双相障碍的研究

null双相障碍的研究*双相障碍的研究南京医科大学附属脑科医院 孙 静Ⅰ. 双相障碍的临床研究现状 （BPD）*Ⅰ. 双相障碍的临床研究现状 （BPD）双相障碍（BPD）的概念*双相障碍（BPD）的概念临床表现：躁狂（或轻躁狂）发作与抑郁发作 反复间歇交替或循环的发作性病程 形式表现的一类心境障碍双相障碍流行病学（终生患病率）*双相障碍流行病学（终生患病率） — 国外资料 ＊ 1.3~2.6%（DSM-IV） ＊ BP-I 1%，BP-I与BP-II 3% ＊ BP-I与II与环性心境障碍4% ， 种族间患病率相似 （英．Goodwin等，1990） ＊ 5.5~7.8%（Angst．1999) ＊ 5~7%（Akiskal，2002） — 国内资料 ＊ 0.042%（国内12地区，1982） ＊ 0.7~1.6%（台湾省，1982-1987） ＊ M 1.5%， FM 1.6% （香港特区，1993)null*DD:BPD=10:1~4:1（Winokur，1996） =1:1 （Akiskal，1996） 性别患病率：男≈女 首发年龄高峰：15~19岁 自杀企图 25~50%，自杀死亡11~19% 共病：40%BPD患者合并酒或物质依赖， 使心血管病患者率增加20% BP-II是最多的表现型（Simpson，1998) 估计在诊断的DD中约有50~70%实为BP-II （Akiskal，2002）双相障碍流行病学双相障碍发病的危险因素*双相障碍发病的危险因素遗传因素 — BP-I型者一级亲属中患BP-I为一般人群的8~19倍 — 约50%BP-I者的双亲中至少有一方患 MD，且多为DD — 如双亲一方患BP-I，其子女患MD机率为25%，如双亲 均为BP-I，则子女患MD机率高达50~75% — 双生子研究：单卵双生BP-I同患率33~90% 双卵双生为5~25% — 索引病例后代患病率逐代减半 null*社会心理因素：是发病、病情恶化及复发的促发因素 人格气质：情感旺盛气质及环性情感气质者易患BPD 季节因素：部分BPD发病有季节性，初冬（10-11月）出现抑郁发作，次年初夏（5-7月）转为躁狂或HM发作双相障碍发病的危险因素Ⅱ. 现有临床双相障碍分类*Ⅱ. 现有临床双相障碍分类 — 各系统间的差别DSM-IV系统*DSM-IV系统双相障碍 双相I型：只要目前或病史中有达到诊断的躁狂发作 或混合发作均属于双相I型 双相II型：有反复的抑郁发作及轻躁狂发作，但从无躁狂发 作则为双相II型 环性心境障碍 未在他处特指的双相障碍：包括快速循环发作、复发性轻躁狂发作 ICD－10双相障碍分类*ICD－10双相障碍分类 — 包括：单次及复发性躁狂发作 未分双相I、II型 在“其它双相情感障碍”中包括双相II型 未列出快速循环发作 — 持续性心境障碍中包括环性心境障碍 CCMD-3双相障碍分类*CCMD-3双相障碍分类 - 单次及复发性躁狂发作列为心 境障碍的独立亚型，不属于双相障碍 - 在双相障碍中列有快速循环发作Ⅲ. 双相障碍临床现象学 的复杂性*Ⅲ. 双相障碍临床现象学 的复杂性 I. 临床发作形式的多样性* I. 临床发作形式的多样性 — 躁狂发作、轻躁狂发作 — 抑郁发作 — 混合性发作 — 环性心境障碍 II. 双相障碍病程的复杂性* II. 双相障碍病程的复杂性 自然病程 — 躁狂或混合性发作约数周至6个月 平均约3个月（轻躁狂可短至1~3天） — 抑郁发作约3~13个月，平均9个月 — 不加医疗干预多数可自发缓解 — 10%可转为慢性病程，以其抑郁发作 持续两年以上，期间可有与M或HM 并存的混合形式II. 