（S）－和（R）－盐酸氟西汀的不对称合成

2006年第26卷 第1期，65~68 有 机 化 学 Chinese Joul~a]of Organic Chemistry 、，0I_26．20o65 NO．1，65~68 · 研究 · (S)一和(只)一盐酸氟西汀的不对称合成 程青芳a,b 许兴友 ， 刘玮炜。 杨绪杰 姚 泳c (。淮海工学院化工系 连云港 222005) ( 南京理工大学材料化学实验室 南京 210094) (。江苏正大天晴药业股份有限公司 连云港 222006) 摘要 盐酸氟西汀是一种临床广泛使用的非三环类抗抑郁药，本工作介绍了一种不对称合成( ．和 )．盐酸氟西汀的方 法．以自制的手性嗯唑硼烷为催化剂，将起始原料 氯苯丙酮不对称催化氢化还原成( ．或 )．手性醇，这一步的化学 收率和光学收率都较高．然后再经两步，( ．和 )．手性醇转化为( ．和 )．盐酸氟西汀．整个工艺只需三步，总收率为 66．5％，盐酸氟西汀对映体的ee值可达98．6％．还考察了反应温度、溶剂、催化剂的量等因素对 氯苯丙酮的不对称氢 化还原的化学产率和光学收率的影响． 关健词 盐酸氟西汀；制剂；手性嗯唑硼烷；不对称还原 Enantioselective Synthesis of S-and R-Fluoxetine Hydrochloride CHENG，Qing．Fang ' XU，Xing．You ' ' LIU，Wei．Wei YANG，Xu．Jie YAO，Yong (。Department ofChemical Technology，Huaihai Institute ofTechnology，Lianyungang 222005) ( MaterialsChemistryLaboratory，NanjingUniversityofScienceandTechnology，Nanfing 210094) (。Jiangsu Zhengda Tianqing Pharmaceutical Co．，Ltd．，Lianyungang 222006) Abstract The enan tioselective synthesis of fluoxetine hydrochloride，a potent serotonin—uptake inhibitor， was described．Th e asymmetric reduction of 3-chloropropiophenone catalyzed by chiral oxazaborolidines enantioselectively gave S—or R一3一chloro一1一phenylpropanol(2)in good yield．In following two steps，alcohol 2 was converted into S—or R—fluoxetine hydrochloride in 66．5％ overall yield an d 98．6％ ee．Some factor ef- fecting the yield an d the enan tioselectivity of asymmetric reduction of 3-chloropropiophenone was investi— gated． Keywords fluoxetine hydrochloride；inhibitor；chiral oxazaborolidine；asymmetric reduction 盐酸氟西汀是目前临床广泛使用的一种非三环类 抗抑郁药．由于它能选择性地抑制中枢神经系统突触前 释放的5．羟色胺的再摄取，故又称为选择性5．羟色胺再 摄取抑制药．除用于治疗抑郁症以外，还对临床常见的 强迫症、贪食症、惊恐发作、经前期焦虑障碍等都有很 好的疗效I”，盐酸氟西汀目前已成为全球销售额领先的 “重磅炸弹”型药物之一．市面上现在销售的盐酸氟西汀 以外消旋体形式存在，研究明，盐酸氟西汀的一对对 映体的药效及半衰期都是不同的，其中 )．盐酸氟西汀 的主要功效是治疗抑郁症，且半衰期较短，这将使药物 转化快速进行，从而消除药物间的相互作用，减轻盐酸 氟西汀的副作用；而( ．盐酸氟西汀能起到预防偏头痛 的作用，但半衰期较长，( ．是 )．型异构体作用时间的 4倍[2-4]．基于盐酸氟西汀的一对对映体具有不同的药动 学和代谢机理及半衰期，其对映体的不对称合成研究具 有十分重要的意义，很多工作者都对这方面的工作进行 E-mail：xuxy@hhit．edu．cn ReceivedMarch24，2005；revisedMay 30，2005；accepted July18，2005． 