ß受体阻滞剂研究与临床进展

1 ß受体阻滞剂 研究与临床进展 临床应用ß阻滞剂的现况 明显不足—该用的不用  本次讨论的目的及内容本次讨论的目的及内容 ::正确认识正确认识ßß阻滞剂的临阻滞剂的临 床适应证；充分发挥其治疗效果；对不同的床适应证；充分发挥其治疗效果；对不同的ßß 阻滞剂进行恰当的选择阻滞剂进行恰当的选择  ————ßß阻滞剂的通性阻滞剂的通性 作为一大类药物，为心血管疾病的广谱用作为一大类药物，为心血管疾病的广谱用 药，用于高血压、心肌缺血、心力衰竭、心律药，用于高血压、心肌缺血、心力衰竭、心律 失常失常  ————各种各种ßß阻滞剂的个性阻滞剂的个性 基础及临床研究的积累，体现出不同种类基础及临床研究的积累，体现出不同种类 ßß阻滞剂之间的差别阻滞剂之间的差别 2 --BB应用不足的原因应用不足的原因 1. 1. 负性作用负性作用:: 负性节律负性节律 心率心率 负性传导负性传导 BPBP 负性肌力负性肌力 心功能心功能 2.2. 22阻滞引起的阻滞引起的副作用副作用:: 支气管痉挛诱发哮喘支气管痉挛诱发哮喘 脂代谢异常脂代谢异常 糖代谢异常糖代谢异常 外周血管收缩外周血管收缩 传统传统--B: B: 非选择性或低选择性的非选择性或低选择性的--BB  影响脂代谢: TG 和 HDL  影响糖代谢: Glu,  HbA1c和胰岛素抵抗  (禁用于II型糖尿病)  气道阻力,诱发哮喘  外周循环阻力,引起冷足病  降压效果不够理想 肾上腺能受体分布和生理作用肾上腺能受体分布和生理作用 器 官 优势受体 生理作用 心 肌 1> 2 心肌收缩力加强，心率加快 支气管平滑肌 2 支气管扩张 血管平滑肌 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管舒张 1 血管舒张 肾 脏 1 肾素分泌 CNS 1 2 升高血压  降低血压 器 官 优势受体 生理作用 血小板 2 聚 集 肝 脏 2 糖原分解 2 糖原分解 胰 腺 2 抑制胰岛素分泌 2 刺激胰岛素分泌 骨骼肌 2 糖原分解 泌尿生殖器官平滑肌 1 肌肉收缩 2 肌肉舒张 脂肪组织 2 抑制脂解 2> 1 刺激脂解 3 ßß--BB发发 展展 历历 史史  6060年代年代----非选择性非选择性ßß--B:B:心得安心得安 心得宁心得宁  8080年代年代----选择性选择性ßß11--B:B:美托洛尔美托洛尔 阿替洛尔阿替洛尔  9090年代年代----超高选择性超高选择性ßß11--B:B:比索洛尔比索洛尔((康可康可)) 常常 用用  阻阻 滞滞 剂剂 11选择性选择性  BisoprololBisoprolol 75:175:1  MetoprololMetoprolol 20:120:1  AtenololAtenolol 35:1 35:1  CarvedilolCarvedilol 非选择性非选择性++àà11  CeliprololCeliprolol 选择性选择性++22激动剂激动剂 康可与阿替洛尔降压疗效比较 ßß11选择性越高选择性越高,,则降压效果越好则降压效果越好,, 0 –5 –10 –15 –20 10 a.m. 4 p.m. 10 p.m. 4 a.m. 10 a.m. 平 均 舒 张 压 变 化 舒张压 康可 (n=107) 夜间 阿替洛尔 (n=96) 时间 4 健康志愿者口服三种不同的ß阻滞剂和安慰剂三小时后，静脉给胰岛素 0.1 I.U. /kg 体重后的血清浓度 5 4 3 2 1 0 0 30 45 60 90 120 分钟 葡萄糖 (mmol/l) 1.7 1.5 1.3 1.1 0.9 0.7 0 30 45 60 90 120 分钟 B康可 10 mg 美托洛尔 50 mg 普奈洛尔 40 mg 对照 乳酸 (mmol/l) 康可对糖代谢的影响与安慰剂无差异,不会引起低血糖, 这 对糖尿病患者的治疗非常重要 ßß11选择性越高选择性越高,,对糖代谢影响越小对糖代谢影响越小 5 年4 年3年2年1 年开始 mmol/l 0 1 2 3 4 5 6 7 8 总胆固醇 甘油三酯 HDL-胆固醇 LDL-胆固醇 ßß11选择性越高选择性越高,,对脂代谢影响越小对脂代谢影响越小 ** ** ** ** ** ** ** ** ** * +10 0 –10 20 30 40 6 12 18 24 30 36 月 美品多洛尔 10 mg/日 (n = 16) 康可 10 mg/日 (n = 17) 普奈洛尔 160 mg/日 (n = 15) 阿替洛尔 