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2007-急性药物性肝损伤诊治建议

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2007-急性药物性肝损伤诊治建议 生望煎焦鲎垂垫!!芏!!基整盟鲞墨!!塑!墅!』卫亟,塑!!里!!!!垫!!,坠!:堑!苎堡11 急性药物性肝损伤诊治建议(草案) 中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作蛆 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的M韪。 在已上市应用的化学性或牛物性药物中,有1100种以上具有 潜在的肝毒性.福多药物的赋形荆渖草药以及保健药亦有导 致肝损伤的可能。其中,急性肝扭伤是药物性肝病最常见的 发病形式,约占报道病例数的90%以上,少数患者可发生威胁 生命的暴发性或重症肝功能衰竭,是药物肝毒性临床监测和 防治的重点m,也是...
2007-急性药物性肝损伤诊治建议
生望煎焦鲎垂垫!!芏!!基整盟鲞墨!!塑!墅!』卫亟,塑!!里!!!!垫!!,坠!:堑!苎堡11 急性药物性肝损伤诊治建议(草案) 中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作蛆 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的M韪。 在已上市应用的化学性或牛物性药物中,有1100种以上具有 潜在的肝毒性.福多药物的赋形荆渖草药以及保健药亦有导 致肝损伤的可能。其中,急性肝扭伤是药物性肝病最常见的 发病形式,约占报道病例数的90%以上,少数患者可发生威胁 生命的暴发性或重症肝功能衰竭,是药物肝毒性临床监测和 防治的重点m,也是临床医师执业过程中可能遇到的职业风 险问题。根据国内13个地区16家大型综合医院多中心大宗 病例统计,近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有莲年增 加趋势。因此,有必要提出我国急性药物性肝损伤诊治意见, 以期进一步和提高我国药物性肝病的临床诊治水平。 一、急性药物性肝损伤的定义和分型 急性药物性肝损伤是指由药物奉身或其代谢产物引起 的肝脏损害.病程一般在3个月以内”],胆汁淤积型肝损伤 病程较长,可超过1年o’“。为避免药物导致肝脏损害所用 名词不一致,建议采用国际共识意见口’规定的统一术语“肝 损伤”(IIverl埘ury)。根据用药后发生血清生化检测异常情 况.将肝损伤定义为血清丙氢酸转氨酶(A饥1)或结合胆红索 (cB)升高至正常值上限2倍以上}或血清天冬氡酸转氨酶 (AsT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高,且其 中至少有】项升高至正常值上甩2倍以上。 由于不同药物导致急性肝损伤的靶位不同,采用国际接 识意见的分类标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特 点。根据用药后血清酶升高的特点,将药物相关性急性肝损 伤分为3种类型o]。①肝细胞性损伤(hepatocelIularL响ury)± 主要现为AI.T水平明显升高,常先于TB水平升高和显 著大于ALP升高水平,其临床诊断标准为血清ALT升高至 少超过正常值上限2倍,血清ALP正常;或ALT/ALP升高 倍数比值≥5。⑦胆汁淤积性肝损伤(cholestaticIlver iqury):主要表现为ALP水平升高先于转氨酶,或者Al。P 水平升高比转氨酶水平升高更明显,其临床诊断标准是血清 ALP活性超过正常值上限2倍,血清AI.T正常}或AL丁/ ALP升高倍数比值≤2。②混舍性肝损伤:即血清ALT和 ALP水平|司时升高,其中AI。T水平升高必颓超过正常值上 限2倍,AI。T/AI,P升高倍数比值在2~5之间。 在药物诱导的肝细胞性损伤时,有明显临床意义的肝脏 血清检测情况是:①A1JT水平升高超过正常范围上限的8~ Io倍,可明确肝脏实质细胞璺到损伤“]。②药物诱发的肝细 胞性黄疸预后较差,其血清检测征象是用药后血清ALT水 平高于正常值上限3倍和下B高于证常上限2倍,而血清 ALP正常”1。③既往无肝硬化,在26周内出现肝功能恶化 通信作者浒建明,230叩2台肥.安徽医科大学第一附属医院消化科(Em矧fxJm】0】7@yah⋯cⅡ) -共识与指南· 而导致的凝血功能障碍(凝血酶原时间国际标准化比值INR ≥l5)及任何程度的意识改变(肝性啮病),则定义为急性肝 功能衰竭(⋯忱llverfal】ure)【B],有紧急肝移植的指征。 二、急性药物性肝损伤临床分析线索及其诊断标准 (一)临床分析线索 急性药物性肝损伤没有特异的l临床征象或标志,诊断的 可信度主要取决于被病例的数据完整性及其证据支持 力度。在急性药物性肝损伤谚断过程中,特别强罚排除肝损 伤其他病因的鉴别诊断,强调收集详细的用药史坎其肝损伤 反应过程的临床数据,从而状得与药物反应特征有关的临床 标识性证据“]。急性药物性肝损伤的主要临床分析内容及 其诊断线索如下。 1.是否完全排除肝损伤的其他病因,应追同患者既往 有无肝脏或胆道疫病史以及嗜酒史。