化学药物有机溶剂残留量研究技术指导

【 H 】 G P H 7 - 1指导原则编号： 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （第二稿） 二 OO 四年三月一日 目录…………………………………………………………1 概述…………………………………………………………3 一、有机残留溶剂的确定…………………………………3 （一）、通则 ………………………………………………3 （二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的 问题………………………………………………4 1、原料药制备工艺 ………………………………………4 2、制剂及其临床应用特点 ………………………………5 （三）、残留溶剂分类及研究原则 ………………………6 1、第一类溶剂 ……………………………………………6 2、第二类溶剂 ……………………………………………6 3、第三类溶剂 ……………………………………………7 4、第四类溶剂 ……………………………………………7 二．研究的建立及方法学验证………………………7 （一）、研究方法的建立 …………………………………7 1．GC 法 …………………………………………………7 2.其他检测方法……………………………………………8 （二）方法学验证 ………………………………………8 1．专属性 …………………………………………………8 2. 检测限 …………………………………………………9 3. 定量限 …………………………………………………9 4. 线性 ……………………………………………………9 5. 准确度 …………………………………………………9 6. 耐用性 …………………………………………………9 三、研究结果的分析及质量标准的制定 ………………9 （一）、有机溶剂残留量表示方法 ……………………9 1 1、允许日接触量 …………………………………………9 2、浓度限制………………………………………………10 3．两种表示方法的比较 ………………………………10 （二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求 ……10 1、第一类溶剂……………………………………………10 2、第二类溶剂……………………………………………11 3、第三类溶剂……………………………………………12 四．需要关注的几个问题 ………………………………12 （一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶 ………12 （二）、未知有机挥发物 ………………………………12 （三）、多种有机溶剂综合影响 ………………………12 （四）、中间体的有机溶剂残留量 ……………………13 （五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响 ………13 （六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响 …13 [附录] ……………………………………………………14 [参考文献] ………………………………………………15 [起草说明] ………………………………………………15 [著者] ……………………………………………………19 2 [概述] 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制 备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一 些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害， 因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残 留量的研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会 （International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的有机溶剂 残留量研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia， USP）25 版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002 年版、欧洲药 典 (European Pharmacopoeia ， EP)2003 年版、中国药典 (Chinese Pharmacopoeia, CP)2000 年版相关内容的基础上，以药物研究开发本 身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究 有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在 关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药 物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究，也为药物者 提供一些指导。 