100 mg/日 (n = 22) 与基线对照: *p<0.05 **p<0.01 % HD L- 胆 固 醇 ßß11选择性越高选择性越高,,对脂代谢影响越小对脂代谢影响越小 5 b 2 1 h 3 6 12 1 3 6 12 1 3 6 12 4 8 24 b 2 4 8 24 b 2 4 8 24 安慰剂 康可 阿替洛尔 50 70 90 7 8 9 b = before n = 12 S± SEM ßß 11选择性越高选择性越高,,对肺功能影响越小对肺功能影响越小 气道阻力（ cm H 2O/l/s） 心率（次/分钟） 合并慢阻肺的冠心病人，康可对气道阻力无显著影响 指 标 阿替洛尔 卡维地洛美托洛尔 血浆清除半衰期(h) 6-9 73-4 50 85>95 首过效应 - ++ 生物利用度 (%) 50 2550 蛋白结合率 (%) 3 9812 活性代谢物 - ++ 平衡清除 - -- 康可康可: : 最佳的药代动力学特性最佳的药代动力学特性 普萘洛尔 3-4 90 - 90 60 - 康可 10-12 >90 - 88 30 + - 吸收率（%） + 高选择性高选择性11--B B 克服传统克服传统--BB的缺点的缺点  CHF的猝死率和总死亡率  AMI的猝死率,再梗死率和总死亡率  II型糖尿病患者心血管发病率和致死率至少和ACEI同样有效  非心脏的血管手术患者围手术期死亡率和非致命性心肌梗死  对呼吸系统，外周循环系统，糖代谢和脂代谢的不良影响， 患者顺从性 更小的副作用 更大的心脏保护 6 ßß--BB应用进展应用进展  高血压高血压::  冠心病冠心病:: 1.1.心绞痛心绞痛 2.2.AMIAMI 3.MI3.MI二级预防二级预防  部分快速心率失常部分快速心率失常  心力衰竭心力衰竭  IIII型糖尿病高血压型糖尿病高血压 新进展领域新进展领域 高血压 冠心病 慢性充血性心衰* II型糖尿病高血压* 围手术期心血管反应* 受体阻滞剂 全面心脏保护 * * *新进展的治疗领域  主要危害：主要危害： 不在于血压升高本身不在于血压升高本身 而是一些重要器官（如心、脑、肾、血管和眼睛）的病理变化而是一些重要器官（如心、脑、肾、血管和眼睛）的病理变化  新降压药物的临床价值：新降压药物的临床价值： 不仅以降压效果作为评价标准，最终目的在于预防各种并发症不仅以降压效果作为评价标准，最终目的在于预防各种并发症 （中风（中风//心肌梗塞心肌梗塞//慢性肾衰）慢性肾衰） 高血压:普遍关注的医学研究领域 7 高血压的治疗原则高血压的治疗原则  开始或持续生活方式的改善开始或持续生活方式的改善  靶血压靶血压:: 一般一般:<140/90:<140/90mmHgmmHg 糖尿病或肾脏疾病糖尿病或肾脏疾病:<130/85:<130/85mmHgmmHg 老年人老年人至少降压至正常高值至少降压至正常高值:140/90:140/90mmHgmmHg 蛋白蛋白尿尿>1>1g/g/日日:<125/75:<125/75mmHgmmHg  初始药物选择初始药物选择 高血压的药物治疗高血压的药物治疗  WHO:WHO:首选利尿剂和首选利尿剂和--BB  中国高血压指南中国高血压指南::六类六类 利尿剂利尿剂 ACEIACEI --B B --BB CCB ARBCCB ARB 高血压药物治疗原则高血压药物治疗原则 ((中国高血压防治指南中国高血压防治指南))  最小的有效剂量起始最小的有效剂量起始,,逐渐增量至最逐渐增量至最 佳剂量佳剂量  一日一次一日一次2424小时平稳降压小时平稳降压,,降压谷峰降压谷峰 比值比值>50% >50%  低剂量联合低剂量联合 8 比索洛尔比索洛尔::长效降压药物的代表长效降压药物的代表  血浆清除半衰期血浆清除半衰期1010--1212hh  谷谷//峰比值峰比值>7>75% 5%  最高的最高的ßß11选择性选择性,,最小的副作用最小的副作用 长期治疗不会引起血糖长期治疗不会引起血糖//血脂等代谢异常血脂等代谢异常 双通道清除双通道清除,,避免对肝功能避免对肝功能//肾功能负担肾功能负担 联合用药联合用药,,药物间相互作用小药物间相互作用小 康可单药治疗高血压康可单药治疗高血压  康可康可20122012名病人多中心研究名病人多中心研究  评价标准评价标准::舒张压低于舒张压低于9595mmHgmmHg或至少降低或至少降低1010mmHgmmHg  结果显示结果显示:: 康可单药治疗康可单药治疗44周反应率为周反应率为75.9%,75.9%,治疗治疗88周反应率达周反应率达93.7%93.7% 