江苏省科技厅自然科学基金(No．BK2005045)、江苏省教育厅高校 自然科学(No．05KJD150024)资助项目 维普资讯 http://www.cqvip.com 66 有 机 化 学 、，01．26．2006 了研究 ．其中最成功的是 Corey【 】利用天然存在的 L．氨基酸和硼烷生成的硼杂噫唑烷催化剂 Corey—Bak— shi．Shibata(CBS)体系对 氯代苯丙酮进行对映选择性 还原得到相应构型的手性醇，进而合成(尺)一盐酸氟西汀 的．该合成法具有高效、简便的特点，是迄今为止 不对称合成盐酸氟西汀最经典的方法．该方法已用于 (尺)．盐酸氟西汀的规模生产．但上述 Corey的CBS体系 中的手性源是天然存在的L．氨基酸，用该体系催化合成 (尺)．盐酸氟西汀比较方便，而 D．氨基酸由于制备困难、 价格昂贵，它们的使用受到了限制，因此，对于( 一盐酸 氟西汀，目前还不能规模生产．最近，我们首次以天然 D_樟脑的衍生物为原料，合成了两个新型龙脑基氨基醇 a和b，将它们与硼烷原位反应，制备对应的手性硼杂噫 唑烷 c和d(Scheme 1)．我们曾用它们催化苯乙酮等前 手性芳酮的不对称氢化还原，反应取得了很高的 ee 值[1刚．这里我们将它们对 氯代苯丙酮进行对映选择性 还原得到( )．和(尺)．手性醇，再经两步进而合成( ．和 )．盐酸氟西汀．我们发现，用手性硼杂嗯唑烷 c和 d， 很方便地合成了( ．和(尺)．盐酸氟西汀，每一步的化学 产率和光学收率都较高．由于制备的催化剂是以廉价的 天然 D．樟脑为手性源，催化剂还可回收重复利用，因 此，该方法可用于( ．和 )．盐酸氟西汀的规模生产． NH2 NH2 NH I B＼ H a b c d NH l B＼ H 我们以廉价易得的 一氯苯丙酮(1)为起始原料，经 过三步反应即能合成( 一或(尺)一盐酸氟西汀．( ．盐酸氟 西汀的合成路线如 Scheme 2所示． C I-42 HCl c． ——— -- (、 ， ．rU．rI () 。 ⋯ ’ 一 s (1)KOH 1 实验部分 1．1 仪器和试剂 熔点用 XRC．1型显微熔点仪测定(温度计未经校 正)；旋光度用 Perkin．Elmer自动指示旋光仪测定； H NMR和 C NMR用Bruck．500型核磁共振仪测定(TMS 为内标)；IR用岛津．440(FT．IR)红外光谱仪测定(KBr压 片)：元素用 Carlo Erbal 106型元素分析仪测定． BH3,Me2S购自Aldrich公司，其余试剂或溶剂皆为市售 AR或 CP试剂，四氢呋喃等用钠砂进行严格的无水处 理． 1_2 中间体的合成 1-2．1 ( ．3．氯．1．苯基．1．丙醇(2)的制备 向反应瓶中加入 1．85 g(0．01 mo1)的手性氨基醇a， 恒压漏斗中加入30 mL四氢呋喃和 16．8 g(0．1 mo1) 氯苯丙酮(1)，抽真空充氩气，反复几次，维持氩气正压． 在 30~35℃下，向反应瓶中加入30 mL四氢呋喃和 12 mmol BH3,Me2S．混合物在30~35 oC下搅拌反应4 h后， 缓慢滴加 ．氯苯丙酮(1)的四氢呋喃溶液，3 h内滴完， 25~30 oC下继续反应 1 h后，冷却，向反应液中加入2 mol／L 盐酸 80 mL，终止反应，过滤，白色固体为手性 硼杂嗯唑烷 c的盐酸盐，碱化后可得到手性硼杂嗯唑烷 c，回收后可重复使用；液体层用乙酸乙~(100 mLX31 萃取，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥．过滤． 减压蒸去溶剂，得灰白色固体．将得到的固体用石油醚 (60~90℃)重结晶，得 15．4 g纯净的白色固体 2，收率 89％，m．P．57．5～59℃；【 】 --23．3(C 1，CHC13)【文献 值【 ：收率 82％，m．P．57~58℃，【 】 --24(c 1， CHC13)]，94．6％ ee； H NMR (CDC13) ：7．27～7．43(m， 5H，ArH)，4．79(dd，Jl=5．4 Hz，J2=7．1 Hz，1H，CHOH)， 3．25～3．37(m，2H，CHzC1)，2．55(S，1H，OH)，2．21～2．34 (m，2H，CH2)；“C NMR (CDC13) ：143．50，128．71， 127．89，125．68，74．58，44．13，32．78；IR (film)v：3330 (()_一H)cm一． 1．2．2 ( ．3．甲氨基．1．苯基．1．丙醇(3)的制备 向反应瓶中加入 10．2 g(0．06 mo1)上面的醇 2，60 mL 40％的甲胺水溶液及 200 mL四氢呋喃，将反应混合 物在 65~70℃下搅拌反应8 h，室温搅拌过夜．