本指导原则主要讨论原料药的有机溶剂残留问题，通过对原料药 的讨论，探讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留问题的一般性原 则；同时建议药物研发者关注制剂和辅料的有机溶剂残留问题。考虑 到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 一、有机残留溶剂的确定 （一）、通则 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能， 均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性 3 质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对 某些溶剂进行残留量研究，并根据研究结果制定质量标准，这样，既 可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免 不必要的浪费，也是可行的。因此，药物研发者在进行有机溶剂残留 量研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确 定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制。 （二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题 药物中有机残留溶剂与制备工艺密切相关，同时也需要结合制剂 及其临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。 1、原料药制备工艺 原料药制备工艺中可能涉及的溶剂主要有三种来源：合成原料或 反应溶剂、反应副产物、合成原料或其它溶剂引入。其中作为合成原 料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源，本部分主要对此进行讨论。 影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长 短，有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前 使用的溶剂的影响，中间体的纯化方法、干燥条件，粗品精制方法和 条件等等。 1．1 合成路线 由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，对于在得到终产物之 前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留是不可能有一般 性的定论的。但是，一般来说，后面几步中使用的溶剂的残留可能性 较大，因此，对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各 类溶剂。 1．2 后续溶剂的影响 后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各 溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。 1．3 中间体的影响 4 中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的有机溶 剂残留情况，从而对终产品的溶剂残留量产生影响。 2、制剂及其临床应用特点 控制原料药和/或辅料中残留溶剂的最终目的是控制制剂的残留 溶剂，使之符合规定。原料药作为制剂的活性成分，其有机溶剂残留 量是制剂有机溶剂残留量的重要组成部分。有时候根据制剂的一些特 点，可能对原料药有机溶剂残留的研究和限度要求进行特殊性的考 虑。需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考虑下列因素时需 要注意它们之间的相互影响。 2．1 剂型、给药途径 不同制剂发挥疗效的机理不同，对其有机溶剂残留量的要求也可 能有所不同。例如对于注射剂，与某些局部使用局部发挥药效的皮肤 用制剂相比，需要更加关注有机溶剂残留量的研究。 2．2 处方 辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分。通过对处方中所 使用辅料的残留溶剂水平的了解，有利于合理估算原料药中所能允许 存在的溶剂残留水平。 2．3 工艺 制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的 残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺 可能降低残留溶剂水平等。 2．4 适应症 出于治疗一些特殊疾病的考虑，有时候较高水平甚至超出安全值 水平的溶剂残留量也可能被允许，但需要进行充分的利弊分析。 2．5 剂量、用药周期 对于高剂量、长期用药的制剂，与低剂量、短期用药的制剂相比， 需要更加关注有机溶剂残留量的研究。 