球系膜细胞、血管壁肌 细胞合成硫酸类肝素样物质减少，使 肾小球基底膜负电荷减 少 ，削弱 了电荷屏 障 ，通透 性 因此增高 ，尿蛋 白增 加 。ARB类 药物能增加硫酸类肝素样物质合成，恢复电荷屏障，改善肾小 球滤过屏障孔径 ，故而改善‘肾小球滤过膜选择通透性，减少尿 蛋白。ARB特异性阻断 AT1受体，而对 AT2受体及血管转 换酶 (ACE)几乎无作用 ，对缓激肽 (BK)几 乎没有影响 ，因而减 少 _r咳嗽 、白细胞减少和 m管性水肿等不 良反臆 。 替米沙坦特有异芳香基 团修饰 ，具有很强 脂溶性 ，组织 穿 透性好 。异芳香基团使替米 沙坦与 ATI受体 亲和力增 高 ，从 而对血管紧张素拮抗作用更强。AT1RA阻断 AngⅡ与 AT1 受体结合，l口『导致出球小动脉扩张，从而直接降低球内“三高”， 降低蛋 白尿 ；此外 ，ATIRA阻 断 Ang11增大 肾小球 滤过膜孔 径 ，改善其选择通透性 ，减 少蛋 白蛋 。本 文结果 最示 替米 沙坦 具有非血压依赖性肾脏保护作用，减少蛋白尿，从而延缓 DN 发展 ，较好地保护 肾功能 。 UAER及 B2一MG不仅是 DN早 期 诊断重 要指 标 ，也是观 察 干预治疗 效果 和预测病情 变化 的 良好指标 。 。本研 究 中两 组 DN患者治疗前 UAER增 多 ，82 MG 增高 ，说 明肾小 球 、肾 小管功能均已受损。使用替米沙坦治疗后 上述指标 明显下 降， 提示 ARB类药 物对 肾脏具 有一定保 护作用 ，这 与文献报 道基 本一致_l “ 。替米沙坦安全性较好，本组仅 l例出现轻微干 性咳嗽，未予特别处理直至完成整个疗程治疗。 综上所述，替米沙坦具有独立于降压之外的肾脏保护作 用 ，能明显降低早期 DN UAER和 8 一MG的排泄，防止 DN患 者肾功能进一步受损，延缓 DN病程，且不良反应少，值得临床 推广应 用。 参考文献 ： [1] 马红 ，扬香玖 ，黄延玲 ，等．血管 紧张素 Ⅱ受体拮 抗剂对糖 尿病肾病患者微量清蛋白尿的作用不受 Ilj_L压影 响[J]．中 华高血压杂志 ，2 006，12(14)：997． [2] 臧淑妃．ARB与糖尿病肾病[J]．糖尿病药物治疗，2006，6 (51)：19． [3] 刘志红，黎磊石．探索糖尿病肾病防治的新途径EJ]．’肾脏 病与透析移植杂志 ，2002，l1(1)：l2O． [4] 覃乔静，邓华聪，曹文富，等．皿管紧张素 Ⅱ与糖尿病大鼠 足细胞损害的实验研究[J]．重庆医科大学学报，2004，4 (29)：448． Es] 段建召 ，李慧芳，王霞 ，等．伊贝沙坦对早期糖尿病肾病 大 鼠血浆 巾 AngⅡ浓度 及 T—PA 和 TAI 1活性 的影 响 [J]．重庆医学 ，2004，33(10)：151 5． C6] Ogawa S，Mori T，Nako K，et a1．AngiotensinI I type 1 re ceptor bl ockers reduce urinary oxidative stress markers in hyperte nsive diabetic nephropathy[J]． Hypertension， 2006，47(4)：699． (下转第 2484页) 2484 表 1 各类别费用关联度和关联序 重庆医学2008年 11月第 37卷第 21期 表 2 急性阑尾 炎尾炎住院费用构成情况 2 结 果 从表 1关联度排序可以看到 ，治疗 费是本院近 4年急性 阑 尾炎住 院费用最主要的影 响因素 ，药 品费是次要 因素 ，而检验 费、检查 费、放射费 、护理 费、床位费 、其他费和手术费是基本 冈 素。从关联度的大小也可以看到，虽然药品费、检验费排在第 2、3位 ，但与第 l位治疗 费用 的关 联度较接 近 ，是值得 注意 的 潜在因素。