高血压与降压药的正确应用

高血压与降压药的正确应用 2011-09-10 • 高血压影响20%-50%的成年人，造成62%的脑中风（中国 66%），49%的心脏病（中国40%），是发达国家最常见 的可以控制的疾病（Redwood, H：Eur. Heart J. 2007，9 (Suppl.B), B13–B18）。 • 从1958年，中国高血压负担增加4倍多， • 降压减少脑中风，减少冠心病，减少残废，挽救生命！ • 我们有21类降压药，接近100种降压药， 我们高血压控制率6% • 高血压发病率持续增加，特别在经济转型的国家； 尽管高血压的治疗取得特别大的进展，但是高血压所导致的心血管病 风险则持续增加（Havlik等 Hypertension 1989,13, I28–I32）。 尽管某些研究提示：把血压降到目前指南规定的水平以下 (140/90 mmHg, 糖尿病在130/80 mmHg) （Mancia等. 2007 年ESH 与ESC指南：J. Hypertens. 2007，25, 1105–1187)；可能对死亡有负面影响(INVEST，Messerli 等. Ann. Intern. Med. 2006，144, 884–893)， The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 研究组. N. Engl. J. Med. 362, 2010，1575–1585）；曾 经提倡：血压越低越好（the lower, the better）; 诊断不确切，治疗疗效不足（任何降压药疗效仅在20%-70%之间）, 降压依从性差，目前只有5–30% 的高血压患者达标（Wolf-Maier等， Hypertension 2004， 43, 10–17)，血压达标仍然是对临床医生的一个挑战。 四位治疗高血压的先先驱：使用的降压方法不同 1）Walter Kempner (Duke大学医学中心)：饮食控制 2）Reginald Smithwick：手术治疗高血压 3）Robert Wilkins：药物治疗高血压 4） Edward Freis：药物治疗高血压 Walter Kempner 1903–1997 Duke大学医学中心 1992 年90岁退休1997年辞世。 1934年开始在Duke大学用谷物饮食治疗恶性高血 压与肾病。 • 1920年代，在麻省理工与哈弗医学院接受教育，在麻省总院完成他的实习与住院医 训练。1946年成为波士顿大学医学院的教授与系主任，马萨诸塞纪念医院（现马萨 诸塞医学中心）的外科系主席, 波士顿外科学会主席，血管外科学会副主席，创始人 波士顿大学医学院， 1899年生于波士顿， 1987年2月27号周五， 病逝于弗罗里达， 享年87岁。 手术治疗高血压 药物治疗高血压的先驱；1945年波士顿大学心脏科主任。 他对高血压感兴趣是因为同院外科Smithwick 教授有大量高血压患者，当时施贵宝（Squibb） 研究所所长James Shannon （后来成为HIH的 院长）请求Wilkins与施贵宝研究所合作开发降 压药。 大约同一时间（1945年）， Edward Freis 作为研究员（research fellow） 加入到Wilkins 研究队伍，负责研究新的降 压药的学流动和力学效应。 发现戊胺喹( 一种抗疟药)能引起体位性低血 压，副作用比较大，不得不放弃作为降压药。 但是戊胺喹能够逆转一少部分恶性高血压患 者的病情（Freis ED, Wilkins RW. Proc Soc Exp Biol Med 1947;64:455） • 在40年代与50年代降压药的开发如火如荼，当时在 Wilkins 及其他实验室实验的降压药包括： • 萝芙木类（蛇根类Rauwolfia serpentina）, • 藜芦生物碱类（veratrum alkaloids），秋水仙碱片即是 从藜芦中分离出的单体化合物，其在临床上用于治疗痛风 取得了令人满意的效果，有降压作用。 • 神经节阻滞剂, • 肼苯哒嗪 Wilkins RW. Ann Intern Med 1952;37:1144； Wilkins et al N Engl J Med 1953;248:48 • Wilkins与Freis几乎同时氯噻嗪可以治疗高血压； 两人都想第一发， Wilkins 与 Hollander发表在 Boston Medical Quarterly（1957;8:69）； • Freis 与Wilson 发表在 Medical Annals of the District of Columbia,1957;26:468）。 • 两支队伍的竞争十分激烈，但是两支队伍的贡献均得 到 Lasker Award 奖恰当的承认， Wilkins 1958获 Lasker奖， Freis 1971年获 Lasker奖。 第一部分：降压药物 22类100多种降压药物 （1）利尿剂 (8)盐皮质类固醇受体拮抗剂 （2） 转化酶抑制剂 (9)外周神经阻断剂 （3）血管紧张素受体拮抗剂 （10）中枢性阻断剂：可乐宁 （4） 钙拮抗剂 (11) 肾素阻断剂：阿里克伦 （5） β阻滞剂 (12)上皮钠通道抑制剂 （2种） （6） α-受体阻滞剂 (13)钾通道开放剂 （3种） （7） α/β-阻滞剂血管扩张剂 (14)多巴胺受体激动剂：非诺多泮 （17）内皮素受体拮抗剂？ （15）硝酸甘油 （18）尿酸抑制剂？ （16）硝普钠 （19）中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂？3个 （20）酪氨酸羟化酶抑制剂：甲基酪氨酸 （21）醛固酮合成酶抑制剂 （22）单胺氧化酶抑制剂（优降宁，淘汰） 门诊用的降压药12类，70多种！ 