双相障碍病程的复杂性*  发作的方式 — 90%以上为反复发作 — 终生平均发作9次，平均每年0.5次 — 青少年首次发作多为D，连续数次转为 M或HM，成人首次发作M与D机会相似 — 随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短， 频率则增多 — 间歇交替发作：MI-DI或DI-MI 循环发作：MDI，DMI，约占25% — 快速循环发作（RC）：自发或诱发II. 双相障碍病程的复杂性II. 双相障碍病程的复杂性*II. 双相障碍病程的复杂性  转相及发作变频 — 抗精神病药物治疗躁狂时可促转向抑郁 第一代APS >第二代 APS Hal. 为10.1% （12W） Olan. 为6.3% （12W）抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时 可转为M、HM、Mixed及RC*抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时 可转为M、HM、Mixed及RCGame等（2004）报道单用ADs治疗BP—D转躁为 84.2%（合用MSs 时下降为31.6%），循环频率增 加25.6%，新发生的RC为32.1% Bottlender(2001)报道158例BPI—D单用TCAs转躁 率82%，合用MSs则为58%，说明TCAs转躁率很高 各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为： TCAs>SNRI、NaSSA>SSRIs>丁胺苯丙酮 （Bupropion）null* 快速循环发作：为恶性病程 —定义：在12个月中发作四次以上不论其发作为M、 HM或D，均应达到症状学诊断标准，但不要 求达到相应的病期标准 —发生率：国内：RC在MD中约占7.9%，在BPD 中占28.81% 国外：分别为15%与15.2~24.2% —RC多发生于BP-II型中，约占75~83.5%II. 双相障碍病程的复杂性null*— RC发生的易感因素  女性、绝经期  甲状腺功能低下（包括临床下甲低）  DMI发作模式者  BP-II型者  情感旺盛气质者  环性心境障碍者II. 双相障碍病程的复杂性null* — RC发生的危险因素  酒精滥用  饮咖啡  使用兴奋剂  暴露于白光下  使用BZDs（尤以阿普唑仑）  睡眠剥夺  服用抗抑郁剂II. 双相障碍病程的复杂性Ⅳ.临 床 研 究 新 进 展 — 扩展BPD的内含*Ⅳ.临 床 研 究 新 进 展 — 扩展BPD的内含null*※ Akiskal（1978）发现诱发的HM，其后有自发HM， 应属于BPII Sultzer等（1989）复习文献指出：药物诱发情绪高 涨均属BPD，患者常有BP家族史 ※ HM的病期标准可少于4天 Akiskal（1977）证实HM病期可为2天 Wick和Angst（1991）研究发现HM可短至1-3天I. 药物诱发情绪高涨应属于BPD—共识null* 有肯定的躁狂症家族史 有三个以上一级亲属患抑郁症 （均有患BPI的危险） （Akiskal等，1983；Slrober&Carlson，1982） II. 明确抑郁症患者家族史在BPD诊断中的意义null*具有环性情绪及情感旺盛气质的抑郁症患者易转 为BPD（尤以药物诱发） 具有情绪不稳、精力充沛及白日梦三特征的抑郁是发展为BPD的指征（ Akiskal等，1995；NIMH） III. 