人感染甲型H1N1流感病毒重症死亡病例的病理学观察

北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) JOURNAL OF PEKING UNIVERSITY(HEALTH SCIENCES) Vo1．42 No．2 Apr．2010 ·137· 人感染甲型 H1N1流感病毒重症死亡病例的 病理学观察 · 论 著 · 何耀鑫 ，高子芬 ，陆 敏 ，隋官杰 ，冉光伟 ，曹 彬 ，王 辰。，陈 洁 ，赵希顺 (1．北京大学基础医学院病理学系，北京 100191；2．西藏 自治区人民医院病理科；3．首都医科大学附属北京朝阳医院) [摘 要]目的：观察人感染甲型H1N1流感病毒重症死亡病例各主要脏器的病理改变。：按传染病尸体解剖 要求对 3例死亡病例进行系统解剖 ，并获得心、肝、脾、肺、脑和肾等全部脏器，组织常规 HE染色和革兰氏染色，光 学显微镜下观察。结果：3例病例主要致死性病变位于肺，呈现弥漫性肺泡损伤改变(坏死性细支气管炎、肺泡腔内 有浆液性和／或纤维素性渗出、肺出血、肺透明膜形成)，其中 1例病程较长者部分区域伴肺泡上皮增生和肺问质纤 维化 ，且合并细菌感染及肺脓肿，可见血管壁坏死，血管内血栓形成，1例有心肌水肿，1例有脑出血和脑液化性坏死。 结论：人感染甲型 H1N1流感病毒后主要累及呼吸系统，患者最终因急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭死亡。 [关键词]流感病毒A型，H1N1亚型；尸体解剖；传染病 [中图分类号]RS11．7 [文献标识码]A [文章编号]1671—167X(2010)02-0137-03 doi：10．3969／j．issn．1671—167X．2010．02．004 A histopathological study on Influenza A H1 N1 infection in humans HE Yao．xin ，GAO Zi．fen ，LU Min ，SUI Guan-jie ，RAN Guang—wei ，CAO Bin ，WANG Chen ，CHEN Jie ，ZHAO Xi． shun (1．Department of Pathology，Peking University School of Basic Medical Sciences，Beijing 100191，China；2．Department of Pathology，Tibet Autonomous Region People’S Hospital；3．Beijing Chao-Yang Hospita1) ABSTRACT Objective：To find histopathological changes on major organs of Influenza A HI N1一infected patients and its relationship to elinical symptoms．M ethods：The autopsies were performed following con。 ventional protocols and strict safety procedures．Tissue samples from all maior organs of three cases were collected and fixed in 4％ form alin．The histopathol0gical changes on these samples were observed under a light microscope．Results：The lungs of some damaged areas of three cases showed diffuse alveolar da mage(DAD)with hyaline membranes formation and intra—alveolar edema and／or fibrin．Most areas of the lungs in the three cases showed necrotizing bronchiolitis，hemorrhage，secondary infection．thrombsis and focal alveolar necrosis．The lungs exhibited proliferation of pneumocytes and fibrosis of the interstiti— um in one case．In one case．the brain showed focal hemorrhage and focal liquefactive necrosis．In one case，the heart showed edema．Conclusion：The respiratory tract is the maior target of influenza A H1 N1 virus．The changes of DAD with secondary infection in the lung resulted in hypoxia．1eading to multiple organ failure and death． KEY WORDS Influenza A virus，H1 N1 subtype：Autopsy：Communicable diseases 2009年 3～4月，墨西哥和美国部分地区相继 了一些不寻常的人流感样病例，经核酸序列分 析显示病毒毒株来源于猪流感病毒。4月底世界卫 生组织(WHO)正式通报了这次疫情 ，并首次将其 确认为全球流感大流行 3级预警，随着全球感染和 死亡人数的不断增加，至 6月中旬，WHO将警告级 别提升为6级，全球进入流感大流行阶段。我国于 2009年 10月出现甲型 HlN1流感首例重症死亡病 例，随着冬季的到来，我国感染甲型 HlN1流感及其 死亡人数不断增加。在此期间，北京大学基础医学 院病理学系进行了3例尸体解剖，为了更好地了解 甲型 H1N1流感病理变化，为临床有效治疗提供一 定的依据，现将在 3例尸体解剖标本中观察到的病 理改变报告如下。 1 资料与方法 1．1 临床资料 收集 3例 2009年 l0～12月间因感染 甲型 H1N1流感病毒死亡病例。