正在开发的心血管与中风药物312个， 其中降压药36个 NEJM，Volume 360:1169-1171 2009 • The market for cardiovascular drugs was crowded, • 降压药越来越多，难治性高血压越来越多。 特殊情况下的降压药选择 • 谁最便宜、有效、副作用小，对心、脑、肾有保护作用？ • the antihypertensive effects only reached to 20%- 70%! • 合并高尿酸：降压药选择，利尿剂，beta阻滞剂，CCB • 合并哮喘：beta阻滞剂 • 合并糖尿病：beta阻滞剂 • 妊娠：男：胍乙啶 女： 性功能： 一，利尿剂 1. 双氢克尿噻,每片25mg，用于降压，6.25mg-12.5mg 对血糖无影响，最好，最便宜，疗效好。 难治性高血压的定义，信阳结果; 禁用：eGFR<40ml/分 氯噻酮 2. 速尿, 20mg，降压：每日两次（防止反弹） 3. 吲哚帕胺(钠催离) ,每片1.25mg, 2.5mg, 5mg（低血钾很多！不 影响血糖） 4.布美他尼（丁脲胺片，利了）：利尿作用为呋塞米20～60 倍：每次口服0.5mg-2mg可4－6小时重复，日最大量10mg; 注射剂0.5mg/2ml 5.托拉塞米(Torsemide，伊迈格，5~20mg)注射液10mg/2ml 片剂：2.5-10mg；主要经肝脏代谢，故与速尿相比，对肾功能不 全者安全性高。 6. 美托拉宗：奎诺林衍生物，噻嗪类，但eGFR低时仍有效。 规格：2.5mg；5mg；10mg； 利尿:口服5-20mg,qd 降压:2.5-5mg,qd； Metolazone should be reserved for use in combination with loop diuretics in patients with volume overload whose fluid and electrolyte balance are being closely monitored 利尿降压药 利尿剂降压幅度：10-15 mm Hg /5-10 mm Hg， 适应症： 1，降压：（1）低肾素、盐敏感高血压：老人，黑人，高心输出量（肥 胖者）， （2）Gordon 综合征（假性醛固酮增多症）； （3）钠–氯 symporter活性增高（单基因病）； 2，加强其他降压药的作用（缩小或消灭降压要的种族差异） 用量：小量12.5 -25 mg /天； SHEP研究发现氯噻酮12.5 mg qd， 50%的老人几年血压都能仅靠这一个药控制。 氢氯噻嗪每天从12.5mg增加到25 mg，有效率增加20%， 每天50 mg，有效率达80-90%，同时，大剂量增加电解质紊乱。 • 肾功障碍：GFR降到30 -40 ml/分/ 1.73 m2 体表面积, • 噻嗪类利尿剂可竞争性抑制尿酸的分泌排出，可能引起高 尿酸血症，因此不适用于合并痛风的高血压患者。 • 嗪噻类利尿剂能抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用，可使血 糖升高。 • 吲哒帕胺则不会引起糖代谢紊乱。也可升高尿酸。 难治（顽固）性高血压定义-利尿剂重要 • 除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，≥ 3个降 压药(包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（4-8周）后，血 压仍>140/90毫米汞柱, 或糖尿病、肾病患者仍高于 130/80毫米汞柱为难治性高血压。 • 难治性高血压可分为三种情况： （1）收缩压不达标（最多）， （2）舒张压不达标， （3）收缩压/舒张压均不达标。 噻嗪类利尿剂 • 开始作用：多数口服 2 -3 小时，6小时后几乎不再有利钠 作用。多数噻嗪类半衰期 8 -12 小时, 每日一次可以； • 氯噻嗪（Chlorothiazide） 不溶于脂肪, 需要量较大， • 氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide） 生物利用度较大， 60 -70% 吸收，食物促进吸收；心衰：氢氯噻嗪吸收减 少50% • 氯噻酮（chlorthalidone） 作用时间长，清除半衰期 50 -60 小时, 几乎99%的氯噻酮结合于红细胞碳酸酐酶。偶 尔漏服一次问题不大。效果是双克的2倍。 荟萃分析：与安慰剂比较噻嗪疗效 减少心衰 41%-49%, • 减少中风 29%-38%, • 冠心病减少14%-21%, • 各种原因死亡10%-11%； Psaty et al. JAMA 2003;289:2534-2544； Law, BMJ 2009;338:b1665-b1665. Wright, Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD001841-CD001841. 利尿剂副作用 • 血糖：利尿剂诱发新糖尿病高3-4%（ Carter et al Hypertension 2008;52:30-36），小剂量可以避免（信 阳结果） • 血脂： • 血钾： • 高尿酸 一般剂量：平均血浆钾降低约 0.3 - 0.4 mmol /L ,若合用 ACEI或 ARB 类，可以减少噻嗪引起的临床缺钾。 • ALLHAT试验：4年期间，用氯噻酮患者血钾平均从4.3 毫克当量 /L 降到4.1毫克当量 /L； • 用噻嗪利尿剂：用前查血钾，用药过程中监测若血钾低于 3.8毫克当量 /L ，给保钾药物。 噻嗪的副作用：低血钾、低血镁 药物不良反应发生率及退出率 • 双氢克尿噻组不良反应主要表现为头晕头痛(1.6%)，低钾（1.1%）， 口苦、乏力、头晕等；阿替洛尔组：窦性心动过缓（7.36%）,胸闷 （1.28%）,口干、乏力、头晕等；硝苯地平缓释片组：颜面和双下肢 水肿（5.79%），面部发红、头痛（2.48％）,低血压、嗜睡、心慌 等；卡托普利组：干咳（6.46%），大部分可以耐受并继续治疗，口 苦、下肢水肿少见。 