丙型肝炎基因分型进展及其临床意义

wcjd@wjgnet.com 世界华人消化杂志 2009年2月28日; 17(6): 589-593 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 文献综述 REVIEW 丙型肝炎基因分型进展及其临床意义 李伟琴, 袁致海, 徐光华, 吴殿磊 李伟琴, 徐光华, 吴殿磊, 延安大学附属医院感染科 陕西省 延安市 716000 袁致海, 长安友谊医院外科 陕西省西安市 710018 作者贡献分布: 本综述由李伟琴, 袁致海及吴殿磊完成; 徐光华 审校. 通讯作者: 徐光华, 716000, 陕西省延安市, 延安大学附属医院 感染病科. yaxugh@yahoo.com.cn 电话: 0911-2881196 收稿日期: 2008-12-24 修回日期: 2009-02-01 接受日期: 2009-02-09 在线出版日期: 2009-02-28 Progress in hepatitis C genotyping and its clinical signifi cance Wei-Qin Li, Zhi-Hai Yuan, Guang-Hua Xu, Dian-Lei Wu Wei-Qin Li, Guang-Hua Xu, Dian-lei Wu, Department of Infectious Diseases, the Affi liated Hospital of Yan’an Uni- versity, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China Zhi-Hai Yuan, Department of Surgery Diseases, Chang’an Youyi Hospital, Xi’an 710018, Shaanxi Province, China Correspondence to: Guang-Hua Xu, Department of Infec- tious Diseases, the Affi liated Hospital of Yan’an University, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China. yaxugh@yahoo.com.cn Received: 2008-12-24 Revised: 2009-02-01 Accepted: 2009-02-09 Published online: 2009-02-28 Abstract There has been a growing number of hepatitis C cases in China. The progress of hepatitis C infection is prone to be chronic, which leads to high incidence of liver cirrhosis and hepatocarcinoma. It has been reported that high variation of hepatitis C virus is correlated with its route of transmission, geographical and clinical distribution, progression and outcome of disease. So this article provides a brief review on aspects of hepatitis C genotyping and clinical signifi cance of the progress. Key Words: Hepatitis C; Genotyping; Clinical signifi - cance Li WQ, Yuan ZH, Xu GH, Wu DL. Progress in hepatitis C genotyping and its clinical signifi cance. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17(6): 589-593 摘要 随着乙型肝炎疫苗措施及治疗的发展, 丙型肝 炎在慢性肝炎中的比例日益增加. 丙型肝炎慢 性化率高, 肝硬化、肝癌发生率高. 由于丙型 肝炎病毒的高度变异, 且丙型肝炎基因分型的 研究报道提示其与传播途径、地域分布、临 床分布、疾病进展转归有一定的关系, 故本文 从以上几方面对丙型肝炎基因分型进展与临 床意义作一综述. 关键词: 丙型肝炎; 基因分型; 临床意义 李伟琴, 袁致海, 徐光华, 吴殿磊. 丙型肝炎基因分型进展及其临 床意义. 世界华人消化杂志 2009; 17(6): 589-593 http://www.wjgnet.com/1009-3079/17/589.asp 0 引言 世界卫生组织(WHO)公布的最近数据明, 全 球约有1.2亿人感染丙型肝炎病毒(hepat i t is C virus, HCV), 流行率为2%[1]. 