明确人格气质在BPD诊断中的意义null* 躁狂性混合状态：躁狂发作伴有未达到症状群标准 的抑郁症状 抑郁性混合状态：抑郁发作伴有一些孤立的轻躁狂 症状，如说话迫切感、或观念飘忽、或冲动性或性 欲亢进等见于46%BP-II型患者中 （Akiskal，2002） IV.混合性发作概念的扩展V. 广泛的双相谱系障碍（BPSD）*V. 广泛的双相谱系障碍（BPSD）null* — Kraepelin（1921）提出躁郁症是个连续统，在M与 D间有些亚症状群，命名为情感气质 — Tayler&Albrams（1980）；Gershon等根据家族史 研究提出MP与BP间是个连续统 — Aksikal发展上述观点，提出更为广义的BPSD BPSD的概念的形成过程null* —不能谨根据临床现象学将心境障碍截然分成单、双 相，特征性气质及BP家族史与DD转躁密切相关 —BPSD由“纯UPD”与BP I作为谱系两端，其间有一组 D发作分别伴有程度不同的情绪高涨和/或伴有BP家 族史或特征气质者统归于BPD（纯UPD除外），称为 BPSD，其中除BP I、II及环性心境障碍（狭义BPSD）, 还包括临床上无M或HM的“软双相”亚型  BPSD的概念及内含null* — 软双相亚型已提出者有： • 反复抑郁发作经抗抑郁剂治疗诱发HM者 • 情绪旺盛气质基础上的抑郁发作 • 在环性情感气质基础上的抑郁发作 • 恶劣心境或双重抑郁经药物诱发HM者 — 到目前为止，已提出8个双相亚型包括 在广泛BPSD中。如下图： null广泛的BPSD（Akiskal HS, 1999） UPD BP-III BP-II 1/2 有BPD 心境恶劣 环性情感 BP-II 家族史 +HM 气质+D 双重D BP-IV BP-III BP-I +HM 情感旺盛 ADS诱发 +D HM null*- 上述介绍内容是BPD新进展中主要部分，核心是扩大了BPD的内含，尤以BP II、混合性及“软双相”，受到国际精神医学界重视 - 不是理论之争或专业管理需要，而是改善心境障碍治疗及患者预后 - 新发现对现有分类诊断系统及BPD临床研究提出严肃挑战。也有个别争议 - 需要在更多国家、不同种族中进行深入研究，去印证、修正、发展和实践中应用小 结Ⅵ. 双相障碍的临床诊断*Ⅵ. 双相障碍的临床诊断null* 诊断率过低 —中国：20世纪80年代前住院率只占1.2~6.5%（包括DD与 BPD），11~40%误诊为分裂症。80年代后有一定 改善 —国外：首先BPD症状至确诊平均经过8年，69%BPD患者 曾被误诊为DD、Sch、焦虑症、人格障碍及物质依 赖（Lewis, 2000) 误诊为单相抑郁 — 40%双相抑郁被误为单相抑郁（Lish 等，1994，美国） — 37%患者在出现M或HM症状后仍被误诊为 单相抑郁（Ghaemi等，2000）双相障碍临床诊断中存在的问题双相障碍的诊断原则*双相障碍的诊断原则 — 早期正确诊断决定着正确治疗 — 症状学诊断与病程诊断并重 — 宜用多轴诊断，尤以轴I、II和III提高正确诊断的设想*提高正确诊断的设想 抑郁发作有下列情况时考虑BPD的可能 — 青少年反复抑郁发作，且起病急，缓解快 — 有双相家族史者 — 有情感旺盛及环性情感气质者 抑郁发作者要认真询问过去是否有躁狂， 尤以轻躁狂发作史。除询问患者本人，还应向生活 密切接触者了解 虽然双相谱系障碍尚未正式纳入分类中， 但临床应重视，以便做出合理治疗Ⅶ. 双相障碍的预后*Ⅶ. 双相障碍的预后近期与远期预后*近期与远期预后近期复发率 1年内 50% 5年内 90% 远期预后 反复发作 70~95% 转慢性 10% 自杀死亡 5~15% 康复 15% 1/3 BP-I者有残缺症状及社会功能损害影响不良预后的因素*影响不良预后的因素- 诊断错误与延误 - 治疗不当：尤以使用抗抑郁剂不当 - 症状严重 - 对心境稳定剂反应不好 - 发作未完全缓解 - 发作时间过长，间歇期太短Ⅷ. 