5.87 5.69 3.6 4.1 4.6 5.1 5.6 6.1 平均血糖水平 利尿剂β受体阻滞剂组 其他药物组 3年随访, 利尿剂与beta1 阻滞剂没有显著升高血糖 为农民找便宜降压药 国家863项目：河南大别山 地区农村高血压、脑中风危 险因素早期识别与干预。 92.80% 92.80% 7.20% 7.20% 0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00% 100.00% 利尿剂β受体阻滞剂组 其他药物组 血糖正常 新发糖尿病 3年随访, 利尿剂与beta1 阻滞剂没有显著增加糖尿病发生率 为农民找便宜降压药 国家863项目：河南大别山 地区农村高血压、脑中风危 险因素早期识别与干预。 结结 论论 本研究结果提示，小剂量双氢克尿噻 （<25mg/d）抗高血压治疗具有较高的收缩压 降压达标率和降压反应，较低的不良反应发 生率和价格，是适合中国农民抗高血压治疗 的首选一线药物。 糖脂代谢的影响尚待进一步研究。 攀利尿剂 • 作用时间短（6小时左右），有一定降压作用，但长期无 降压效果。 • 作用方式：开始利尿，然后抗利钠（ antinatriuresis）。 若每日一次给药，抗利钠作用可持续18小时。所以，用攀 利尿剂一日一次给药会出现钠平衡或正钠平衡。 • 故攀利尿剂仅用于高血压伴有肾功能不全 (<30 - 40 ml / 分/ 1.73 m2 体表面积) 或容量超负荷 (心衰，肾病综合症); • 速尿应每日两次；托塞米（torsemide）作用时间长，可 以每日一次。 治疗高血压的攀利尿剂（5个） • 速尿：furosemide 40-60mg, bid（一次用药，反弹） • 西氯他宁cicletanine 100 - 150 mg，作用开始迅速，可持续6-10小 时。服用100mg的利尿作用与苄氟噻嗪5mg者相当； 适应症：高血压。 • 吡咯他尼piretanide 3 -6 mg 高血压：口服6-12 mg/天。 心力衰竭引起的水肿3-6 mg/天。 • 茚达立酮，英达克酮（indacrinone enantiomer）用于原发性高血 压的治疗，但利尿作用是由左旋体 。 不同立体构型化合物，称为对映异构体（enantiomers），具有相反 性质的旋光性，性药物有的以消旋体（racemate）形式上市，有些以 单一对映体（enantiomer）上市） -2.5 to -10.0/+80 mg • 依托唑啉etozolin 200 mg口服， 作用类似呋塞米，持续时间12～18小时。 保钾利尿剂 7. 螺内酯（安体舒通）20mg qd 8. 阿米洛利每片5mg-10mg qd 9. 依普利酮 50mg-100mg qd 10. 氨苯蝶啶50mg-100mg tid 作为辅助降压药，小剂量无明显降压疗效。 二，盐皮质类固醇受体拮抗剂 • 安体舒通 • 依普利酮 安体舒通（螺内酯） • 口服：开始每日40～120mg，分3～4次口服。用药5日后 如疗效满意，可继续用原量，否则可加用其他利尿药。 • 安体舒通副作用：安体舒通同时可与孕酮（黄体酮）与雄 激素-受体作用，男性服用后乳房增大, 女性型乳房，乳房 硬块, 乳房胀痛，停药后硬块,疼痛会消失,但乳房增大不易 消退；性欲减退、阳萎。女性面部多毛、月经紊乱、乳房 触痛，乳房松软。 • 这些影响与剂量有关，每日100mg或小于100mg很少发现 上述情况，但超过量，则发生较多。 安体舒通（螺内酯） • 有人研究发现，健康青年男性每日400mg安体舒通后， 24周内2/3发生女性型乳房，22％性欲减退。另外也观察 到精液性质有所改变。 • 一旦停止用药，服用安体舒通所产生的男子性欲减退和性 功能低下、以及女性月经异常，可迅速得到纠正。而安体 舒通引起的男子女性型乳房，通常在停药之后也会消失， 但亦有例外。 发生率高：20% 依普利酮Eplerenone (Inspra) 为何开发依普利酮？因为安体舒通的副作用。 规格：50mg/片，30片一个包装。 每片25mg、50 mg和100 mg。 • 依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，与雄激素 和黄体酮受体相互作用极小，本品半衰期较长，每日口服 1次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等。 • 由辉瑞/法玛西亚（(Pharmacia)公）公司开发，商品名为 Inspra，2002年9月FDA批准首次在美国上市，目前已在 英国、法国、德国等上市。 • 副作用：引起高血钾。 依普利酮作用机制 • 依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂 • 醛固酮与盐皮质类固醇受体结合，上皮受体位于(如，肾) 与非上皮受体(如, 心脏，血管，脑) ，升高血压，钠水重 吸收，丢钾，丢镁；增强去甲肾上腺素的作用，压力感受器受体与内 皮功能紊乱；减低血管顺应性，刺激血管与心 脏纤维化。 安体舒通拮抗progesterone 与 androgen-受体效应，安 体舒通因此被用于治疗高血压，改善心梗后左室功能。 • 依普利酮代谢: CYP450 3A4，没有发现血浆有活性代谢产物。 • 排泄：尿、便中无改变的依普利酮<5%；32% 通过粪 便， 67% 通过尿排泄。 依普利酮禁忌（1） 1）血清钾>5.5 mEq/L，肾衰患者，特别是晚期肾衰患者。 非糖尿病肾病患者，通常肾小球滤过率< 30 mL/分，血清 钾开始升高（肌酐不能完全代表肾脏功能-计算）；糖尿 病肾衰患者, 肾功不太差时，对钾的处理能力变发生障 碍，所以，糖尿病患者，使用依普利酮需要更加小心。