我国一般人群抗 -HCV流行率为3.2%, 估计有3800万HCV感染者. 近年来, 我国丙型肝炎的诊断率在不断的提高, 丙型肝炎新报告病例也不断增加[2]. HCV感染人 体后病情隐匿, 慢性化率高达50%-80%, 引起肝 脏的慢性炎症坏死和纤维化, 导致部分患者发 生肝硬化和肝癌, 严重危害患者的健康和生命. 现研究已知HCV基因组高度的变异性是HCV持 续感染及严重预后的重要因素, 且HCV基因型 与感染途径、临床病情及抗病毒治疗、疫苗制 备等有明显的相互关系. 故本文对HCV基因型 目前研究状况作一综述. 1 HCV基因型 1.1 HCV基因型构成及功能 HCV是一组致人类 肝炎的病毒, 他与瘟病毒、黄病毒有相似的基 因组结构, 在分类上归于黄病毒家族中的一个 独立的属. HCV基因组呈现高度异质性, 根据 HCV基因组核苷酸序列的差异程度, 可将HCV 分为基因型(30%-35%)、基因亚型(20%-25%)、 分离株(5%-9%)和准种(1%-5%)[3]. 目前至少有 4种不同的HCV基因型命名系统: Okomoto系 统、Kanazawa系统、Cha系统、Simmonds系 统[4]. HCV基因组可分为3个区域, 即5'非编码区 www.wjgnet.com ® ■背景资料 丙型肝炎基因分 型按Simmonds分 型法可分为6型 , 若干个亚型, 在不 同的传播途径及 与临床关系亦有 不同的研究结果. 本综述发现传播 途径中现医源性 及静脉吸毒增多, 相应基因型改变 且混合感染增多. 我国部分地区由 南到北变化不明 显, 与临床关系多 集中于丙型肝炎 病毒的变异. ■同行评议者 党双锁, 教授, 西 安交通大学第二 医院感染科; 石统 东, 副教授, 重庆 医科大学附属第 二医院感染病科 (5'NTR, NCR, UTR)、编码区(ORF)、3'非编码 区(3'NTR). 5'NTR; 此区高度保守, 是病毒翻译 的起始位点, 在HCV复制过程中有非常重要的 作用; 开放读码框架(ORF), 此区有结构蛋白区 C、E1、E2和非结构蛋白区NS1-NS5: 最近的 研究结果表明人细胞膜上CD81的表达与HCV 包膜糖蛋白E2及其进入肝细胞中的过程有关[5], 许可 et al [6]对HCV包膜区准种的研究提示: 准 种的复杂性与患者的肝病活动度相关, 多因素 分析示肝病活动度与准种的复杂与否有关. 在 E1和E2/NS2区的氨基酸有两个突变区(HVR): HVR1, HVR2. HVR1的变异率高于HVR2. 在王 齐欣 et al [7]对HCV持续感染者与自然阴转者外 周血中HCV准种构成的变化规律进行观察, 结 果示, 自然阴转者外周血HCV HVR1区准种群 体组内平均遗传距离, 熵值较小. 其结论表明 HCV感染的自然病程中, 在机体免疫压力作用 下HCV准种构成可发生改变, 较高的准种遗传 复杂度和遗传变异度有可能导致迁延; 3'-NTR 可能与HCV RNA的稳定性有关. 1.2 基因型检测方法 目前常用的检测方法有: (1) 测序法: 通过PCR扩增有代表性的基因片段如 5'-NTR区, C区, NS5B区, 再进行核苷酸序列测 定, 为HCV基因分型的“金标准”; (2)型特异性 引物扩增: 是根据不同HCV基因型在某一区段 (主要是保守区)序列的差异, 一系列型特异 性引物, 不同HCV基因型可以扩增出长度大小 不同的片段, 并以此分型. (3)型特异性探针杂交 法: 通过将生物素或荧光素标记型特异性探针 固相化在膜或芯片上, 与RT-PCR扩增的病毒产 物进行杂交后, 经扫描判读出HCV基因型. 用于 该分型方法的区段是5-UTR, C区. (4)基因芯片 法: 是指将许多特定的寡核苷酸片断作为探针, 有规律地排列固定于支持物上, 然后与待测的 标记样品的基因按碱基配对原理进行杂交, 再 通过激光共聚焦荧光检测系统对芯片进行扫描, 并配以计算机系统对每一探针上的荧光信号作 出分析比较, 从而迅速得出所要的信息. (5)限 制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism RFLP)法: 利用限制性酶识别RT- PCR扩增的特定区域(5-UTR, Core和NS5B区) 的型特异的切割位点, 分解为长短不同的若干 片断以确定分型, 该方法常用酶为HaeⅢ、Rsa Ⅰ、MvaⅠ、Hin fⅠ、Scr fⅠ, 利用这些酶可将6 个基因型分开. (6)遗传发育关系进化树: 遗传发 育关系分析法是在核苷酸序列分析的基础上建 590 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2009年2月28日 第17卷 第6期 立的. 对一定区域内的样本测序结束后可将序 列相互比较, 分析样本间序列的进化距离, 画出 该区域内HCV流行的关系进化树, 观察HCV在 区域内的分子流行情况及特点; 也可把样本序 列与世界各地以发表的该区段序列比较, 分析 样本序列与其他序列的差异. (7)其他: 特异性引 物错配延伸法; 荧光共振能量转移探针的解离 曲线分析法; 异源分子迁移率法[8-9]. 