5 （三）残留溶剂分类及研究原则 根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四 类： 1、第一类溶剂 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有 机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅 料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关确定合 成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新不使用第一类溶 剂的合成路线，或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研 究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续 的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是 一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代 研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留量的前提 下，药物可先进入临床研究。在临床研究期间、质量标准试行期间、 质量标准转正后，仍需进一步进行替代溶剂的研究工作。 因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因 此需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必 要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。 基于当前有机合成化学的进展，如果工艺中不可避免的使用了第 一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残 留量检测。 2、第二类溶剂 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他 不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆 毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒 性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 6 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残 留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量 的研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可 行的质量标准提供数据支持。 3、第三类溶剂 第三类溶剂是 GMP 或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。 第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受 的粗略浓度限度为 0.5%，因此建议可仅对用于终产品精制的第三类 溶剂进行研究。 4、第四类溶剂 第四类溶剂是指在药物的生产过程中可能会使用到，但目前尚无 足够的毒理学资料的溶剂。对于这类溶剂，建议药物研发者根据生产 工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量的研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果将对 其进行进一步的归类。 二．研究方法的建立及方法学验证 在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建 立合理可行的检测方法。目前，常用的检测方法为气相色谱法（Gas Chromatography，GC），也有其他有一些检测方法。 （一）、研究方法的建立 1． GC 法 GC 法具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，采用此法所需的 样品用量较少，基本可以满足所有有机溶剂残留量测定的要求。采用 GC 法时，需要结合药物和所要检测的溶剂的性质，通过方法学研究 确定合适的检测条件。由于通常要同时检测多种溶剂，为操作的可行 性和简便性，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶 剂。 7 1．1 需要注意的问题 1．1．1 进样方法 GC 法包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。通常情况下， 沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法，沸点低的溶剂建议采用顶空 进样法。当样品本身对测定有影响时，也建议采用顶空进样法。 1．1．2 供试品溶液和对照品溶液的制备 对于固体原料药，如采用溶液直接进样法，需先用水或合适的溶 剂使原料药溶解，以使其中的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测 定。如采用顶空进样法，通常以水作溶剂；当药物不溶于水，但可溶 于一定浓度的酸或碱液中时，可采用不挥发的酸或碱液为溶剂，但不 能使用盐酸溶液或氨水；对于非水溶性药物，可采用 N,N—二甲基甲 酰胺或二甲基亚砜为溶剂。 对照品溶液需要采用与供试品溶液相同的方法和溶剂进行制备。 1．1．3 其他条件 对系统适用性试验的要求、顶空条件的选择、检测器的选择、内 标的选择等可参照中国药典附录中“有机溶剂残留量测定法”。 2．