使 用利尿剂的患者，可能会丢钾，即使有肾功能不全，使用非保钾利尿 剂，可以配合给依普利酮或安体舒通。 2）禁忌与ACEI或ARB合用：保钾能力特强，只要血清钾>5 mEq/L，配伍就需要十分小心。 3）2型糖尿病合并微量白蛋白尿：依普利酮禁忌。药物说明列为禁 忌，事实上，这条说明，造成医生混乱。在降低尿白蛋白方面，依普 利酮几乎具有ACEI类同等效力，与ACEI配伍，加强降尿白蛋白的功 效。2型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者使用依普利酮容易产生高血钾, 故列为禁忌。 依普利酮禁忌（2） 4）禁忌：血清肌酐：男>2.0 mg/dL ，女>1.8 mg/dL，肌酐清除率 <50 mL/分； 其实，不是一回事， 60-岁，50 kg女性血清肌酐1.2 mg/dL, 计算其肌酐清除率大约45 ml/分，达到禁忌的 (<50 mL/分)，但是不符合依普利酮禁忌的血清肌酐标准。肾功下降，依 普利酮有高血钾风险。调整剂量更多根据血钾。 5）禁与钾盐或保钾利尿剂合用：集合管所致丢钾，或补钾无效，可以 用保钾利尿剂同时补钾，但是，几乎所有保钾利尿剂同时保镁，矫正 利尿剂所致缺镁，有利于矫正缺钾。 保钾利尿剂：三甲阿番 （triamterene）, 阿米洛利（amiloride）,螺内酯 （spironolactone）。 6）禁忌与强的CYP450 3A4抑制剂合用，如酮康唑，益康唑：依普利酮 通过CYP450 3A4代谢，与强的CYP450 3A4 抑制剂合用，可导致血 依普利酮浓度提高5倍，产生浓度依赖性毒副作用，易产生高血钾。 依普利酮相互作用 （1）CYP450 3A4 抑制剂 (酮康唑，益康唑,氟康唑 红霉素, 异搏定, 沙奎那韦saquinavir) （2）ACEI与ARB类降压药； （3）锂: （4）NSAIDs抗炎止痛药 依普利酮25mg，50mg，qd，达到最大降压疗效：4周内。 价格: 每月 $113美元；比螺内酯（每月14美元）贵得多。螺 内酯10倍的价钱。（人民币30-50元一片？） 三. ACEI类降压药：16个： Benazepril （苯那普利，洛汀新）10mg qd Captopril（卡托普利） 12.5mg -25mg bid（口含，亚急症高血压） Cilazapril（西拉普利，一平苏） 2.5-5mg 餐前后均可。 Delapril （地拉普利）不含巯基，15-30mg bid Enalapril（依那普利，依那林，悦宁定）5mg qd Fosinopril（福辛普利，蒙诺）：10-40mg Imidapril(达爽，咪达普利，依米普利 ) 5-10mg qd Lisinopril （利压定 ，赖诺普利，捷赐瑞Lisinopril, Carace,Zestril） 2.5mg-20mg qd Moexipril （美西普利，莫昔普利）常用7.5～30mg/d Perindopril（培哚普利，雅施达，Acertil）2-4mg qd Quinapril（奎那普利）非巯基强力ACEI,口服剂量为10～80mg／d， 分1～2次服用。初始剂量:5mg,Qd. Ramipril 雷米普利1.5mg-10mg qd Spirapril螺普利、斯匹诺利，口服，每次25～50mg，每日1次。 替莫普利Temocapril成人一日1次2～4mg经口给药。 Trandolapril（群多普利） 2mg qd Zofenopril左芬普利，口服，1日30~60mg qd 四. ARB类：10个 阿齐沙坦酯 （Azilsartan，武田公司）三期,40-80mg qd 非马沙坦（fimasartan）， 三期，20~180mg qd 坎地沙坦（Candesartan）4mg -8mg qd 依普罗沙坦片（Eprosartan） 300-600mg qd 厄贝沙坦（Irbesartan）150mg 科素亚（洛沙坦Losartan）50mg，100mg 奥沙坦（Olmesartan）奥美沙坦酯在美国上市的推荐起始剂量为20 mg/ 日,必要时可加至40 mg/日 替米沙坦（Telmisartan，美卡素）40-80mg 他索沙坦 （Tasosartan）：本品能特异性地与AT1结合。其亲和力是氯 沙坦的3倍,降压作用是氯沙坦的10倍。口服50～ 200mg/日,降压效 果可维持24小时。 缬沙坦Valsartan（80mg） 五. 直接肾素抑制剂：2个 阿里克伦：Aliskiren 瑞米吉仑 Remikiren 新的降压药 阿利克仑：75mg-300mg 口服qd 阿利克仑Aliskiren（Tekturna, U.S.; Rasilez, U.K. 与其他国家的名称) 第一代口服具有生物活性的肾素抑制剂，由于生物利用度 低、降压效果差没有被用于临床。 Aliskiren binds to the S3bp binding pocket of renin, essential for it activity. Binding to this pocket prevents the conversion of angiotensinogen to angiotensin I. • 目前，第一个非肽类口服有效的肾素抑制剂阿利克仑 （Aliskiren）为第二代肾素抑制剂 75-300mg qd，口服 六，上皮钠通道阻止剂： 氨苯蝶啶，阿米洛利 • 氨苯蝶啶（Triamterene ，三氨蝶啶，Dyrenium， Urocaudol，Pterofen）：作用于肾远曲小管上皮细胞，抑制钠 的重吸收和钾的排泄。本品不是醛固酮拮抗剂，用药后一般不必补钾。 与其他利尿剂如噻嗪类或螺内酯合用时，能显著增强各自的利尿作用 和减轻不良反应。 • 本品利尿作用较弱，但尚迅速，服后1小时即产生利尿作用，4～6小 时作用达高峰，药效可维持12～16小时。本品在肝脏内代谢，原形和 代谢物主要由肾脏排泄。 • 用法用量： 口服：50～100mg tid，饭后服。隔日或连续应用。与 氢氯噻嗪合用疗效更显著，两者均应减量。7天为一疗程。 DIAZIDE（氨苯蝶啶-氢氯噻嗪片）：每片含氨苯蝶啶50mg；氢氯噻 嗪25mg。1次1片，1日1～4次。 • 能够升高血糖，尿酸。 阿米洛利Amiloride • 作用部位及作用机制与氨苯蝶啶相似，主要抑制 肾脏远曲小管和集合管皮质段的Na+-K+和Na+-H+交换， 从而Na+和水排出增多，而K+和H+ 排出减少。 本药还使 Ca2+ 和Mg2+排泄减少 。 亦非通过拮抗醛固酮而起作用，为目前排钠留钾利尿药中 作用最强的药物。口服后4～8小时作用达高峰，可持续 24～48小财。 本品增加Na+、Cl的排泄和尿酸的排泄。主要以原形经肾 脏排除。 本品能增强氢氯噻嗪和利尿酸等利尿药的作用并减少钾的 丢失。 一般不单独应用。本品无降压作用。 阿米洛利Amiloride • 别名：氨氯吡咪，Amipromizide，Guanamprazine， MIDAMOR，MK-870 • 阿米洛利-氢氯噻嗪呀片（MODURETIC，武都力）：每 片含阿米洛利5mg、氢氯噻嗪50mg，qd； • 成人口服，开始2.5-5mg，qd，以后酌情调整剂量。每日 最大剂量为20mg。 • 口服后2小时起作用，高峰时间在6-10小时，持续作用达 24小时。血浆t1/2为6-9小时。达峰时间3-4小时。 • 本品非经肝代谢，大约50%经肾脏以原型排泄，40%经粪 便排泄。对肾小球滤过率和肾血流量很少影响。 阿米洛利禁忌 1）高血钾者（≥5.5mmol/L)禁用阿米洛利， 2）肾功能不全患者常有高血钾倾向，忌用。 慢性肾功能减退（血肌酐水平≥1.5mg)和严重的糖尿 病者均慎用或不用。 无尿、急性肾功能衰竭禁用。 慎用：服用本品时，不能同时补钾，亦不能同时用其它保 钾利尿药物，除非常低血钾患者，则须在密切观察下进 行。 阿米洛利-特异降压药：Liddle氏综合征 LiddleLiddle 氏综合征氏综合征 1: liddle； 4：Gitelman， 2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon； 3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； ★降压药作用点 。 TALLH: Henle 氏襻厚升支； DCT：远端集合管； CT：集合管（MR受体）； ROMK2：肾外髓钾通道； NKCC2：钠钾氯交换通道； CLC－KB：氯通道复合因子－肾B； NCCT：钠氯共转运体。 1: liddle； 4：Gitelman， 2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon； 3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； ★降压药作用点 CCB • CCB几乎没有绝对禁忌症，广谱降压药。怀孕 否，黑人/白人，有无肾衰，有无嗜铬细胞瘤 • 注意硝苯地平舌下含服可能出现的问题： • 自1995年以来，在国内外均发现少数患者，口含硝苯地 平10～20毫mg后血压突然下降，收缩压降至100mmHg 以下，导致严重心、脑并发症。因此在选择口含硝苯地平 时，特别是年老多病患者或首次口含硝苯地平时，应从5 毫克开始，在医生指导下密切观察血压改变，防止血压下 降过低。美国已经禁止。 • 口服紧急降压: 建议用口含卡托普利12.5mg－37.5mg； 半小时内可使血压降低。 七. 常用降压Beta-阻滞剂 • 阿替洛尔（氨酰心氨）每片12.5mg-25mg • 倍他乐克：25mg • 比索洛尔（康忻）每片5mg • 奈必洛尔5-10mg 奈必洛尔（Nebivolol） • 强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，可提高一氧化氮水 平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等 的β1特异性更强。 • 本品对β1阻滞作用强度为β2受体的290倍。β1 选择性 是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。 • 用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储 备；不抑制心功；谷-峰比90%; • 常用量: 5mg，qd, 连用3年仍能维持降压疗效，不会有药 物耐受性。 奈必洛尔（Nebivolol） • 本品5mg与阿替洛尔50mg具有相似的降压作用，本品降压 效果比利尿剂强，与氨氯地平作用相似；与硝本地平降压 作用相同；本品5mg降压作用同赖诺普利，比依那普利强。 • 副作用：β阻滞剂常见的副作用（疲劳，抑郁，心动过 缓，阳痿）较少。 • 禁忌：肝功不良，儿童，怀孕，哺乳。 • 副反应：头疼，麻木，头晕。 八.α受体阻滞剂（1） α受体家族中的亚型α1、α2选择不同，将它们分为： 非选择性α受体阻滞剂（如酚妥拉明）； 选择性α1受体阻滞剂（如哌唑嗪、高特灵等）； 选择性α2受体阻滞剂（如育亨宾）三大类。 乌拉地尔：优匹敌Urapidil：缓释胶囊剂：每胶囊30mg， 60mg；注射液：每支25mg／5ml；50mg（10ml）。 • 哌唑嗪:1mg • 多沙唑嗪 • 特拉唑嗪(Terazosin高特灵hytrin)：选择性α1肾上腺受体阻滞药物 alpha-阻滞剂 降压疗效：中等 不同a-阻滞剂之间：降压疗效没有差别； 阻断α：β受体的强度 口服 静脉 拉贝洛尔 1:3 1:7 卡维地洛 阿尔玛尔 1:8 九. a/β双重阻滞剂 两大适应症：特色 1，糖尿病需要用β-阻滞剂，可以用a/β双重阻滞剂，对糖 代谢影响小 2，妊娠妇女可以用 糖尿病 妊娠 代表性药物: 拉贝洛尔 OK OK 卡维地洛 OK 阿尔马尔 OK 九. a/β双重阻滞剂（1）拉贝洛尔 兼有α受体及β受体阻滞作用的降压药。