各年龄组康可治疗反应率无显著差异各年龄组康可治疗反应率无显著差异 康可康可单药治疗高血压疗效确切单药治疗高血压疗效确切,, 且适合各年龄高血压病人降压治疗且适合各年龄高血压病人降压治疗 0 20 40 60 80 100 21-30 (53) % DBP < 95 mm Hg or DBP reduction of at least 10 mm Hg S = 93.7 31-40 (161) 41-50 (367) 51-60 (371) 61-70 (182) >70 (67) age DBP < 95 mm Hg S = 83.8 (n) 比索洛尔各年龄组高血压单药治疗有效率比索洛尔各年龄组高血压单药治疗有效率 9 180 1 40 1 00 6 0 0 12 1 5 1 8 21 24 2 7 3 0 3 3 36 10 2 1 0 2 9 7 10 2 1 0 1 1 0 2 10 2 10 2 10 0 10 2 months SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) HR (beats/ m in) n = 比索洛尔长期治疗高血压研究比索洛尔长期治疗高血压研究 比索洛尔长期治疗高血压比索洛尔长期治疗高血压  康可单药康可单药55mgmg治疗治疗  治疗前治疗前88周周,,血压逐渐降低血压逐渐降低..随后一年内血压维随后一年内血压维 持平稳持平稳..  治疗有效率为治疗有效率为94%94%  超过一年的长期治疗试验中超过一年的长期治疗试验中,24,24小时心率和平小时心率和平 均动脉压在服药后平均降低均动脉压在服药后平均降低22%22% 高选择性高选择性受体阻滞剂受体阻滞剂 适用于老年人血压的控制适用于老年人血压的控制 19.6 9.6 23.1 16.1 9.5 17.1 0 5 10 15 20 25 年青人 老年人 SBP DBP HR% 10 高血压和糖尿病：致命的联合高血压和糖尿病：致命的联合  糖尿病合并高血压发病率糖尿病合并高血压发病率: : 4040--50%50% >75>75岁发病率岁发病率: >60%: >60% 存在广泛肾损害的发病率存在广泛肾损害的发病率:100% :100%  IIII型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高22--33倍（倍（46%46%））  糖尿病和高血压都是心血管疾病的重要危险因素，心血管疾糖尿病和高血压都是心血管疾病的重要危险因素，心血管疾 病是糖尿病患者死亡的主要原因（病是糖尿病患者死亡的主要原因（2/32/3）） UKPDSUKPDS 英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究 UK Prospective Diabetes StudyUK Prospective Diabetes Study • 大规模糖尿病前瞻性研究 • 高选择性1-B II型糖尿病降压的首选药物 UKPDS UKPDS 血压控制研究血压控制研究 •试验人数:1148名 •平均年龄:56岁 •分组: 1.强化组(BP<150/85mmHg),此组在分为阿替洛尔组和卡托普利组 2.非强化组(BP<180/105mmHg) •随访时间:8.4年 •观察指标:与糖尿病相关终点,与糖尿病相关死亡,各种原因的死亡,心肌 梗死,中风,外周血管病变,微血管病变(肾脏和视网膜病变). 目的目的 严格控制血压是否可降低严格控制血压是否可降低IIII型糖尿病的发病率和死亡率型糖尿病的发病率和死亡率?? ACEIACEI和和--BB在降低临床并发症方面哪个更好在降低临床并发症方面哪个更好?? 设计设计 11 因此应对II型糖尿病患者应实行严格血压控制 UKPDSUKPDS：：有临床意义的结果有临床意义的结果((I)I)  严格血压控制显著减少以下危险严格血压控制显著减少以下危险 –– 所有糖尿病相关终点所有糖尿病相关终点 24%24% (p=0.0046)(p=0.0046) –– 糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 32%32% (p=0.019)(p=0.019) –– 中风中风 44% 44% ((p=0.013)p=0.013) –– 微血管病变微血管病变 37% 37% ((p=0.0092)p=0.0092) –– 心衰心衰 56% 56% ((p=0.0043)p=0.0043) –– 视网膜病变进展视网膜病变进展 