其他检测方法 在某些情况下，可以采用 GC 法以外的方法进行残溶剂的检查， 如高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography， HPLC）、毛细管电泳法、离子色谱法、干燥失重法等。 （二）方法学验证 残留溶剂检查属于样品纯度检查的范围，无论采用何种检测方 法，均需要通过方法学研究验证方法的合理可行。就 GC 法而言，其 方法学验证主要包括以下几方面： 1．专属性 为了考察在其他成分（如检测所用的有机溶剂、可能残留的其他 有机溶剂，主成分、其他杂质等）存在的条件下，采用的方法是否具 8 有准确测定出待检测的有机溶剂残留量的能力，需要进行此项研究。 2．检测限 通常有机溶剂残留量较低，而每种溶剂的检测灵敏度又各不相 同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检 出，需要进行此项研究。 3. 定量限 通常有机溶剂残留量较低，当需要进行定量检查时，为保证定量 准确，需要进行定量限的研究。 4．线性 在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完 全一致，需要通过标准曲线进行计算。有机溶剂的具体残留量也需要 通过标准曲线进行计算。这种计算的前提是残留溶剂的浓度（或量） 与色谱峰面积直接成正比关系，所以需要进行线性研究。 5．准确度 有机溶剂的残留量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的 实际情况，建议进行方法的准确度考察，一般采用标准加入法来验证 定量的准确性。 6．耐用性 为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可 靠，建议进行耐用性考察。 以上六个方面方法学研究的具体问题建议参见《质量研究方法验 证技术指导原则》。 三、研究结果的分析及质量标准的制定 （一）、有机溶剂残留量表示方法 1、允许日暴露量 允许日暴露量（permitted daily exposure，PDE）是指某一有机 溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为 mg/天。某 9 一具体有机溶剂的 PDE 值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之 间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算 出的。部分有机溶剂的 PDE 值见附录。 2．浓度限度 在 PDE 表示方法的基础上，引入了浓度限度（％）表示方法，其 计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）/（1000×剂量（g/天）） ×100％，其中剂量初步定为 10g/天。部分有机溶剂的浓度限度见附 录。 3．两种表示方法的比较 以上两种表示方法在有机溶剂残留研究中均可行，但需要指出的 是，PDE 值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明 确各成分的溶剂残留量，以 PDE 值来计算是很精确的；而对于某一具 体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的有机溶剂残 留量，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过 10g， 就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于 大多数药物的日摄入量不会超过 10g（包括活性成分和辅料），浓度 限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制 剂的有机溶剂残留量不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种有机 溶剂残留量及用法用量计算实际日接触量，并与 PDE 值比较，如符合 限量要求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于 PDE 值 的精确性，药物研发者可采用适当的 PDE 值的方式进行有机溶剂残留 研究。 （二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求 1、第一类溶剂 第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷， 由于其明显的毒性，无论在合成工艺中哪一步骤使用，均需将残留量 10 检查订入质量标准，限度需符合规定（见附录）。 1，1，1-三氯乙烷因会造成环境公害而被列入第一类溶剂中，但 是基于安全性数据计算得到的其在药物中允许存在的浓度限度与第 二类溶剂相似，因此如果该溶剂在工艺中使用，需要有严格的环境保 护措施，是否需将残留量检测订入标准可以参照第二类溶剂进行要 求。 如前所述，由于第一类溶剂的替代研究会在临床研究前、临床研 究期间、质量标准试行期间、质量标准转正后等不同阶段进行，产品 的质量标准需要根据替代研究的结果不断进行修订。若第一类溶剂始 终无法替代，则质量标准中需要始终保留其残留量检查。 2、第二类溶剂 通常，可以根据临床前有机溶剂残留量研究的结果制定临床用质 量标准。