需通过多种检查手段, 仔细分析排除现症肝损帕是否因为肝炎病毒(包括HAV、 HBV,HcV、HDV、HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、 Herpes病毒感染,胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、 心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变,职业或 环境毒物所致的肝损伤等o]。 2.是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序 特征?药物暴露必须出现在肝损伤发生前,才能考虑药物诱 发肝损伤。急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征 是:首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5~90d内;停药后 肝脏异常升高指标一般迅速饿复;再次服用该药后叉出现肝 脏指标明显异常(再用药反应阳性)口“。后者是评价药物性 肝损伤关联性非常撮的诊断依据.但应注意故意再用可疑肝 毒性药物是有害的01”]。此外.再用药并不总会导致肝损伤 复发;每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大,可从数天到 12个月;在严重病例中,停药后肝酶水平下降.但伴有J}F功能 指标恶化时,可能提示即将出现肝功能衰竭而不是病情改 善,需结合临床垒面分析,综合判断n]。 3肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?某些具 有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特 征和(或)免疫过敏反应全身征象,在药品说明中已注明或 曾有报道,是诊断急性药物性肝扭伤的重要参考依据“】。然 而,具有潜在肝损伤的药物众多.各种药物肝毒性发生率及 其所致肝病的临床征象不一,尚缺乏详尽描述各种药物肝毒 性数据库资料,尤其中草药和保健药更难以获得有关药物不 良反应的参照资料。因此,对于肝毒性不明的可疑曲物,尚 需上网检索.尽叫能获得有关药物肝毒性的报道性情息.依 此作为诊断药物性肝损伤的重要参照信息。 (二)临床诊断标准 在综合分析r述临床线索的基础上,对临床诊断药物相 关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价n“。 1.诊断标准;①有与药物性肝损伤发病规律相象的 万方数据 主堡趟些壁查塑!!生!!旦星;!鲞墨!!塑£b也』望坦!些!!!里!笪!!!!!!!!!:;!:盟!:!! 潜伏期;初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5~god内, 有特异质反应者潜伏期可<5d,慢代谢药物(如胺碘酮)导 致肝损伤的潜伏期可>90d。停药后出现肝细胞损伤的潜 伏期≤15d.出现胆汁嶷积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有 停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程;肝细胞损伤型的 血清ALT峰值水平在8d内下降>50%(高度提示),或30d 内下降≥50蛎(提示);胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水 平在180d内下降≥50%。③必须排除其他病因或疾病所致 的肝损伤。④再次用药反应阳性:有再次用药后肝损伤复发 史,肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的①+⑦+③,或前3项中有2项符 合,加卜第@项.均可确诊为药物性肝损伤。 2.排除标准:①不符舍药物性肝损伤的常见潜伏期。即 服药前已出现肝损伤,或停药后发生肝损伤的间期>15d+ 发生胆汁搪}积型或捏合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。 @停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤 型巾,血清ALT峰值水平在30d内下降<50蹦;在胆汁搅 积型中,血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50%。 ③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项,且具备第①、②项中的任何l项,则认 为药物与肝损伤无相关性.可临床排除药物性肝损伤。 3.疑似病例:主要包括下列z种状况:①用药与肝损伤 之间存在合理的时序关系,但同时存在可能导致肝损伤的 其他病凼或疾病状态;②用药与发生肝损伤的时序关系评价 没有选到相关性评价的提示水平,但也没有导致肝损伤的其 他病因或疾病的临床让据。对于疑似府例或再评价病例,建 议采用国际共识意见的RucAM评分系统(表1)进行量化 评估池1“。 