对β1及β2无选择 作用，其阻断α受体和β受体的相对强度，口服时为1：3， 静脉注射时为1：7。 与单纯β受体阻滞剂不同，降压效果比单纯β阻滞剂为 优，能降低卧位血压和周围血管阻力，一般不降低心输出量 或心搏出量。对卧位患者心率无明显影响，对立位及运动时 心率则减慢。 原理是阻断肾上腺素受体，放缓窦性心律，减少外周血管阻 力。这种药物特别对治疗妊娠高血压综合征有着疗效。 口服：开始100mg，bid。如疗效不佳，可增至200mg tid- qid；通常对轻、中、重度高血压的每日剂量相应为300～ 800mg、600～1200mg、1200～2400mg，加用利尿剂时可 适当减量。 静注：1次100～200mg。静脉注射(只有Trandate)为5 mg/ml 九. a/β双重阻滞剂（2）卡维地洛 Carvedilol：兼有a1和非选择性b受体阻滞作用，无内在拟交 感活性。 九. a/β双重阻滞剂（3）阿尔马尔 • 阿尔马尔(Almarl 阿罗洛尔，arotinolol)有α及β-受体阻断作 用，其作用比大致为1:8。 • 10mg Bid;原发性高血压(轻-中度)，心绞痛，心动过速性心律失 常，原发性震颤。 手术前48 hr 内不宜给药。用于嗜铬细胞瘤病人时，须始终联合应用a- 受体阻断剂 本药影响驾车及操作机械的能力。哺乳妇女用药期间应停 止哺乳。 十. 内皮素受体拮抗剂：3种 内皮素(Endothelin, ET), ET有3种形式的异型体, 分别称为ET-1、ET-2和ET-3 • 波生坦（Tracleer，全可利）60mg bid 非选择性内皮素受体拮抗剂 • 达卢生坦（darusentan)内皮素受体A 拮抗剂: Lancet， 2009， 374, （9699）, 1423-1431 • 难治性高血压：随机双盲, 北美、南美欧洲，新西兰，澳 大利亚117 个中心，入选 379 难治性高血压（治疗14周 血压不达标）， 对照剂(n=132)， • 达卢生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。 内皮素受体A 拮抗剂:达卢生坦（darusentan) • 主要终点事件： 坐位收缩、压舒张压 • ClinicalTrials.gov, number NCT00330369. 平均临床收缩压、舒张压下降幅度（ mm Hg ） 对照剂： 9/5 (SD 14/8), 达卢生坦 50 mg 17/10 (15/9), 100 mg 18/10 (16/9) 300 mg 18/11 (18/10) (p<0·0001 for all effects). 主要副作用: 液体潴溜相关，周围水肿 达卢生坦 对照 水肿 67 (27%) 19 (14%) 达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。 十一. 钾通道开放剂: 吡那地尔，Pinacidil, Pinac 使平滑肌细胞的钾通道开放，致钾外流和静止膜电位负 向转移，使静息时的细胞超极化，终效应：细胞内Ca2 减少和平滑肌松弛，外周血管扩张，阻力下降，血压下 降。可引起反射性心率增加。 口服后吸收迅速，1小时后达峰值；与血浆蛋白结合率 约50％；生物利用度约60％。在肝内代谢，代谢物仍具 降压作用。本品及其代谢物的t1／2约3小时。口服片 剂，降压作用可维持6小时；口服其缓释胶囊，降压作 用可持续12小时。 吡那地尔， Pinacidil, Pinac 适应症：主要用于高血压 用量用法：口服1次25mg，1日2次。 药品规格：胶囊12.5mg；25mg；37.5mg。 不良反应：其不良反应主要是水肿，尤其在服用大剂量 时易发生。其他不良反应为头痛、心悸、心动过速、乏 力、位置性低血压、鼻塞等。 剂量不宜超过25mg,Bid. 十二. 甲基酪氨酸 Metyrosine——恶性嗜铬细胞瘤 是酪氨酸羟化酶抑制剂，可防止酪氨酸转变为多巴(Dopa)。 • 一些报告每天用本药600～3500mg治疗嗜铬细胞瘤，可控 制高血压及儿茶酚胺过多的症状。为大多数病人作肿瘤 切除的术前准备。每天给药1500mg时，尿中儿茶酚胺及 其代谢产物依赖于剂量而减少。剂量更大，则进一步减少。 • 应用本药 长期治疗嗜铬细胞瘤的资料是有限的，但提示可 控制症状有几个月之久。嗜铬细胞瘤对本药是否发生耐药还 不清楚。本药对原发性高血压病人的血压几乎无影响。与 氟哌啶醇及吩噻嗪类相互作用，可加强这些药物的锥体外系 作用。 十三. DA1激动剂： 非诺多泮Fenoldopam-取代硝普钠 • 硝普钠：检测血氰化物，超过12//ml,停药。不方便。 • 非诺多泮是强效血管扩张剂和选择性DA1激动剂，它扩张 肾和全身血管，且呈剂量依赖性。 • 临床试验显示非诺多泮能降低血压，增加肾血流量并促进 利尿利钠。但该药无正性肌力和扩张静脉活性，也不通过 血脑屏障和具有中枢作用。在急性肾功能不全时它直接作 用于肾小管产生利尿利钠，因为高血压和肾衰时肾血管会 收缩，而其选择性兴奋DA1可使肾血管扩张并改善肾功能。 • 非诺多泮目前主要用于围术期高血压的处理，该药不经细 胞色素P450系统，而是迅速经肝脏结合代谢，半衰期约 4～12分。 • 治疗高血压事件时临床剂量为0.01～0.3μg/kg/分，其降 压起效的中位时间为10分。 • 16万高血压患者，随访70万人年的结果：不论什么 降压药，只要降压，就能减少心脑血管事件，降得越低， 获益越大。 Turnbull F. Effects of different blood-pressure- lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535） 第二部分：特殊情况降压药选择 血压波动类型 1.