34% 34% (p=0.0038)(p=0.0038) –– 视力恶化视力恶化 47% 47% (p=0.0036)(p=0.0036) •在降压和降低并发症方面,ß-B与ACEI同样安全有效 •在降低并发症方面,更有利于ß-B UKPDS: 有临床意义的结果(II) ß阻滞剂应成为II型糖尿病患者降压的一线用药 临床研究终点 所有糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡 总死亡率 心梗 中风 外周血管病变 微血管病变 有利于卡托普利 有利于阿替洛尔  对对IIII型糖尿病高血压应实行严格的血压控制型糖尿病高血压应实行严格的血压控制  在降压和降低并发症方面在降压和降低并发症方面,,ßß--BB和和ACEIACEI同样安同样安 全有效全有效 在降低并发症方面在降低并发症方面,,更有利于更有利于ßß--BB  ßß11选择性越高选择性越高,,其有效性和安全性越好其有效性和安全性越好 UKPDS:有临床意义的结论 12 ßß受体阻滞剂受体阻滞剂 治疗缺血性心脏病研究进展治疗缺血性心脏病研究进展 TIBISTIBIS 从症状到改善预后的治疗从症状到改善预后的治疗 ßß--B B 治疗冠心病机制治疗冠心病机制 冠心病心肌缺血 交感兴奋 儿茶酚胺 （肾上腺素）浓度 心率 心收缩力 冠脉狭窄 高血压 糖尿病 高血脂 吸烟 动脉 粥样硬化 N β Ca Ca N Ca β D N 硝酸酯类 D 冠脉扩张剂 恶性循环 恶性循环理论 神经内分泌机制 心绞痛 急性心梗 心梗后的二级预防 一级预防 --B B 冠心病治疗的一线首选药物冠心病治疗的一线首选药物 13 缺血总负荷缺血总负荷  缺血总负荷：有症状和无症状缺血的总和 48 h Holter: ST段下降 0.1 mV;持续时间 1分钟; 间隔时间 1分钟  缺血总负荷中四分之三的发作无症状。  在稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和MI后，无痛性缺血具 有不良后果。 冠心病的治疗原则冠心病的治疗原则  隐性心肌缺血隐性心肌缺血冠心病的发病和死亡的危险性冠心病的发病和死亡的危险性  冠心病治疗原则冠心病治疗原则:: 减少症状减少症状 减少全部缺血负荷减少全部缺血负荷 抑制清晨的缺血高峰抑制清晨的缺血高峰 TIBBS TIBBS 缺血总负荷比索洛尔研究缺血总负荷比索洛尔研究 ((Total Total IschaemicIschaemic Burden Burden BisoprololBisoprolol Study)Study)  最权威的缺血总负荷研究最权威的缺血总负荷研究  康可对预后具有显著影响康可对预后具有显著影响 14 目的：比较1高选择性阻滞剂康可和缓释硝苯吡啶的作用 病人：330名稳定心绞痛病人. 统计：双盲, 随机, 多中心研究. 方法：Holter24h监测记录无痛性缺血和症状性缺血发作的次数, 时 限, 昼夜分布. 分组：康可组: 每日10mg, 共4周, 然后增至每日20mg, 再用4周. 硝苯吡啶 组: 20mg, Bid共4周, 然后增至40mg, Bid, 再用4 周. TIBBS TIBBS (Total (Total IschaemicIschaemic Burden Burden BisoprololBisoprolol Study)Study) TIBBSTIBBS实验结果（实验结果（II）） 康可组 缓释硝苯吡啶组 P (n=133) (n=135) 缺血发作次数 -60% -29% P<0.0001 48小时总缺血时间 -68% -28% P<0.0001 总缺血负荷 -70% -40% P<0.003 晨间高峰缺血发作次数 -68% -20% P<0.0001 81 4 12 16 20 24 基线 康 可10 mg o.d. (n = 111) 基线 缓释硝苯吡啶20 mg b.i.d. (n = 112) 发作次数/人/小时 0.00 0.15 0.30 0.45 （一天中的时间） 缺血发作节律的影响 Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-238 15 康可或缓释硝苯吡啶治疗后，缺血发作次数、时限和缺血总负荷（TIBBS）与基线值的比较 康可显著降低了缺血发作的晨间高峰康可显著降低了缺血发作的晨间高峰 康康 可可 1010mg/day mg/day （（n=133)n=133) 缓释硝苯吡啶缓释硝苯吡啶 2020mg b.i.d mg b.i.d （（n=135n=135）） 在康可，消心痛，两药联合治疗或安慰剂治疗期间每24小时缺血发作次数的昼夜分布。