三,急性药物性肝损伤临床监测和防治 (一)提高防治急性药物性肝损伤的临床意识 贯彻少而精的台理用药原则,慎重使用和及时停用可能 具有肝毒性的药物.是防治急性药物性肝损伤的重要对策。 如果在用药过程中t患者出现肝损伤症状或(和)肝脏咀清生 化检删异常。继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤。 早期发现并停用可能致病的药物,可以阻断急性药物性肝损 伤的进一步发展.将发生急性重盎药物性肝损伤的风险降至 最低限度‘9’1“。 (二)药物肝毒性临床监测建议 肝脏血清学指标是临床临测药物肝毒性的重要方法,需 要在用药过程酌情确定临床峨测方案。对于未曾报道的有 明显肝毒性的药物.一般不需要监测;对于可能有肝毒性的 药物(如抗结核药物或抗甲状腺索药物等),需要在用药过程 中监测肝脏血清学指标.尤其在有合并肝病,嗜酒,妊娠等危 险凼素时,推荐至少每月监测1次。对于血清转氧酶升高达 正常值上限2~5倍的无症状者,建议每l~2周监测肝脏血 清学指标的动态变化;如果l|Il清转氨酶水平继续升高,或血 清转氨酶大干正常值上限10倍,则肯定为急性肝损伤,需要 立即停药观察”’”+川。如果用药后血清转氧酶太于正常值 上限3倍,血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上,而血 清ALP正常,提示为盯细胞性黄疽,容易发展为急性肝功能 衰竭.需要立即停药,密切监洲病情变化”“1。 (三)浒疗方法 急性药物性肝损伤缺乏特异的治疗措施。轻者在停药 后或经一般对症处理后可很快好转,重者则需住院治疗。对 于有明显临床表现和(或)出现中毒症状的患者.宜严密监护 病情的发展,并采取以下措施:①治疗的关键是停用和防止 再使用引起肝损伤的药物,且也应尽可能避免使用与致病药 物在生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物“J。②误 服大量肝毒性药物的患者,宦早期洗胃、导污,并加用吸附 剂,以清除胃肠内残留的药物.可采取血液透析、利尿等措 施,以促进其排泄和清除。@加强支持疗法,维持内环境稳 定,维护重要器官功能,促进肝细胞再生。④应用特殊解毒 表l RucAM简化评分系统 指 标 评分 指 标 {平分 L药物治疗与发生肝损伤的时间_;岜幕 5瞧外其他非药物因素 ①初次治疗5~90dI后续治疗1~15d +2 6主要因素:甲型、乙型或丙型病毒性肝凳;胆道阻塞j乙醇性肝病. o初次治疗<5d或>90d}后续治疗>l5d +1 近期有血压急刷下降史。 @停药时间≤15d +1 其他日隶;本身丧病并发症;巨细瞧病毒、Ⅱj病毒或H目p∞病毒感染 2.撒药反应 @除外以上所有因素 +2 ①停药后8d内ALT从峰值下降≥so% +3 ②除外6个主要因素 十t @停药后30d内ALT^L峰值下降≥50%+2 ③可陈外4~5个主要因素 O @停药30d后,ALT从峰值下降≥50% o @除外主要因素<4十 一2 @停药30d后,ALT峰值下降<50“ 一2 ⑤高度町能为非药物目素 一3 3危险因素 7.药物肝毒性的已知情况 ①饮酒或妊娠 +1 ①在说明书中已注明 +2 ⑦无饮酒或妊振 0 0曾有报道但未在说明书中注明 +l ③年龄≥55岁 +】 @无相关报告 O ④年龄<55岁 o 8.再用药反应 4.伴随用药 ①阳性(再用药后ALT升高>2倍正常值上限) +2 ①伴随用药肝毒性不明.但发病时间符合 一1 0可疑刚性(冉用药后ALT升高>2倍正常值上限,但同时台。, ②已知伴随用药的肝毒性且与发病时问符合 一2 井使用其他药物) 1 @有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等)一3 @阴性(再用药后ALT升高<2倍正常值l‘限) 一z 注:最后判断:>8t撮有可能;6~8.很可能有美}3~5,可能有关;1~2,可能无关{≤o,无关 万方数据 一{1望盟些苤查!!!!至!!旦璺!!鲞里!!塑£!!!』望g,堕!!!婴!旦!!!!!·!!!:!!,塑!!!! 剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨 酸、甘草酸铵、必需磷脂等)。目前认为,早期应用N_乙酰半 胱氨酸町有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤,对于明显淤胆 或癌痒患者可应用熊去氧胆酸“’“”。防治肝损伤药物种类 繁多.但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。 ⑤重症患者出现肝功能衰竭时,除积极监测和纠正其并发症 外,建议采用人工肝支持疗法,对于预期有可能发生死亡的 高危患者,应考虑紧急肝移植治疗o】。 参考文献 1 hfreynEplde~l。gyand1ndmdualsusceP“Kli竹toadv— drugreactlonsafbctl“gthe}i~Se⋯UverDis,Z002.22l 145-155. 2 Af凇chef躔.