减压蒸 去四氢呋喃后向其中加入 200 mL乙醚，再加入 2 mol NaOH溶液 50 mL，分去水层，有机层用饱和食盐水洗 涤两次，无水硫酸镁干燥．蒸去乙醚，即得8．4 g黄色油 状物 3，收率 85％，【 】 一32．8(C 0．6，CHC13)【文 献值【l1]：【 】 --33．5(c 0．5，CHC13)】，95．8％ee； H NMR (CDC13) ：7．23～7．47(m，5H，ArH)，4．94(dd，Jl=4．6 Hz， =8．3 Hz，1H，CHOH)，3．94(s，2H，OH and NH)，2．79～ o ， 维普资讯 http://www.cqvip.com NO．1 程青芳等：( ．和( )一盐酸氟西汀的不对称合成 67 2．91(m，2H，CH2N)，2．44(S，3H，NCH3)，1．76～1．89(m， 2H，CH2)；”C NMR(CDC13) ：144．83，128．1 1，126．89， 125．48，74．65，50．12，37．78，35．89；IR(film)v：3330，3060 (C卜_H，N—H)cm～． 1．3 盐酸氟西汀的合成 1．3．1 ( 一盐酸氟西汀(4)的制备 将5 g(0．03too1)上面制备的胺3和25mL 甲基吡 咯烷酮加入反应瓶中，搅拌反应混合物，当混合液颜色 完全变成黄色后，加入4．5 g(0．08 mo1)90％KOH和 10 mL正庚烷，加热至回流，然后滴加9．0 g(0．05 mo1)1一 氯一4一三氟甲基苯，30 min内滴完，继续搅拌反应4 h后， 停止加热，等温度降到60℃以下时，小心地加入41 g 80％的醋酸，搅拌均匀后，减压蒸去溶剂，将温度降至0 ℃，加入50 mL甲苯稀释，再慢慢地滴入 20 mL水，30 min内滴完，搅匀后分液，有机相用冷水(20 mL×4)洗 涤，分出甲苯层，向其中加入 35 mL水，将 5 mL 37％ HC1慢慢滴入，调节 pH值至 3左右，不断有固体析出， 保持在 20℃下搅拌 2 h，大量固体析出后，快速过滤， 滤出的固体在 0℃用水(1O mL×3)洗涤，再用甲苯(1O mL~4)洗涤，干燥后得粗品 9．9 g．将得到的粗品用乙 醚和己烷的混合溶液重结晶，得纯净．白色固体 9．0 g， 收率87％，m．P．140～141℃(文献值【¨ ：139～140℃)， 质量分数：99％ (HPLC 的归一法)；[ +13．6(C 1， CHC13)[文献值 ¨】：[ +13．8(C 1，CHC13)】，98．6％ee； H NMR(CDC13) ：9．80(s，2H，NH )，7．37~7．46(d， J=8．4 Hz，2H，Ar H ortho to CF3)，7．25～7．34(m，5H， ArH)，6．87～6．94(d，J=9．1 Hz，2H，Ar H ortho to O)， 5．49(dd，J1=5．3 Hz，J2----7．8 Hz，1H，CHo)，3．09~3．21 (m，2H，CHzN)，2．57～2．66(m，3H，NCH3)，2．37～2．49 (m，2H，CH2)；”C NMR (CDC13) ：159．43，139．27， 129．03，128．68，126．56， 125．79，1 15．95，77．25，46．21， 33．77，32．10；MS(EI)m／z：309(5．8)，162(21．2)，148(4_3)， 143(14)，1 17(4．5)104(15-2)，103(7．8)，91(7)，78(6)，44 (100)；IR(KBr)v：3431．3(N—H)，1330．8(C—H)，1243．1 (CI__N)，1 109．6(C—_O)cm ．Ana1．calcd for C17H18F3一 NOoHCI：C 59．05，H 5．538，N 4．052；found C 59．23，H 5．531．N 4．105； 1．3．2 f )一盐酸氟西汀的制备 按照上面描述的步骤，在 氯苯丙酮(1)的不对称 氢化还原中，用手性硼杂嗯唑烷 d代替 c，即能制备 )．3．氯一1一苯基一1一丙醇，收率 88％，92．8％ee，用其进一 步与甲胺反应得到 )一3一甲氨基一1一苯基一1一丙醇，这一步 的收率为80％，93．4％ ee；所得产物再与 1一氯一4一三氟甲 基苯反应即能制备( )一盐酸氟西汀，这一步的收率为 84％，96．3％ee，总收率为59．1％． 2 结果和讨论 用樟脑衍生物合成的新型龙脑基氨基醇a和b原位 制备的手性嗯唑硼烷c和d催化 氯苯丙酮1的不对称 氢化还原，生成手性3一氯一1一苯基一1一丙醇，用其进一步反 应，很方便地合成了( 一和(R)一盐酸氟西汀，整个工艺的 化学产率和光学收率都很高．