为保障临床用药的安全性，一般情况下，对于有残留的有机 溶剂，建议将其残留量检查订入临床用质量标准，限度需符合规定（见 附录）。 在目前的临床前所进行的质量研究工作中，一般以实验室规模产 品为研究对象，基于有机溶剂残留的特点，其研究结果与产品生产规 模关系密切，实验室规模产品的研究结果并不能完全代表将来中试规 模或工业化生产规模产品的质量，有时候实验室规模产品中可能完全 除尽的有机溶剂在中试或工业化生产规模产品中可能还会有所残留， 因此，根据多批中试和工业化生产规模产品的有机溶剂使用和残留情 况制定质量标准是最有意义的。为此，建议以多批中试和工业化生产 规模产品为研究对象，继续积累合成过程中所使用的第二类有机溶剂 残留量检测数据，并根据结果进一步完善、修订质量标准。通常，如 果多批中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂 已无残留，那么其残留量检查可不订入质量标准；如果检测结果提示 某有机溶剂仍有残留，那么质量标准中需要保留或增加其残留量检 11 查。当然，也可以在标准试行期、甚至标准转正后继续积累产品的研 究数据，并根据检测结果继续修订、完善质量标准。总之，为了保证 质量标准的合理性、有效性，建议根据多批中试和工业化生产规模产 品的研究结果确定产品的质量标准。 3、第三类溶剂 如 2 所述，通常，可以根据临床前产品的残留量研究结果制定临 床用质量标准，一般情况下，对于有残留的有机溶剂，建议将其残留 量检查订入临床用质量标准，限度需符合规定（见附录）。 同样，考虑到实验室规模产品的研究结果有时并不能完全代表将 来中试或工业化生产规模产品的质量，建议根据中试和工业化生产规 模产品的检测情况进一步修订质量标准，形成最终的质量标准。 四．需要关注的几个问题 （一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 对于第四类溶剂，由于目前尚无充分的毒理学研究资料而未在附 录中列出其 PDE 值和浓度限制。另外，还有一些在药物制备过程中可 能用到的溶剂未在附录中列出。若在药物的制备过程中使用到了这类 溶剂，建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研究资料，关注其对临 床用药安全性和药物质量的影响。同时，本指导原则也将逐渐完善这 些有机溶剂的相关问题。 （二）、未知有机挥发物 在进行检测时，有时可能会出现一些未知的色谱峰，建议对这些 未知色谱峰尽量进行定性研究，并进行定量控制。有时候定性研究是 比较困难的，建议可参考对未知杂质限量控制的方法，控制未知有机 挥发物的总限度。 （三）、多种有机溶剂综合影响 在药物合成过程中，通常会使用多种有机溶剂，目前对有机溶剂 残留量的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度 12 限度，也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前 的浓度限度是以每日摄取量为 10g 计算得到的，而事实上每日摄取量 远低于 10g，所以目前控制的方法也可行。但在使用的溶剂很多，或 残留量较大的情况下，建议关注多种有机溶剂的综合影响。 （四）、中间体的有机溶剂残留量 目前，国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而 控制终产品质量的方法，这种方法尤其适用于合成路线比较长的产 品。国内一般是直接控制终产品的有机溶剂残留量。由于国内对中间 体的控制尚很不完善，所以目前仍建议采用直接控制终产品的质量。 但在直接控制比较困难或中间体控制比较完善的时候，也鼓励药物研 发者尝试通过多种途径有效的控制产品的有机溶剂残留。 有时候，合成过程中所使用的合成起始原料可能是已有国家标准 的原料药、尚未批准的原料药、化工中间体等。如果是采用已有国家 标准的原料药作为起始原料，可参考国家标准对其进行有机溶剂残留 量的控制。若国家标准中未控制有机溶剂残留量，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。如果 采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料，建议根据起始 原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。 （五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响 在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透 皮制剂制备、脂质体的制备等。建议在制剂的质量研究中，也对涉及 到的有机溶剂进行残留量的研究和控制。 （六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响 辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的 质量。 对于新研发的辅料，其有机溶剂残留的研究与前述原料药的有机 溶剂残留是一致的。对于目前制剂中经常使用的常规辅料的有机溶剂 13 残留情况及其对制剂质量的影响，建议逐步予以关注。 [附录] 药物中常见的残留溶剂及限度 溶剂名称 PDE 值 限度（％） 溶剂名称 PDE 值 限度 （％） 第一类溶剂 （应避免使用） 第三类溶剂(GMP 或 其他质量要求限制使用) 苯 0.02 0.0002 乙酸 50.0 0.5 四氯化碳 0.04 0.0004 丙酮 50.0 0.5 1,2-二氯乙烷 0.05 0.0005 甲氧基苯 50.0 0.5 1,1-二氯乙烯 0.08 0.0008 正丁醇 50.0 0.5 1,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15 仲丁醇 50.0 0.5 第二类溶剂 （应该限制使用） 乙酸丁酯 50.0 0.5 乙腈 4.1 0.041 叔丁基甲基醚 50.0 0.5 氯苯 3.6 0.036 异丙基苯 50.0 0.5 氯仿 0.6 0.006 二甲亚砜 50.0 0.5 环己烷 38.8 0.388 乙醇 50.0 0.5 1,2-二氯乙烯 18.7 0.187 乙酸乙酯 50.0 0.5 二氯甲烷 6.0 0.06 乙醚 50.0 0.5 1,2-二甲氧基乙烷 1.0 0.01 甲酸乙酯 50.0 0.5 N,N-二甲氧基乙酰胺 10.9 0.109 甲酸 50.0 0.5 N,N-二甲氧基甲酰胺 8.8 0.088 正庚烷 50.0 0.5 1,4-二氧六环 3.8 0.038 乙酸异丁酯 50.0 0.5 2-乙氧基乙醇 1.6 0.016 乙酸异丙酯 50.0 0.5 乙二醇 6.2 0.062 乙酸甲酯 50.0 0.5 甲酰胺 2.2 0.022 3-甲基-1-丁醇 50.0 0.5 正己烷 2.9 0.029 丁酮 50.0 0.5 甲醇 30.0 0.3 甲基异丁基酮 50.0 0.5 2-甲氧基乙醇 0.5 0.005 异丁醇 50.0 0.5 甲基丁基酮 0.5 0.005 正戊烷 50.0 0.5 甲基环己烷 11.8 0.118 正戊醇 50.0 0.5 N-甲基吡咯烷酮 5.3 0.053 正丙醇 50.0 0.5 硝基甲烷 0.5 0.005 异丙醇 50.0 0.5 吡啶 2.0 0.02 乙酸丙酯 50.0 0.5 四氢噻吩 1.6 0.016 第四类溶剂（尚无足够毒 理学资料） 四氢化萘 1.0 0.01 1,1-二乙氧基丙烷 四氢呋喃 7.2 0.072 1,1-二甲氧基甲烷 甲苯 8.9 0.089 2,2-二甲氧基丙烷 1,1,2-三氯乙烯 0.8 0.008 异辛烷 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 二甲苯① 21.7 0.217 三氟乙酸 14 ①通常含有 60％间二甲苯，14％对二甲苯，9％邻二甲苯和 17％乙苯 [参考文献] 1、ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 2、英国药典 2002 年版 3、欧洲药典 2003 年版 4、美国药典 25 版 5、FDA：Guidence for Industry：Q3c Impurities：Residual Solvents 6、中国药典 2000 年版 7、《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》 8、中国药典 2005 年版二部附录增修订内容汇编 9、 ICH Impurities：Residual Solvents (Maintenance) PDE for N-Methylpyrrolidone (NMP) 10、ICH Impurities : Residual Solvents (Maintenance) PDE for Tetrahydrofuran 11、EMEA：Position Paper on Specification for Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances [起草说明] （一）、背景资料 目前，关于有机溶剂残留的研究，国内外相继发布了一些相关 指导原则。1997 年， ICH 首次对药物中残留溶剂研究的相关问题进 行了总结，形成了“残留溶剂的指导原则”。对残留溶剂进行了定义， 并对常见的有机溶剂进行了分类，列出了五种应避免使用的第一类溶 剂、二十六种应限制使用的第二类溶剂、二十八种低毒性的第三类溶 剂和十种尚无足够毒性资料但在生产过程中可能用到的溶剂，列出了 前三类溶剂的 PDE 和浓度限制。此后，ICH 不断对此指导原则进行 修订和完善，如在 2002 年根据最新的研究结果重新修订了 N-甲基吡 咯烷酮的限度和四氢呋喃的类别。ICH 的这份指导原则在世界范围内 被广泛采用，欧盟、美国、日本、加拿大等药物研究开发比较发达的 15 国家和地区都在套用 ICH 指导原则，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）还在参考 ICH 指导原则基础上 专门制订了残留溶剂指导原则。国内的《化学药品和治疗用生物制品 研究指导原则》中也提到需对有机溶剂残留量进行检查。此外，在 CP、BP、EP、USP 的附录中也收载了有机溶剂残留量检测的方法。 本指导原则是在参考以上内容的基础上，结合国内药物研究开发 和评价工作中的具体问题起草形成的，力求在对有机溶剂问题进行系 统分析的基础上，总结出进行此项研究的一般思路和原则。 （二）、本指导原则内容设置的考虑 1、本指导原则是按照实际工作中对有机溶剂残留问题研究的一般 思路撰写的，即首先为如何确定哪些溶剂需要进行残留量检测，其次 为怎样建立检查方法并通过方法学研究验证方法的合理可行性，然后 为如何根据研究结果建立质量标准等。