2 HCV基因型与临床的关系 2.1 流行病学 2.1.1 基因型与传播途径关系: 在阴宁 et al [10]的 研究结果中得出, 静脉吸毒人群IVDU(主要来源 于新疆, 云南和广西)的HCV基因型为1b、3a、 3b和4型, 而不洁输血献血人群的HCV基因型以 1b和2a为主, 且1b、2a只见于不洁献血人群. 安 文锋 et al [11]研究结果示某农村单采血浆供血人 群亦以1b型为主(91.89%). 谢尧 et al [12]亦在此得 出结果示;输血者中单基因HCV感染率(93.88%) 和单1b型感染率(76.87%)高于非输血患者感 染的86.57%和58.21%, 及非输血者患者感染的 HCV基因型分布比输血者更复杂, 而且献血人 群的基因型分布同临床患者有着区别, 前者多 为无症状的HCV感染者, 后者则是严重肝病患 者. 另有3a型在北欧、美国地区的药物注射中流 行, 且常混合感染1a. 由于近些年我国西南边境 的一些大城市为HCV其他变异株的传入提供了 途径, 同时导致静脉注射毒品者和HCV感染者的 比例激增, 3b成为其该地区的主要基因型[13]. 广 西IVDU者调查显示以6a(38%)3b(37%)为主, 与 我国相关报道相似, 有研究证明6a型近年在香港 年轻的IVDU中流行率高达60%. 在张永祥 et al 对江西地区的研究中, 亦发现经IVDU传播的6a 型患者, 并得出各基因型别在传播途径、ALT、 TBIL值方面均无显著性差异的不同结果[8,14-15]. 而混合基因型感染多见于反复接受输血者和共 用针头的IVDU中, 我国常见为1b/2a混合感染. 并且有研究证实供血员可通过多次单采血浆感 染不同亚型HCV, 而生活密切接触及通过胎盘, 产道只将单一型HCV传给配偶和子女. 在许可 et al [16]的研究中得出: 该江苏宜兴地区男女患者 HCV基因型分布差异有统计学意义. 2.1.2 地域分布特点: 目前认为基因型1b是普遍 的型别, 在美国、欧洲、中国和日本的流行率 超过HCV感染病例的70%, 埃及、澳大利亚分布 1, 2, 3型, 其中1a、1b为主, 在一项对美国费城酒 www.wjgnet.com ■研发前沿 丙型肝炎基因型 分布的多样性、 特点性, 提示疫苗 研发以及临床治 疗时应加以参考. 李伟琴, 等. 丙型肝炎基因分型进展及其临床意义 591 www.wjgnet.com 精依赖人群调查中, 发现仍以1a、1b为主. 基因 型2a和2b占全球HCV基因型的10%-30%, 遍布 在北美、欧洲、中国和日本等地, 其中意大利, 芬兰的2型流行率高, 且2c型在意大利是高流行 区. 基因型3在印度半岛、东南亚和印度尼西亚 较为突出, 苏格兰、荷兰、法国均报道1、2、3 分布, 3b型主要分布于尼泊尔、泰国、印度尼 西亚和日本. 基因4型分布在非洲中北部和地中 海东部国家(埃及, 意大利). 基因5型在南非占主 导地位(39.2%), 非洲以4、5、6型为主. 基因6型 主要集中在东南亚一些国家[8-9,14,17]. 以往报道, 我国大部分地区流行的HCV型 别为1b, 其次为2a, 在南方城市1b感染率占90% 以上, 从南向北2a型逐渐增多. 但近几年所报道 的基因型分布情况正在改变(图1). 我国HCV基因分型仍以1b为主, 但没有明 显提示由南向北的改变, 且可测出的基因型及 亚型类别增多, 混合感染增多, 这可能与: 现人 群流动性增加; 静脉吸毒增加; 以及血透等治疗 措施的普及; 和现在检测方法的提高, 灵敏度及 特异性的提高等因素有关. 但因为使用检测方 法的不同, 可比性较差[14,16,18-25]. 2.2 临床意义 2.2.1 分布: 学者认为, HCV 1b/Ⅱ型与肝病的进 展及慢性肝病的严重程度密切有关, 推测这与 型特异变异基因编码的蛋白有较强的细胞毒作 用有关[26]. 在黄革玲 et al研究中示HCV 1b型在 急慢性肝炎及肝癌患者中均占绝对优势, 其余 有少量2a/2c、6a及某些混合感染型, 不同基因 型在不同临床类型中的分布无明显差异[19]. 在 刘志英 et al [25]对北京地区肝硬化和慢性肝炎患 者进行的基因型分布比较, 结果表明, 尚未发现 HCV基因型因肝病严重程度而有所不同, 与部 分学者报道一致, 且其研究示Ⅰ型的病毒RNA 拷贝数较非Ⅰ型高, 但P >0.05, 提示治疗前HCV 基因型与体内病毒的含量有一定关系, 但不一 定是其主要影响因素. 在许可 et al [16]研究中结果 示不同程度分布差异无统计学意义, 但其结果 与国内外众多文献报道一致处为1b在中重度慢 性丙型肝炎, 肝硬化中的比例比急性, 轻度慢性 肝炎要高. 另有研究表明: HCV基因型1a, 2a合 并HBV感染的发生率较高, 大部分(74%)急性肝 炎患者为基因型1a, 3a感染与肝脏脂肪变关系密 切, 4型感染易引起失代偿性肝脏并发症[8,27]. 目 前, 肝炎病毒与自身免疫的关系受到较多关注, 已有研究结果证实, 自身免疫是HCV损伤机体 的一个重要方面. 