杓型血压 2.非杓型血压 3.超杓型血压：与白天 血压比较，夜间血压下 降大于白天的＞20％ 正常人及多数高血压患者 呈昼高夜低血压，称为杓 型血压；夜间0-3点血压 下降较白天（最高6-11 点，下午4-8点）下降 10%-20%； 与白天血压比较，夜间血 压下降不及白天的10% 4. 反勺型：与白天血压比 较，夜间血压不降或升高 晚上服降压药 • 24小时血压监测：非勺型高血压，睡前服雷米普利 ramipril 比早上服降压疗效更好（Hypertension 54 (2009), pp. 40–46 ）; • 血管紧张素II受体拮抗剂同样。 体位性高血压定义 • 站立后收缩血压升高 ≥ 20 mmHg，舒张压无变 化。 • 体位性高血压定义虽有争议，但，体位性高血压 是高血压的一种类型。 1.杓型血压 2.非杓型血压 3.超杓型血压 超勺型表型的患者睡眠时收缩压降低比正常人更低。 （Kario K et al. Relationship between extreme dippers and orthostatic hypertension in elderly hypertensive patients. Hypertension 1998， 31:77–82） 72% 11% 9% 体位性高血压比率 超勺型高血压患者哑型脑梗(MRI确诊)风险高 临床哑型脑梗发生率 高血压患者 43% Stroke 37:818, 2006 超勺型 53% 有较高的哑型脑梗风险 非勺型 29% Kario K et al. JACC 2002,40: 133 深勺型高血压患者增加中风风险，患中风后预后更差 （Kario K and Shimada K: Clin Exp Hypertens 2004, 26: 177）。 体位性高血压的治疗 • a-1肾上腺受体拮抗剂，如哌唑嗪 • 中枢a-2 肾上腺受体兴奋剂，如：可乐宁 虽不能完全清除体位性高血压，可减轻体位性高血压 程度。 舒张期高血压的治疗 1．血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 2．β-受体阻滞剂可能有效， 3．CCB • 如心率快应首选β阻滞剂，如心率不快可选用钙拮抗剂， 如氨氯地平（对周围血管有高度选择性，降低舒张压明 显），亦可联合应用α-阻滞剂如特拉唑嗪，可直接扩张 血管，降低外周阻力，使舒张压下降。 降单纯收缩期高血压 • 双氢克尿噻 • 长效CCB：对年龄》60岁，SBP>160证据较强。 • 美卡素Plus®，(含替米沙坦美卡素（®）80mg和双氢氯噻嗪12.5mg • 氨氯地平10mg和双氢氯噻嗪12.5mg相比，对24小时控制老年患者的 单纯收缩期高血压颇有疗效。 SBP平均降低幅度 24小时控制率（平稳降压） 替米沙坦： 19.3mmHg 69.5% 氨氯地平： 17.2mmHg 58.3% (p=0.001) (p=0.0175) 不良反应 （3）副作用：美卡素Plus®，8% 氨氯地平 33.4% 控制定义：平均SBP<130mmHg 高血压，但是脉压小： • "beta blockers reduce diastolic BP [DBP] to a greater degree and pulse pressure to a lesser degree." • 脉压小的患者：首选噻嗪利尿剂，β阻滞剂无效。beta blockers have little or no effect on pulse pressure, whereas "thiazides cause a significant dose-related decrease in pulse pressure 高血压合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘 1．首选药物：硝苯吡啶能扩张支气管平滑肌、降低慢性阻 塞性肺病并发的肺动脉高压和肺血管阻力，增加心输出 量，长期服用可改善缺氧性肺动脉高压可作为首选药物。 2．次选药物： （1）哌唑嗪：不加重支气管痉挛，亦有降低肺动脉高压作 用，可以选用。 （2）琉甲丙脯酸/ARB类：不加重支气管痉挛，亦有降低 肺动脉高压作用。 3．慎用：利尿剂、利血平、哌乙啶等， 4．禁忌：β-阻滞剂。 心肌梗死时禁用的降压药 1）扩张血管：长压定、肼苯哒嗪：可刺激交感神经系统和 血管紧张素系统，使儿茶酚胺释放，诱发心绞痛，后者甚 至可促发心肌梗塞，故应禁用。 2）利血平：可刺激交感神经系统和血管紧张素系统，使儿 茶酚胺释放，诱发心绞痛，后者甚至可促发心肌梗塞，故 应禁用。（很多复方降压片含利血平！） 肾功能差时降压药选择 1）β阻滞剂：对肾功能影响有颇大差异，氨酰心安、纳多 洛尔、拉贝洛尔对肾功能无不良影响。可以选用，但剂量 应酌减。肾功能不佳者宜减量。 心得安可使肾血流量和肾小球滤过率下降，肾功能恶化。 2）ACEI，ARB：慎重，禁忌：使用ACEI和ARB时，只要 不出现高钾血症，血清肌酐一定程度增高（高于用药前的 基线水平的35%左右）是可以接受的，不要盲目停药。 • 在晚期肾疾病（相应的血清肌酐水平2.5～3.0mg/dl或 221～265μmol/L）通常需增大袢利尿剂的剂量。 3）双克：eGFR<40ml/分，禁忌。 脑中风降压药选择： 1）甲基多巴，可乐宁，利血平、β阻滞剂可引起中 枢神经系统副作用，如嗜睡眩晕，抑郁、视觉障 碍等，易与脑血管病本身症状相混淆，（beta阻 滞剂，拉贝洛尔OK）。 2）哌唑嗪：易致体位性低血压，首剂综合症； 3）肼苯哒嗪对脑血管有较强直接扩张作用，增加脑 血流和颅内压；加重脑水肿，应慎用。 合并高尿酸的高血压患者 钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂中的多数药物有降低肾脏血 流量、减少尿酸排出、导致血尿酸升高，从而引发痛风的 副作用。 