斯um㈣⋯inase山雌fions⋯f诎∞torsaf hepatlc1Ⅲ“qfo【k⋯gtheadl—st越tbnofdrug日RegulTo" cdPhaⅡ眦∞I.1998,27:119一130 3 And阳deRJ,LucenaMIr PachkomK.etdChmnicl⋯ damageafteⅢepl$odedlm08yncratidr”glnducedIl㈣Ⅲufy (DILl).JHepatoltz006,44(suppl2);S247 4 Nath⋯iRA.Kapl⋯tzN.Drughepatotoxlcity.CllnL⋯ D噶.Z006,10:207-217. 5 BemcI删C瞄t刚a甜出喈lnduo胡I⋯d∞m啉.R印onof觚imermtⅢ㈣sTne“。BJHepat01,1990,111272276. 6 AbboudG,KaplowIlzNI)ru驴lnducedliver哪urHDr“gsaf- 2007,30:277≈94. 7 1如pIeR.Hy’sla毗Predi曲噌⋯hepatqt帆IdtyPhafIna∞ e口d⋯lm”gSaf,2006,15;24l243 8 PolsonJ-LeeW札AASLDposmnpaper;thc⋯agementof acuk】⋯hdu他H。patoIogy,2005,41:儿79一1197. 9 NavarroⅥ,seTli0TJR.Dr“}reIatedhcpatmoxlcl‘yNbdJ Med,2006,354:73l-739 10 AithalGP·RawhnsMD,DayCPCllicaI曲gnosti㈣a18:a u畔fult枷mtheevaluati‘m0fsuspectedhelmtot⋯advers2 drugreactlo时JHepatol·2000,33l949、952. 11Be眦houc,DananG。FlahuhAcau蚰Ilt㈨cssm饥tof adversefeactioI¨todrIlgs~Ⅱ.Anongmalmoddf⋯almatlon ofdrug洲“ty一⋯ntmet}州&蛳地por㈣ithposltive rechallengeJcIlnEPid⋯l,1993,46:133H336. 12DananG,Ben·chouCcausaⅡTyasses⋯n10fad—ereact咖 todruzs—I.A⋯elmethodba卵donth㈣clus_一ofInt盯一 natIonaIcon}ensusⅢeetl“g驯p一1cati∞todr”g‘1nducedll⋯ 1q⋯s.JCllnEp坩e⋯l,1993,46:1323一1330. 13蚋MFtTw瑚nA郴⋯dsfrue±u删f刚ew“drl廿 lnducedtox”b印atlcdls一.AnnHep8t。l,2004.3:1825 14 Ru5soMw,WatklnsPBA弛叩tlen㈣lthekvated1lv盯test5 aⅢ⋯edrIsk甜drurlnductdl】veri嘶ury?Gas恤ntefology, 20州.1:6,147}14so 15Saukko⋯JJ,CohnDL,J⋯RM,etdAn缸HclaIATS gⅧtementlhpatoto日cityofa】1titubercuIos镕therapy.AmJ ResDirCmcareMed,2008,174:935—952. 16FDAWir蛔19Group. 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No咖ber2000.[2006ol20].Avallablefromiht‘p://⋯ 地gov/cder肺venox/cllnicaI.pdf (收稿日期:2007·07—15) (本文编辑t侯虹鲁) 无水乙醇治疗肠系膜囊肿一例 江向武扬每华 患者男,78岁,因腹痛腹胀1周,肛门停止排便、排气3d 人院。体检:生命体征正常,腹部膨隆,未见胃肠形及蠕动波. 右中上腹扪及一包块,质中,边界不清,中、上腹压痛阳性,无 反跳捕及肌紧张,肠鸣音减弱。立位腹部x线平片未觅异常。 腹部B超示:右上腹囊性占位,15.o咖×13.7咖.内见多条 光带分隔.符合肠系膜囊肿声像图。腹部cT显示:胆囊内下 方见15哪×13锄低密度影。有包膜,其前内方见一向囊内 的脊状突起,c1’值lo~”Hu,考虑系肠系膜囊肿。B超引 导下行肠系膜囊肿穿刺抽液并无水乙醇硬化治疗术。抽出淡 黄色羹液200州,送病理柱查未见癌细胞。术后腹痛、腹胀症 状消失.大便恢复正常。术后1周复查B超示囊肿6.ocm× 5.3cm。术后1个月复查B超,囊肿位于右中腹,呈囊实性改 作者单位t510630广东,暨南大学附属第一医院消化科 通信作者;扬冬华 ·病例报告· 变,以实性为主,4.ocm×3.6cm,患者无临床不适表现。 讨论肠系膜囊肿可来自先天性发育异常(如肠源性囊 肿、结肠系膜浆膜性囊肿.皮样囊肿等)或属新生物类(如囊 性淋巴管瘤)。发病率低,生长缓慢,多属良性病变。临床症 状不典型,常以腹部包块、腹痛、腹胀、肠梗阻症状就诊。术 前确诊困难.B超及cT可早期发现。手术切除为首选治疗 方法。本例患者B超和cT均提示典型肠系膜囊肿影像学 表现。我们采用B超引导下无水乙醇硬化治疗术,迅速解除 患者症状.且无明显并发症,近期疗效显著,不失为一种较好 的姑息希疗方法。此方法的缺点是远期疗效不确定,存在复 发的可能性,有待于大样本长期随访观察。 (收稿日期:2。