在反应的第二步中，改变 了文献将生成的氯化物与碘化钠反应转变为碘化物再 与甲胺反应的工艺【8’¨l，而是直接将氯化物与甲胺反应， 缩短了反应步骤，降低了成本；在第三步缩合中，用价 廉、易得的氢氧化钾代替文献中的价格昂贵的易燃、易 爆、有毒的氢化钠作强碱，操作简便．我们还发现在 一 氯苯丙酮(1)的不对称氢化还原反应中，反应温度、溶剂 不同，反应的化学产率和光学收率都有明显的差异． 2．1 温度对反应 ee的影响 不同温度下的反应结果列于表 1中． 表 1 温度对手性嗯唑硼烷 c和d催化的 氯苯丙酮(1)的不 对称还原的影响 。 Table 1 Effect of temperature on asymmetric reduction of chloropropiophenone(1)with oxazaborolidine c and d Reactions were performed in THF using 10 mo1％ catalyst； Determined by HPLC analysis using a Chiralcel OD—R chiral column． 用手性嗯唑硼烷c和d催化 氯苯丙酮(1)的不对称 还原，得到( 一和( )一3一氯一1一苯基一1一丙醇，反应的化学产 率都很高，且随着反应温度的改变，变化很小；但光学 收率随反应温度的变化较明显，在 30~35℃下反应仅 需 l～1．5 h，反应的光学收率很高，ee值为 94．6％和 92．8％：随着温度的降低，ee值逐渐降低，反应时间也逐 渐延长，当反应温度为 0～5℃时，反应的光学收率较 低，ee值仅为 78．1％，且反应需 9 h；当反应温度升至 40~45℃时，反应的光学收率也开始降低．因此，反应 的最佳温度为 30~35℃． 2．2 溶剂对反应立体选择性的影响 除了用四氢呋喃作为溶剂外，我们还考察了其它溶 剂对手性嗯唑硼烷 c催化的 氯苯丙酮(1)的不对称氢 维普资讯 http://www.cqvip.com 68 有 机 化 学 Vo1．26，2006 化还原的化学产率和光学收率的影响，反应结果列于表 mo1％时，产物的ee值较低 2中． 表2 溶剂对手性嗯唑硼烷c催化的 一氯苯丙酮(1)的不对称还 原反应的影响 。 Table 2 Effect of solvent on asymmetric reduction of 一chloro— propiophenone(1)with oxazaborolidine C 3 结论 本工艺操作简便，只需三步即能合成( 一或 )．盐 酸氟西汀，合成( 一盐酸氟西汀的总收率为 66．5％， )一 盐酸氟西汀的总收率为 59．1％，得到的盐酸氟西汀对映 体的ee值最高可达98．6％和 96．3％，是一条适合规模生 产( 一或 )一盐酸氟西汀的工艺． References 。Reactionswereperformedin 30~35℃ using 10mo1％ofcatalyst． 1 从表 2可以看出，当用四氢呋喃作反应溶剂时，反 应得到较高的ee值，而用甲苯、苯和二氯甲烷，产物的 ee值相对较低，化学产率随溶剂的改变，变化较小． 2．3 催化剂的量对 氯苯丙酮(1)的不对称还原反应的 影响 为了考察手性嗯唑硼烷 C的催化活性，我们对催化 剂的用量进行了考察，反应结果列于表3中． 表3 催化剂用量对 氯苯丙酮(1)的不对称还原反应的影响。 Table 3 The influence of the amount of catalyst on the asym— metric reduction offl-chloropropiophenone(1) Reactionswereperform ed in 30~35℃ T哪 由表 3可以看出，催化剂的用量为 10 mo1％以上， 反应都取得了很好的ee值，当催化剂的用量为 5 mo1％ 以上时，反应也能取得较好的ee值，只是随着催化剂用 量的降低，反应时间要延长，当催化剂的用量低于 5 11 Yao，H．X．；Li，G．H．Chin．J．New Drugs cf ．Remedies 1997，16(1)，25(in Chinese)． (姚洪秀，李国海，中国新药与临床杂志，1997，16(1)， 25．、 Wong，D．T．；FuUe，R．W ．；Robertson，D．W ．Acta Pharm． Ⅳ0rd．1990．2．171． Robertson，D．W ．；Krushinski，J．H．；Fuller,R．W ．；Leander, J．D． 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