利尿剂中噻嗪类、利尿酸、速尿等排钾利尿药都能使肾脏 排泄尿酸功能下降，导致血尿酸增高，引起痛风性关节炎 发作。目前，不少复方降压药中含有噻嗪类利尿剂，可影 响尿酸排泄，高血压合并痛风者应慎用此类药物。 1，需要利尿剂：排尿酸的利尿剂-阿米洛利（单独用无降压 药作用，为目前排钠留钾利尿药中作用最强的药物 ） 2，需要beta阻滞剂：选倍他乐克 3，需要钙拮抗剂：选氨氯地平 降尿酸的降压药：科素亚 糖尿病合并冠心病如何选择β阻滞剂 奈比洛尔（Nibivolol） 5mg -10mg qd 卡维地洛 12.5mg-25mg bid 抗氧化，胰岛素抵抗 康忻（比索洛尔）：日量<20mg，主要为 β1作用， β2与代谢有关。 伊伐布雷定 • 适应症：用于禁用或不耐受β-受体阻断剂、窦性心律正 常的慢性稳定型心绞痛患者。 • 制剂规格：薄膜衣片，5mg、7.5mg。 用法用量：通常推荐起始剂量：5mg/次，2次/日。用药3- 4周后，根据治疗效果，增加至7.5mg/次，2次/日。如果 在治疗期间，休息时心率减少持续低于50次/分，或病人 体验涉及心跳缓慢的症状，如头昏、疲劳或者血压过低， 剂量必须向下调整，包括可能剂量2.5mg/次，2次/日。必 须每日两次口服，例如早餐和晚餐时服用。如果心率低于 50次/分，或心博徐缓症状持续，则应停止用药。 施维雅公司（Servier） 性功能：保持良好的性生活质量 1. 可以引起ED的常见降压药： （1）利尿剂：氢氯噻嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、布美他尼、螺内酯。速 尿：可诱发低血钾而发生阳痿，但补钾后，症状即可得到改善。 （2）β肾上腺素能受体阻滞剂：常用药物普萘洛尔等。在中枢神经系 统，β受体拮抗剂也有抑制作用，可能通过引起性激素水平降低所致。 心得安、倍他乐克、阿替洛尔（氨酰心安）、卡维地洛、甲氧乙心安、 拉贝洛尔等均可使男性病人出现性欲减退或阳痿。 （3）周围肾上腺素能神经阻滞药：利血平和胍乙啶，胍法辛，胍乙啶： 每天用量在２-５mg以上时，多数男性病人会出现阳痿、射精延迟或不 能射精，女性病人则出现阴道润滑性不足、性欲减退。 利血平：能使有些男子性欲减退、发生阳痿，或者不能射精，有 时甚至还会诱发抑郁症，并使原有的性功能障碍及性欲低下更加严重。 因此有抑郁症病史的高血压病人不宜选用利血平。 （4）alpha受体阻滞剂： 酚苄明； 哌唑嗪：能使部分男子性欲减退，女子阴道润滑性不足，影响性高 潮到来。 性功能：保持良好的性生活质量 1. 可以引起ED的常见降压药（续）： （5）中枢降压药：可乐定和甲基多巴（作用于去甲肾上腺素能神经中 枢部位）。可乐定（氯压定）能使部分男性病人发生性欲减退或阳痿。 甲基多巴即使每天用量小于１克，有些男性病人也可能会出现性欲减 退或阳痿，女性病人也会有闭经、溢 乳、性兴奋降低和性高潮丧失等 症状。 （6）维拉帕米、硝苯地平、 （7）血管平滑肌扩张药：肼屈嗪（肼苯哒嗪，肼酞嗪），当每天用量 超过２００毫克时，有些男子会发生性欲减退或阳痿。 （8）卡托普利、依那普利、 （9）神经节阻断药：美加明可使男子发生阳痿、女子出现性高潮延迟 或缺乏。 提高性欲的降压药 1）科素亚 2）α肾上腺素能受体阻滞剂：常用药物特拉唑嗪、多沙唑 嗪等（不包括哌唑嗪，相反作用），通过增加或延长对海 绵体平滑肌的松弛引起勃起反应。长期应用可改善勃起功 能。 • 不影响性性功能的降压药： 血管紧张素转换酶抑制剂：这些药物没有明显的干扰性功 能的效应（科素亚能提高）。 钙离子通道阻滞剂：临床研究证实没有影响勃起功能的不 良反应。 FDA药物妊娠安全性分级 A级：对胎儿伤害极小； B级：动物实验：无危险或有，但孕妇：无或不确定； C级：动物实验有危险；孕妇：无害；或无资料；用否权衡利弊。 D级：肯定对人的胎儿有害，用否权衡利弊。 X级：禁忌，肯定对人的胎儿有害。 A级：维生素类，但VitA日用量大于2万IU，变为X级。 B级：1）日常用抗生素：青霉素类，氨苄青霉素，大多数头孢类：罗氏 芬，复达欣；红霉素（支原体感染）；洁霉素，氯林霉素，甲 硝唑（滴虫）；呋喃妥因，乙胺丁醇 2）解热镇痛药：消炎痛，扶他林，布洛芬（芬必得）， 3）地高辛，西地兰 4）强的松 妊娠安全降压药 一线药物： 1．哌唑嗪：降低外周阻力，增加心输出量，使子宫血流量增加，无致畸报告。 2．氨酰心安：对胎儿无不良影响，无致畸报告。 拉贝洛尔：是α、β受体阻滞剂，不影响子宫、胎盘的血循环，已广泛用于 妊娠期高血压的治疗。 3．甲基多巴：对子宫肌，胎儿无不良影响，无致畸报告。是妊娠期常用的降压药 物，也是唯一一种已经被随访至儿童期，并证明是安全的药物。 4. 肼苯哒嗪：血管扩张剂，降低舒张压的效果明显，也不影响子宫胎盘循环， 对胎儿无不良影响。 二线药物： 1．钙拮抗剂：硝苯地平、尼莫地平：大剂量在动物实验中有致畸作用，在人类中 多年临床观察未见严重不良反应，必要时可选用，因其可抑制子宫平滑肌收 缩，不宜用于临产前或产时。降压作用缓和，不降低心排出量，治疗妊娠高血 压时疗效明显，而且使用简便、安全。 2．利尿剂：在大多数妊娠期高血压应慎用，因可加重小动脉痉挛与血液浓缩之间 的恶性循环，而且影响胎儿发育，只适用于并发心衰或水液潴留者。 双克： FDA 妊娠危险等级: B， • 对人的最大推荐量 (MRHD) . • 阿替洛尔：25倍于MRHD不会引起大鼠胎儿畸形；12.5 倍于 MRHD不会引起兔子胎儿畸形。危险分级：DM • Michigan Medicaid 保险的低收入人群的研究：1985- 1992年期间，观察229,101 妊娠，第一个3月期， 105 例 新生儿暴露于阿替洛尔，共 发现12 (11.4%) 个有主要出 生缺陷 (4 例预期发生)。 宫内生长迟缓：与用药时间正相关，