双相障碍的治疗*Ⅷ. 双相障碍的治疗治疗原则及策略*治疗原则及策略- 整体疾病观念 - 综合治疗原则：药物、物理治疗、心理治疗及危 机干预等 - 长程（全病程）治疗原则 - 患者与家属共同参与治疗原则：疾病知识教育 治疗的挑战性*治疗的挑战性- 为精神疾病中治疗最复杂者 - 心境稳定剂为基础治疗药物 - 所有的精神药物（除兴奋剂）均被用于双相障碍治疗 - 某些非精神药物的增效剂 - 抗抑郁剂的慎用及使用技巧 - 治疗结果的双面性：有效、恶化null*双相抑郁的治疗对策要 点**要 点诊断的认识，提高正确诊断，制订正确治疗，避免加重转相或快速循环 急性期药物治疗的决策 长期维持药物治疗的决策 如何平衡既要治疗抑郁，又要避免转相为轻躁狂或躁狂的危险 一、提高识别与正确诊断率**一、提高识别与正确诊断率双相抑郁的急性和长期治疗的研究较少 双相抑郁的长期治疗花费的时间远多于双相躁狂的长期处理 误诊为单相抑郁的比率高，双相抑郁与通常所指的抑郁障碍（单相抑郁、心境恶劣）必须鉴别；一些研究发现为数不少的双相抑郁（特别是双相Ⅱ型抑郁）最初都被诊断为单相重性抑郁 抗抑郁药比心境稳定剂更早更多的使用,不适当的使用 误 诊**误 诊抑郁：单相抑郁占50.7% 双相49.3%( I型3.9%，II型45.3%) 50%的双相抑郁被误诊为单相 37%的双相抑郁患者在曾有过一次躁狂或轻躁狂发作后，在精神卫生机构初次就诊时被误诊为单相抑郁 其中23%的患者成为或加重了快速循环发作 DBSA ：60%双相抑郁被调查者最初被诊断为单 相抑郁 双相抑郁难以早期诊断的原因 **双相抑郁难以早期诊断的原因 轻躁狂甚至躁狂发作不被病人主诉； 超过50%的双相障碍患者将抑郁发作体验为第一次情感发作； 不典型抑郁症状（食欲增加、睡眠过多、明显疲劳、精神运动迟滞）在双相抑郁更常见； 双相Ⅱ型、环型心境：躁狂相对短暂和轻度，患者常难以回忆或不认为异常 提高诊断率**提高诊断率MDQ (Mood Disorder Questionnaire) BSDS (Bipolar Spectrum Diagnostic Scale) 监测轻躁狂 监测难以确定的双相变化 监测混合状态 双相患者，抑郁发作次数更影响功能和健康 双相Ⅱ型，随访研究发现45%的患者在两年内有残留的抑郁症状，这些残留症状与病期迁延和多次发作有关 急性期治疗**急性期治疗注意平衡治疗抑郁且避免转为躁狂或轻躁狂危险 用什么药来治疗抑郁，又不引起转相或加重快速循环 选择何种治疗方案 单用心境稳定剂？ 单用抗抑郁药？ 心境稳定剂/抗抑郁药联合 抗精神病药（第二代）/抗抑郁药联合？单用心境稳定剂**单用心境稳定剂何种心境稳定剂对抑郁有效 心境稳定剂，具有一些抗抑郁作用，少有转躁或快速循环的危险 锂盐：随机对照研究最多，有效率79%，36%有显著疗效 血锂浓度 >0.8mmol/L 锂盐+抗抑郁药 锂盐+安慰剂 <0.8mmol/L 锂盐+抗抑郁药 锂盐+安慰剂 结论： >0.8mmol/L ，锂盐本身有抗抑郁作用，但合用抗抑郁药，不良反应增加疗效类似药物优于安慰剂单用心境稳定剂**单用心境稳定剂单用丙戊酸或卡马西平的有效率低（30%左右，小样本研究） 拉莫三嗪对急性双相抑郁有效 （到2003年9月，已有24个国家批准拉莫三嗪治疗双相障碍） 拉莫三嗪50~200mg/d，抗抑郁疗效明显优于安慰剂．