胃肠胰腺神经内分泌癌肿瘤的病理学诊断

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤病理学诊断 朱雄增 定义 ● 神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms, NEN）是一组起源于肽能神 经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤 ● 所有NEN都有恶性潜能 ● 人体神经内分泌细胞的分布极为广泛， 包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管 和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺 、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌 细胞 ● 神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占 所有NEN的70-75% 消化道神经内分泌肿瘤的分布 ● 小肠：44% ● 结肠:21% ● 直肠:15% ● 阑尾：7% ● 胃:7% Modlin et al Cancer 2003; 97:2003 命名的演变 ● 1907年，Oberndorfer报告胃肠道的一种类似癌 的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小 ，命名为类癌（Carcinoid tumor） ● 1963年，Williams和Saudler按胚胎发生将类癌 分为前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰 腺）、中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠） 和后肠（结肠和直肠）三类 ● 1980年，第1版内分泌肿瘤WHO分类将类癌应 用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤 、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞癌以外的大多 数神经内分泌肿瘤 ● 类癌 = 神经内分泌肿瘤？ 消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变 1980 2000 2010 I 类癌 1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a 1.NET G1（类癌）b 2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a 2.NET G2a 3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（ PDEC） 3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,c II 粘液类癌 4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC） 4.混合性腺内分泌癌（MANEC） III 混合性类癌-腺癌 IV 假瘤性病变 5.瘤样病变（TLL） 5.增生性和肿瘤前病变 G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤 a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2 NET 不能完全转为 WHO2000分类的WDEC。 b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。 c.“NET G3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。 确定NEN恶性潜能的主要  组织病理学  分化好  分化差  增殖活性  G1  G2  G3  肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM）  食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺 诊断NEN的必备条件  组织病理学  分化好  分化差  表达NE标记物  突触素（Synaptophysin，Syn）  嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）  增殖活性  G1-G3  分期  pTNM 组织病理学：分化好 组织病理学：分化差 Syn CgA Klöppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011. 突触素 突触小泡 嗜铬粒蛋白 A 神经分泌颗粒的膜蛋白 肽类激素 在神经内分泌颗粒内 分泌至血浆 生物标记物 NEN NE细胞标记物的例外情况  CgA可能（几乎）阴性  生长抑素阳性的十二指肠NEN  直肠NEN  副神经节瘤  Syn可能阳性  肾上腺皮质肿瘤  胰腺实性假乳头状肿瘤 Syn CGCgA MIB1 8% - G2 按WHO GEP-NEN分级 G1 G2 G3 Ki67 指数 ≤2 3–20 >20 (% of positive cells per 100 counted cells) 核分裂像 <2 2–20 >20 (10 HPF) 诊断NEN的可选择项目  多肽激素和生物活性胺  胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活 性肠肽、5-羟色胺和组胺等  其它标记物  CD56、PGP9.5、NSE  生长抑素受体（SSTR2、SSTR5等）  广谱角蛋白（AE1/AE3)、CK7、CK20  CDX2  CD34、D2-40 NET镜下特点 ● 肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染 色质分布较均匀，无明显核仁， ● 细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等 ● 核分裂像少见 小细胞NEC镜下特点 ● 小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的2倍， 胞浆少，弥漫性或呈巢状生长 ● 核分裂像常见，坏死比较常见 ● 1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分 ● 典型的小细胞癌HE即可判断 大细胞NEC镜下特点 ● 肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状 排列 ● 与小细胞癌相比，LCNECs 细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核 仁突出，常可见到局部的坏死。 ● 必须有两个神经内分泌标记物（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊 断为LCNEC Makino. A. et al.Virchows Arch (2006) 448: 644–647 Presenter Presentation Notes Fig. 1 Low power illustrating the conventional adenocarcinoma occupying the superficial aspects of the tumor while the more solid, sheet-like component is present in the deep aspects of the lesion (H&E×50) Fig. 3 The large cell neuroendocrine component consisted of large polygonal to round cells with focal rosette formation (H&E×400) 混合性腺神经内分泌癌（MANECs） ● 肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占30% ● 神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能是 分化差的神经内分泌成分 ● 除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见 ● 腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型  MANECs预后较单一成分的要差 Baruch Brenner et al. JCO, 2004, 22(13): 2730-2739 病理报告的 ● 报告最低要求应包括：  标本类型  肿瘤的部位  肿瘤大小和数目  浸润深度和范围  核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数  神经内分泌标志物：Syn和CgA  切缘情况  淋巴结转移情况  特殊要求的细胞类型和功能活性  病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级 谢谢 Slide Number 1 定义 消化道神经内分泌肿瘤的分布 命名的演变 消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变 Slide Number 6 确定NEN恶性潜能的主要标准 诊断NEN的必备条件 Slide Number 9 Slide Number 10 Slide Number 11 NE细胞标记物的例外情况 Slide Number 13 Slide Number 14 诊断NEN的可选择项目 NET镜下特点 小细胞NEC镜下特点 大细胞NEC镜下特点 混合性腺神经内分泌癌（MANECs） Slide Number 20 病理报告的要求 Slide Number 22