通过以上关联分析，不仅对影响急性阑尾炎住院费 用 的各 因素进行 了综合评价 ，并使 其重要程 度得 以量化 ，且各 因素 『HJ的对 比变得更直接 。 从表 2可以看到 ，急性 阑尾炎 的人均住院费用和人均治疗 费用逐年增长 ，人均住 院费 2006年 比 2003年上 升 64．0 ，人 均治疗费 升 63．3 。治疗费所 占住院 费用 的 比例虽 然未呈 明显发展趋势，但基本上维持在 35 ，这与治疗费构成有很大 关系。本院的治疗费除常规治疗费外，还包含

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费这一大 项 ，这是影 响治疗费 的关键 。医院要整体控 制医疗 成本 ，最重 要的是控制药品费用，而管理好治疗、材料的收费，是优质、高 效的基础 。一方面 ，要做到坚决制止一次性医用卫生材料的层 层加价 、按人通 收、分解乱收 。加 大病 种质量管 理力度 ，加强医 院内涵建设，增强质量意识，真正做到患者至上、质量第一、服 务第一 。另一方面 ，要增 强管理意 识 ，建 立科学化 决策 的管理 程序，走优质、低耗、高效的质量效益型发展道路。 3 讨 论 灰色关联分析法是基于行为因子序列的微观、宏观或几何 接近 ，分析、确定因子问 的影 响程度 或 因子对 主行为 贡献程度 的一种分析方法 ，根据因素间发 展势 态的相似 或相异程度来衡 量因素间接近的程度。其 目的在于寻求系统中各因素之间的 主要关系 ，找出影 响 目标值 的重 要 因素 ，从 而掌握事物 的主要 特征 ，促进 和引导 系统迅速 而有效地发展 。从色关联分析法对 数据类型和样本量无特殊要求 ，具有简化计算 步骤 、结 果直观、 合理 、可靠 ，应用灵活的优点 ，尤 其在处理 多 因素 、非线性 问题 方面 ，显示 出独特 的优 越性 ，非常适用 于 因素间关联程 度 的衡 量和历程动态分析 ，在应用 于单病种 费用影 响因素分析上有较 大的可行性和实际意义 。 参考文献 ： [1] 邓聚龙．灰色理论基础[M]一 海：华中科技大学出版社， 2002：12． [23 刘芳，宫彦婷．单病种住院费用增长原因灰色分析[J]．中 国医院统计 ，2004，l】(1)：51． (收稿 日期：2008 03 27) (上接第 2456页) [7] Pugsl ey MK．The angiotensin—II(AT II)receptor bloc— ker olmesartan reduces renal damage in animal models of hypertension and diabetes[J]．Proc West Pharmacol Soc，2005，48：35． [8] 马锦华 ，刘倩，宋涛．厄贝沙坦治疗 甲．期糖尿病肾病患者 的I 床研究 [J]．国际医药卫生 导报 ，2007，13(1 3)：74． [9] Viberti G，Wheeldon NM．MiCroal bumiouria reduction with val sartan in patients W ith type 2 diabetes mellitus： a blood pres sure independent effect[j]．Circulation， 2002，106(6)：6 72． E1o]庞妩燕 ，刘 扬，苏冬用．伊贝沙坦对 DN患者 ET及 TGF- 8水平的影响[J]．河南大学学报(医学版)，2007，1(26)： 56． [11]段建召 ，赵松，王磊，等．氯沙坦联合阿魏酸钠治疗早期 糖尿病肾病 的临床研究[J]．中国老年学杂志，2007，3 (27)：543．