只有 康可单独或与消心痛联合使用时，对缺血的昼夜变动有明显作用。 康可 显著改善缺血发作的昼夜节律 安慰剂 消心痛 康 可 两药联合 8周随机时段研究后, 入选的545名病人中, 随访520名, 共发生事件145个. •硬 事 件: 心性死亡, 非心性死亡, 非致命性MI, 因不 稳定性心绞痛住院. •其它事件: PTCA/CABG的需要。 TIBBSTIBBS实验结果（实验结果（IIII）） 16 康可对预后具有显著影响 康可较缓释硝苯吡啶显著降低了事件的发生率 TIBBSTIBBS有临床意义的结论有临床意义的结论((二）二） 康可组 缓释硝苯吡啶组 35% 25% 15% 0 22.1% 33.1% Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371 比索洛尔：一年期事件发生率 显著低于缓释硝苯吡啶 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 00 5050 100100 150150 200200 250250 300300 350350 400400 比比 索索 洛洛 尔尔 缓释硝苯吡啶缓释硝苯吡啶 无 事 件 存 活 无 事 件 存 活 HightightsHightights of xix of xix thth Congress of the European Society of Congress of the European Society of CardiotogyCardiotogy 19971997 天天 TIBIS TIBIS 有改善预后意义的结论有改善预后意义的结论  劳力型心绞痛应首选劳力型心绞痛应首选11bb，，严重者与硝酸酯类、严重者与硝酸酯类、 钙拮抗剂合用钙拮抗剂合用  变异型心绞痛是的变异型心绞痛是的bb禁忌证，应首选钙拮抗剂禁忌证，应首选钙拮抗剂  bb不仅不仅减少心绞痛的发作，并明显降低心脏事减少心绞痛的发作，并明显降低心脏事 件的发生件的发生  作为抗缺血效果，作为抗缺血效果， bb优于钙拮抗剂优于钙拮抗剂 17 在多种心血管疾病, 包括AMI、 MI后、 心律失常 和心衰中, 阻滞剂显著降低死亡率和发病率. AMI 15% MI后 20%-25% 康可对预后具有显著的影响康可对预后具有显著的影响 ßß--B B 治疗急性心梗治疗急性心梗  AMIAMI时时儿茶酚胺增高，使儿茶酚胺增高，使MIMI范围范围扩大，造成心室重扩大，造成心室重 构，导致心衰、心律失常、心脏破裂构，导致心衰、心律失常、心脏破裂  只要无禁忌症，只要无禁忌症，AMIAMI均均应用应用 bb治疗，可以明显改善治疗，可以明显改善 预后。用的越早，在限制梗塞面积方面的作用越明预后。用的越早，在限制梗塞面积方面的作用越明 显，大面积前壁显，大面积前壁MIMI受益更大受益更大  显著降低心血管死亡率显著降低心血管死亡率 1. 后期干预: 26个试验(20,000病人): MI后阻滞剂治疗一年, 总死亡率降低23%. 2. 早期干预: MI期间或之后即刻给予阻滞剂降低死亡率. 阻滞剂在阻滞剂在MIMI二级预防中的作用二级预防中的作用 18 ßß--BB治疗心衰研究进展治疗心衰研究进展 CIBIS II CIBIS II 具有里程碑意义具有里程碑意义 心衰病生理示意图心衰病生理示意图 不同病因 （冠心病，风心病，心肌病） 神经激素系统激活 交感活性 心 衰 儿茶酚胺释放冠脉收缩 心肌缺血 室性纤颤 阈值 心率 猝 死 正性肌力 心肌肥大 细胞凋亡 肾素活性 外周血管收缩 心室前后负荷 RAA水钠储留 恶性循环理论神经内分泌机制 ββ阻滞剂治疗心衰阻滞剂治疗心衰  由禁忌证到标准治疗由禁忌证到标准治疗  CIBIS IICIBIS II具有里程碑意义具有里程碑意义  生物学治疗生物学治疗  使心衰患者额外受益使心衰患者额外受益 19 CIBIS IICIBIS II：：心衰治疗的里程碑心衰治疗的里程碑  一级终点一级终点: : 全因死亡率全因死亡率  次级终点次级终点: : 心血管死亡率心血管死亡率 住院率住院率 设设 计计  随机双盲安慰剂对照多中心研究随机双盲安慰剂对照多中心研究  26472647例例CHFCHF至少诊断至少诊断33月病人月病人,83%,83%NYHA III/17%NYHA IVNYHA III/17%NYHA IV  LVEF