200mg/d组比＜200mg/d组在前4周有疗效更好的趋势 ３个月的治疗随访，转相率与安慰剂没有显著性差异 奥氮平单用 奥氮平/氟西丁联用**奥氮平单用 奥氮平/氟西丁联用奥氮平（n=351） ：Bipolar D 的8周试验，疗效显著优于安慰剂（n=355），转躁率没有差异 奥氮平/氟西丁联用（OFC）（n=820） ：1-8周的疗效显著优于安慰剂，4-8周的疗效优于奥氮平单用 MS+妥泰，MS+bupropion，初步研究有效，两者无差异null**奎硫平治疗双相障碍12周的临床试验中 ，奎硫平比安慰剂更好地改善了躁狂和抑郁疗效 氟哌啶醇没有观察到抑郁症状的缓解，间接提示了奎硫平对双相抑郁的疗效 传统抗精神病药对抑郁无效，甚至能引起抑郁或引起EPS加重抑郁 其他研究长期维持期治疗**长期维持期治疗要同时能预防躁狂与抑郁发作，缺一不可 单用心境稳定剂 心境稳定剂联合 心境稳定剂/抗抑郁药联合 MS+抗精神病药（奥氮平）单用心境稳定剂**单用心境稳定剂预防躁狂发作（锂盐有预防疗效，单用丙戊酸或卡马西平的预防疗效不理想） 预防抑郁发作，心境稳定剂之间存在显著差异 - 长期治疗研究表明： 锂盐，有预防疗效 丙戊酸，有预防疗效，但不及锂盐 卡马西平，无肯定预防疗效 拉莫三嗪，预防疗效优于锂盐拉莫三嗪**拉莫三嗪对Bipolar D的急性疗效和预防疗效优于锂盐 转躁/轻躁率低 耐受性优于锂盐，长期用药脱落率低于锂盐 2个大样本18个月的安慰剂对照双盲试验 预防D，拉莫三嗪优于安慰剂 预防M，锂盐优于安慰剂 锂盐+拉莫三嗪，预防M+D都好，有待证实MS+MS联合**MS+MS联合锂盐+丙戊酸：研究显示预防疗效比单用好，但不良反应也增加1倍 再普乐+锂盐或双丙戊酸vs单用锂盐或双丙戊酸 • 治疗18个月 • 联用药组比单用药组显著降低复发率，但主要优势 表现在预防躁狂复发上（联用15%，单用35%） • 在预防抑郁的复发上，联用药组似乎好一些，但无 显著性差异 MS+Antidepressants**MS+Antidepressants三种临床情况需要考虑： 在心境稳定剂基础上，加用抗抑郁剂是否 会增加转相的危险性？ 2. 心境稳定剂降低转相的作用有多大？ 3. 在一个病人对心境稳定剂加用抗抑郁药有很好的疗效后 持续联合用药与停用抗抑郁药，转相或抑郁复发的危险 哪个大? 预防转相**预防转相Bottlender等报道158例双相抑郁的队列研究，总转相率为25%，转相的危险因素是TCAs，尤其是不合用MS。 单用抗抑郁药不能有效预防双相抑郁的发作，并增加转躁和加重快速循环的危险。 Post等发现bupropin、色曲林和文拉法辛加MS，10周急性期治疗转相率为14%（躁狂13%、轻躁狂7%），1年维持治疗期总转相率为33%（躁狂13%、轻躁狂21%），没有哪个抗抑郁药增加转相危险性更大。 抗抑郁药与MS联用并不完全消除但能明显减少转相率，而且转为轻躁狂比转为轻抑郁更常见。 停用抗抑郁药后抑郁复发的危险性**停用抗抑郁药后抑郁复发的危险性25例停用抗抑郁剂（单用MS），19例继续MS加抗抑郁药，单用MS组的抑郁复发率比MS+抗抑郁药组高3倍。继续抗抑郁药组并没有比较高的转相率。 84例病人1年队列研究，在抑郁缓解后6个月内停用抗抑郁剂，抑郁的复发率是继续使用抗抑郁药的2倍（药物为布普品、色曲林、文拉发辛）。 停用抗抑郁药的抑郁复发危险性比不停用抗抑郁药的危险性更高。 拉莫三嗪**拉莫三嗪对Bipolar D急性治疗与预防疗效优于锂盐 诱发转相优于抗抑郁药 维持治疗耐受性好，不增加体重 在躁狂稳定后，抑郁发作前使用拉莫三嗪 拉莫三嗪对Bipolar II、RC较好（能较好的控制抑郁症状） 不良反应：皮疹（缓慢加量可减少发生），头痛，失眠等