3例患者死亡前呼吸道 标本(咽拭子)经均证实甲型 H1N1流感病毒 基金项目：国家基础科学人才培养基金(JO630853／JO108)资助 Supposed by the National Science Foundation for Fostering Talents in Basic Re． search of the National Natural Science Foundation of China(JO63O853／JO108) A Corresponding author’S e mail．1umin@bjmu．edu．ca 何耀鑫，等 人感染甲型 H1N1流感病毒重症死亡病例的病理学观察 2．2．2 消化系统 肝淤血，有灶状变性。 2．2．3 泌尿系统 3例肾呈淤血状，光镜下肾小球 淤血，肾小管上皮细胞水肿，未见微血栓和肾小管坏 死。 2．2．4 中枢神经系统 3例均有脑水肿和脑淤血 改变，未见脑疝形成，其中病例 3见右侧大脑额叶2 em×1．5 cm×1．5 em出血灶。光镜下 3例均有脑 水肿和脑淤血，病例 3双侧内囊区灶状液化性坏死， 右侧大脑灶状出血。 2．2．5 淋巴造血系统 脾内淋巴细胞减少，组织细 胞增生，可见噬血现象。 3 讨论 近年来，全球范围内不断出现以呼吸道为主要 传播途径，以呼吸系统症状为主要现的传染病， (如 2003年的SARS、2005年的人禽流感和 2009年 的甲型 H1Nl流感)，其中以甲型 H1N1流感流行范 围最为广泛。 人感染甲型 HlNl流感病毒后潜伏期一般为 1～7 d，多为 1～3 d。多数情况下表现为流感样症 状，包括发热、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、头痛、全 身酸痛和乏力等，部分病例出现呕吐和／或腹泻，一 些病例有轻微的上呼吸道症状，无发热。体征主要 包括咽部充血和扁桃体肿大。另有少数病例病情进 展迅速，发展为重症病例 J。本文 3例病例从发病 至死亡病程分别为42 h、4 d和 25 d，病例 3虽然病 程较长，但其所人医院医疗设施条件较好，曾经多种 途径抢救治疗无效 ，仍于发病后 25 d死亡，提示重 症患者病情进展迅速。 临床和病理学检查均提示重症患者病变主要在 呼吸系统。病理学检查发现，3例均有双肺实变，2 例伴有肺出血，2例肺表面有渗出，1例双肺有脓肿。 光镜下，3例均见肺泡腔内浆液性和／或纤维素性渗 出，以及不同程度的肺透明膜形成，提示有弥漫性肺 泡损伤，并处于渗出期。病例 3因病程较长，部分肺 组织肺泡上皮有增生和间质纤维化，提示已进入增 生和纤维化期。目前认为，甲型 HlN1所致肺损伤 基本病变与其他类型的流感 J、SARS和人禽流感 重症病例的肺基本病变相似，均为轻重不等的弥漫 性肺泡损伤 。根据我们对 SARS和人禽流感死亡 例肺组织的观察 ，也发现弥漫性肺泡损伤现象， 只是在相似病程的甲型 Hl N1流感死亡病例肺损伤 要比SARS和人禽流感死亡病例肺损伤略重。刘莉 等 观察 4例甲型 HlNl流感死亡病例发现，患者 起病表现为咳嗽、咳痰，大多并没有明显的流感症状 (如鼻塞、流涕等)，但病情进展比较迅速，很快在甲 型 H1N1病毒感染的基础上并发了严重的肺炎，导 致呼吸衰竭。另有研究发现，甲型 HlN1流感合并 的肺炎早期是病毒性肺炎，几 日后是病毒性加细菌 性的混合型肺炎，或只是细菌性肺炎 (继发性肺 炎) J，尽管发病机制尚不清楚，但继发感染是加速 患者死亡的主要原因之一。美国 CDC尸检标本统 计发现29％病例(22／77)合并一种或一种以上细菌 感染，其中 10例肺炎链球菌、6例化脓性链球菌、7 例金黄色葡萄球菌感染等。有研究认为甲型 Hl N1 流感病毒感染后肺内自然杀伤(NK)细胞应答功能 受损使继发感染几率增加。也有研究发现肺组织内 TLR．3、IFN一 、CD8 T细胞和粒酶 B 细胞增多，提 示甲型 Hl N1流感重症患者可能存在免疫异常 j。 其他系统脏器的病理改变包括：心肌间质水肿， 部分心肌肌浆凝聚，我们推测可能存在病毒引起的 浆液性病毒性心肌炎，这一推测有待于更多病例的 进一步观察；肝淤血，灶状变性 ，未见坏死；肾小球淤 血，肾小管上皮细胞水肿；脑水肿和脑淤血，病例 3 灶状脑出血可能系因患者存在凝血功能障碍所致， 而灶状液化性坏死可能与长期缺氧有关。 总之，本研究 3例甲型 HlNl流感重症死亡病 例主要由于弥漫性肺泡损伤致肺内通气功能下降， 继发感染和血管损伤进一步加剧患者缺氧，患者最 终因急性呼吸窘迫综合征致呼吸、循环衰竭而死亡。 参考文献 [1]中华人民共和国卫生部．甲型 HlN1流感诊疗(2009年 试行版第 3版)[EB／OL]．(2009—10—12)[2010~ 6]http：／／ www．mob，gov．en／publicfiles／business／emsresources／H1N1／cmsrs— document／doc6806．doc． [2]Yaldandi AV，Colby TV．Pathologic features of lung biopsy speci- mens from influenza pneumonia cases[J]．Human Pathol，1994， 25(1)：47—53． f 3 1 Soto．Abraham MV，Sofiano—Rosas J，Diaz．Quifi6nez A，et a1．Pa— thological changes associated with the 2009 H1 N1[J]．N En J Med，2009，361(20)：2001—2003． [4]裴 斐，郑 杰，高子芬，等．严重急性呼吸综合征患者尸解肺 标本的病理改变和致病机制研究 [J]．中华病理学杂志， 2005，34(1O)：656—660． [5]陆 敏，谢志刚，高占成，等．人感染高致病性禽流感病毒 H5N1的病理学观察 [J]．中华病理学杂志，2008，37(3)： 145—149． [6]刘 莉，卢洪洲，卢水华，等．甲型 HlN1流感死亡病病例四病 例报告 [J]．诊断学理论与实践 ，2010，9(1)：58—62． [7]Rello J，Rodriguez A，Ibanea P，et a1．Intensive eaie aduh pa— tients with severe respiratory failure caused by Influenza A (H1N1)in Spain[J]．Crit Care，2009，13(5)：R148． [8]Mauad T，Hajjar LA，CallegariGD，et a1．Lung pathologyinfatal novel humaninfluenzaA(H1N1)infection l J1．Am JRespirCrit Care Med，2010，181(1)：72—79． (2010-03．16收稿) (本文编辑：王 蕾)