第一章 卤化反应

nullnull药物合成反应Phone: 87114267 E-mail:peilixia@scut.edu.cn裴丽霞null研究内容 药物合成中单元反应 药物合成设计null药物合成反应在药物研发过程中的地位null面对药物合成问题： 能够用药物合成的基本理论、查阅文献改进药物合成方法/路线、设计路线并能够实施学习目的null药物合成反应目 标 理解反应的原理及其影响因素 掌握单元反应的特征 掌握如何控制反应的的选择性 掌握单元反应在药物合成中的应用 掌握药物合成设计的基本原理 学会如何查阅文献 null教学安排null本课程学习特点nullChapter 1 卤化反应 Halogenation Reaction 改善药物的生物活性null 形成药物中间体扑尔敏null主要内容 理解反应机理（自学） 烃类（脂肪烃、芳烃）的卤取代反应 不饱和烃的卤取代反应 羰基化合物的卤取代反应 醇、酚和醚的卤置换反应 羧酸的卤置换反应 其他官能团的卤置换反应 卤置换反应null1.1 芳烃的卤取代反应一、芳核上的卤取代反应 （一）反应机理（亲电取代反应）(1) 芳烃取代基（反应速度、区域选择性）1、影响反应的因素(2) 卤化剂(3) 反应条件null 吸电子取代基? 供电子取代基?(1) 芳烃取代基（反应速度、区域选择性）nullEX. 198%H2SO4null(2) 卤化剂F2>Cl2>Br2>I2 常用氯化剂 NaOCl, HOCl,CH3CO2Cl, NCS 常用溴化剂 HOBr, NaOBr, NBS, HBr-H2O2nullEX. 2(卤化剂)null(3) 反应条件 极性溶剂（稀HOAC、稀HCl、CH3Cl等），反应速度加快 非极性溶剂(CS2), 反应速度减慢?EX. 3null芳烃卤代反应学习要点 理解芳烃卤代反应机理（亲代取代反应） 掌握芳环取代基对选择性的影响 熟悉常用卤化剂的特点 掌握反应条件对选择性的影响 能够根据反应物及产物的结构特点选择卤代方法null二、苄位碳原子上卤取代反应（一）反应机理（自由基反应，P15）(二) 常用卤化剂（溴化剂）：NBS(三) 反应选择性控制三、烯丙位碳原子上卤取代反应（p14,自学）null1.2 羰基化合物的卤取代反应*null一、醛和酮的-卤取代反应null(一)酮的-卤取代反应1、芳香酮、对称酮的-卤取代反应null2、不对称酮的-卤取代反应(选择性)? 位上为推电子取代基（如烷基），利于烯醇的稳定 位上为吸电子取代基（如卤素），烯醇的稳定性降低(1) 酸催化nullEX.113ABnull(2) 碱催化 位上为推电子取代基（烷基），碳负离子的稳定性降低 位上为吸电子取代基（卤素），碳负离子的稳定性增强nullEX. 2 卤仿反应null3. 1,3-二羰基化合物的卤取代反应？null(二) 醛的-卤取代反应(选择性)P25null（三）如何提高卤化反应的区域选择性null如何提高卤化反应的区域选择性 选择不同活性的卤化剂 选择酸或碱催化剂 将不对称酮、醛转化成相应烯醇或烯胺(p23-25)null二、羧酸衍生物的α-卤取代反应p26（自学）掌握反应特点 掌握酮、醛、酸、酯、酰胺的反应活性差别null1.3 卤置换反应null一、醇、酚的卤置换反应（一）醇的卤置换反应1、与HX的置换反应 HX的活性顺序 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF (EX. P28) 醇的活性顺序 叔羟基，苄位、烯丙位的羟基>仲羟基>伯羟基 易发生重排反应 如何提高反应速度？？null（Lucas试剂）EX.null2、醇和卤化亚砜的反应溶剂不同，产物构型不同nullEX.1（重排）EX.2(加碱提高反应速度)能否用氯化氢？null应用特点 反应溶剂不同，产物构型不同 加入有机碱或醇分子内容存在碱性基团，可提高反应速率 适用于对酸敏感的卤置换 与DMF或HMPA合用null3、醇和卤化磷的反应(P31,立体选择性)SN2SN1（光学活性醇，构型反转产物）重排反应少null4、醇和有机磷卤化物的反应(p34)特点： 活性高，反应条件温和 用于酸敏性化合物的卤化 不易发生卤化氢引起的副反应有机磷卤化物 三苯膦化物 亚磷酸三苯酯卤化物SN2?abnull(二)酚的卤置换反应p38(自学)5、磺酸酯的卤置换反应p46特点: 卤化剂为NaX, KX, LiX, MgX2 条件温和null二、醚的卤置换反应p39-40醚键断裂 （醇脱保护）卤化物的制备反应历程:催化剂： 氢卤酸 路易士酸(BF3, BBr3, BCl3) 三甲基硅烷卤化物卤化剂： 氢卤酸 卤化盐NaX, MgX2 有机磷卤化物nullEX.null三、羧酸的卤置换反应p40-44(酰卤的制备)（卤代烷的特殊制备反应， 芳烃间接卤化）null四、卤化物的卤素交换反应p44——碘代烃、氟代烃的制备五、芳香重氮盐化合物的卤置换反应p47——卤代芳烃的制备溶剂对I-,F-亲核能力的影响