07-07-01) (本文作者:杨学文) 万方数据 急性药物性肝损伤诊治建议(草案) 作者: 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组, Collaborative Group of Hepatobiliary Disease of Digestive Disease Branch of Chinese Medical Association 作者单位: 刊名: 中华消化杂志 英文刊名: CHINESE JOURNAL OF DIGESTION 年,卷(期): 2007,27(11) 引用次数: 7次 参考文献(16条) 1.Larrey D Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver 2002 2.Amacher DE Serum transaminase elevations as indicators of hepatic injury following the administration of drugs 1998 3.Andrade RJ.Lucena MI.Pachkoria K Chronic liver damage after an episode of idiosyncratic drug induced liver injury(DILI) 2006(z2) 4.Nathwani RA.Kaplowitz N Drug hepatotoxicity 2006 5.Benichou C Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting 1990 6.Abboud G.Kaplowitz N Drug-induced liver injury 2007 7.Temple R Hy's law:predicting serious hepatotoxicity 2006 8.Polson J.Lee WM AASLD position paper:the management of acute liver failure 2005 9.Navarro VJ.Senior JR Drug-related hepatotoxicity 2006 10.Aithal GP.Rawlins MD.Day CP Clinical diagnostic scale:a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions 2000 11.Benichou C.Danan G.Flahault A Causality assessment of adverse reactions to drugs-Ⅱ.An original model for validation of drug causality assessment methods:case reports with positive rechallenge 1993 12.Danan G.Benichou C Causality assessment of adverse reactions to drugs-Ⅰ.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries 1993 13.Sierra F.Torres D A concise and structured review of druginduced toxic hepatic disease 2004 14.Russo MW.Watkins PB Are patients with elevated liver tests at increased risk of drug-induced liver injury? 2004 15.Saukkonen JJ.Cohn DL.Jasmer RM An official ATS statement:hepatotoxicity of antituberculosis therapy 2006 16.FDA Working Group 查看详情 2006 引证文献(7条) 1.李忠明.林兰 急性药物性肝病用药探讨[期刊]-社区医学杂志 2009(10) 2.陈成伟 药物性肝损害诊断标准的评价[期刊论文]-诊断学理论与实践 2009(2) 3.陈熙.许建明.任晓非.曹云海.徐娟 111例抗结核药致肝损伤住院病例调研分析[期刊论文]-胃肠病学和肝病学杂 志 2009(4) 4.刘思纯.马博 两种急性药物性肝病诊断标准的评价及临床应用比较——附202例报告[期刊论文]-新医学 2009(1) 5.舒敏.王媛媛.王富强 老年人急性药物性肝损伤的调查分析[期刊论文]-中华全科医学 2008(12) 6.周桂琴.王融冰.孙静媛.王玉光 40例药物性肝炎临床及病理分析[期刊论文]-临床荟萃 2008(15) 7.任晓非.许建明 急性药物性肝损伤诊断方法及评价[期刊论文]-安徽医药 2008(05) 本文链接:http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhxhzz200711016.aspx 下载时间:2010年1月27日
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