同时对研究工作中可能出现的 主要问题进行了讨论。 2、药物最终是以各种制剂的形式应用于临床，所以控制制剂的有 机溶剂残留量更有利于保障用药安全。但目前国内还主要对原料药进 行残留溶剂的检查，同时考虑到有机溶剂的使用大部分是在原料药的 合成过程中，所以本指导原则以原料药有机溶剂残留问题为切入点， 探讨和总结对此问题的一般性原则。 3、原料药的有机溶剂残留情况与合成工艺密切相关，而合成工艺 纷繁复杂，可能使用的有机溶剂也情况各异，通过本指导原则的撰写， 想表达和提倡一种在一般性原则的指导下，更重要的是药物研发者需 要根据自己所研究的产品的具体情况，分析判断哪些有机溶剂需要进 行研究和控制，并通过方法学研究确定合理可行的研究方法。 4、“概述”部分强调了本指导原则是适用于药物研发的整个过程， “质量标准制定的一般原则及阶段性要求”部分阐述了有机溶剂残留 量研究的阶段性，其出发点是结合我国国情，讨论如何合理、有效的 16 进行有机溶剂残留量的研究，同时也强调这项研究是需要贯彻于药物 研究开发的始终。 5、在正文部分，主要讨论了三方面问题。 第一部分通过对原料药制备工艺、制剂及其临床应用特点、各类 有机溶剂对人体和环境的影响的分析，讨论了选择研究溶剂需要考虑 的问题和各类溶剂研究的一般原则。 第二部分对残留溶剂检测方法的建立和方法学研究进行了讨论。 目前常采用的方法为 GC 法。无论采用何种检测方法，都需要通过方 法学研究来确定检测方法的合理可行性。 第三部分对溶剂残留量的两种表示方法进行了分析和比较，并结 合国内目前具体情况，确定以浓度限度表示方法更为可行，并讨论第 一类溶剂、第二类溶剂和第三类溶剂订入质量标准的一般原则和阶段 性要求。 以上所讨论的一般原则，是在总结药物研发的一般情况后得出的， 不是能够涵盖药物研发的所有情况的，做为药物研发者，需要根据具 体药物的特点，做出进一步的分析和判断。 6．“需要关注的几个问题”是目前在有机溶剂残留量研究中不尽 完善，需在今后的研究中继续关注的问题。这些问题有的是早已被提 出，但由于研究条件等的限制，未开展研究，有的是近期才提出的。 由于这些问题都属有机溶剂残留量研究的组成部分，希望引起药物研 发者的关注。 （三）、需要说明的问题 1、正文中数据的来源：本指导原则附录中列出了各类溶剂的 PDE 值，由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是 参考 ICH 有机溶剂残留量研究指导原则。附录中的浓度限度是根据 公式通过 PDE 值计算得到的。 2、本指导原则从到第二稿完成的过程中，关于第二类有机溶 17 剂研究原则和质量标准制订原则，始终是讨论的重点内容之一。在前 期的讨论中认为，根据一般的原料药制备经验，工艺后三步及精制用 溶剂残留可能性较高，一般需要进行研究。当然，不排除对此前步骤 中使用的第二类溶剂进行检测研究的必要性，如对那些沸点比较高， 低挥发性的溶剂，都需要视具体情况进行分析。考虑到临床前所进行 的质量研究工作中，一般以实验室规模产品为研究对象，而其研究结 果有时并不能完全代表将来中试或工业化生产规模产品的质量，结合 第二类溶剂的毒性和可能在终产品中的残留情况，对于在合成工艺后 三步中使用的第二类溶剂，在没有得到确切的中试或工业化生产规模 产品的研究结果前，建议将其残留量检测均订入临床用质量标准中， 同时，不排除将此前步骤中使用的第二类溶剂残留量检测也订入临床 用质量标准的必要性。在临床研究或质量标准试行期间，继续积累中 试或工业化生产规模产品的研究数据，并根据结果进一步修订质量标 准。 后期讨论认为，为使药物研发者全面了解产品质量，并合理、有 效的控制产品质量，进而保障其安全性，建议对合成过程中所使用的 第二类溶剂均进行残留量研究，并根据研究结果制定质量标准（详见 正文）。 3、在讨论第二类有机溶剂研究原则和质量标准制订原则时，参考 了《质量标准制定的规范化过程研究的技术指导原则》；在讨论有机 溶剂残留量研究方法的建立及方法学验证时，参考了《质量研究方法 验证技术指导原则》。 4、关于残留量检查是属于定量检查的范畴，还是属于限度检查的 范畴，在本指导原则中，考虑到药物合成情况比较复杂，根据所使用 的有机溶剂种类、数量等的不同，残留溶剂研究所需要进行的程度、 目标也可能不同，对方法学的要求也可能随之不同，故未明确将其进 18 行归类，希望药物研发者根据各项方法学研究的目的，结合所研究药 物的实际情况，进行合理的分析和方法学研究。 5、在本指导原则的初稿中，曾对采用干燥失重法测定溶剂残留量 进行了比较详细的论述。后经讨论认为，干燥失重法作为残留溶剂测 定的方法之一，目前在应用范围、方法学研究、结果评价等许多重要 方面还有需要研究讨论的问题，目前尚不够成熟，故在第二稿中，淡 化了此种方法。 6．本指导原则引入了“第四类溶剂”这一概念，在 ICH 指导原 则中，将溶剂分为第一、二、三类溶剂和没有足够毒性资料的溶剂， 无明确的“第四类溶剂”这一概念。本指导原则是在参考“中国药典 二部 2005 年版附录增修订内容汇编”基础上，为使溶剂分类更加系 统和明确而引入的。 7．“中国药典二部 2005 年版附录增修订内容汇编”中，对“有机 溶剂残留量测定法”有了较大的修订，对于有机溶剂残留量检测方法 和条件的确定，建议同时参考“中国药典二部 2005 年版附录增修订 内容汇编”。 [著者] 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则课题研究组 19