在葛明广 et al [28]的研究结果 证实, 感染Ⅱ型(1b)HCV和同时感染Ⅱ, ⅢHCV 的患者的自身抗体检出率高于感染Ⅲ型H C V 的患者, 提示感染Ⅱ型HCV患者的体内免疫应 答过程更为显著. 国外Zein et al [29]对美国人研 究结果示检出自身抗体的HCV感染中, 有58% 为1a, 1b型次之. 另Knobler et al [30]观察了45例 不伴有肝硬化的慢性丙肝患者88例慢性乙型肝 炎患者及90例对照人群, 结果示慢性丙型肝炎 患者中糖尿病的发病率确有升高. Soma et al [31] 发现糖尿病患者中抗H C V出现的阳性率明显 高于一般人群约19.5%. 我国赵平 et al [32]对HCV 患者2型糖尿病研究结果示: 慢性丙型肝炎患者 糖尿病的发病率最高, 且合并者的丙氨酸氨转 移酶及总胆红素水平高于未合并者. 合并者1b 最高(40.59), 与未合并者差异显著, 其他依次为 2b(27.72%), 2a(17.82%), 而且合并者中62.38% 有糖尿病家族史, 与未合并者差异有统计学意 义, 究其原因: 一方面可能是与遗传有关, 另一 方面可能与HCV基因型和肝脏疾病的严重程度 有关. 2.2.2 HCV基因对于肝损伤疾病进展和转归的影 响: 有不少研究结果提示1b型感染与肝炎的慢 性化进程和严重的肝脏疾病有关. 国内多为难 治性慢性丙型肝炎患者, 表现为基因1型占78%, HCV RNA定量大于2×109拷贝/L, 增加了抗病 图 1 我国部分地区丙肝 基因型分布图. 广东 06 云南 06 厦门 06 重庆 05 上海 06 江苏 04 甘肃 06 山东 01 河北 03 北京 05 地区 1b 2a 3b 6a 混合 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 (% ) ■相关报道 王齐欣 et al研究 了8例具有不同转 归的未接受过任 何抗病毒治疗的 HCV感染者, 对平 均10年前后血清 HCV HVR1区进 行准种研究, 结果 4例持续感染者中 有3例血清H C V 准种构成在随访 前后发生改变, 表 明在没有外界免 疫压力作用的自 然病程中HCV准 种群体并不稳定, HCV慢性迁延与 HVR1区准种构成 的改变有关. www.wjgnet.com 毒治疗的难度. 于建武 et al [33]研究示黑龙江省 慢性丙型肝炎以1型和2型为主, 对干扰素疗效 好的2和3型占52.3%, 能否获得早期病毒性应答 (early virologic response, EVR)是最终获得持续 病毒学应答(sustained virologic response, SVR)的 重要预测因素. 由于基因1型患者的EVR能影响 SVR, 因此对于未获得EVR者应果断停药, 这样 可以减轻患者的经济负担和药物不良反应[34]. 谢 尧 et al [35]研究示治疗早期, HCV基因型主要影 响生化应答率, 而在治疗结束后基因型既影响 生化应答率也影响SVR率. Portal et al [36]的随机 多中心对照研究结果显示, 在联合治疗组, 治疗 结束时的EVR, TVR率在1型和2, 3型之间差异无 显著性, 但2, 3型的SVR率总是高于1型. 多项研 究已表明: 治疗失败多发生在1和4型, HCV治疗 反应率为1型38-52%, 而2, 3型则可以达到90%. 3 结论 HCV的高度变异性是其慢性化的主要原因, 现 今而丙型肝炎患者基因分型的研究我们提出新 的要求: 丙型肝炎的基因型分布正在发生变化, 其病毒与宿主之间又在发生怎样的关系, IVDU 患者的增多, 医源性感染机率的增大, 基因突变 的多样性, 以及干扰素治疗前的预测治疗中及 治疗后的评估等. 这也就需要我们在基因分型 及变异方面进一步研究, 以为丙型肝炎的疫苗 制备、预防其发生发展和更好的治疗打好基础. 4 参考文献 1 Perz JF, Farrington LA, Pecoraro C, Hutin YJF, Armstrong GL. Estimated global prevalence of hepatitis C virus. 42nd Annual Meeting of the Infection Disease Society of America. 2004 Sept 30– Oct 3; Boston, MA, USA 2 石爽, 庄辉. 重视丙型肝炎的筛查. 肝脏 2007; 12 : 333-335 3 Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus--15 years on. J Gen Virol 2004; 85: 3173-3188 4 高玉红, 李峥, 台虹. 丙型肝炎病毒基因分型方法研究 进展. 国际检验医学杂志 2006; 27: 908-910 5 成军, 张玲霞. 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High prevalence and adverse effect of hepatitis C virus infection in type 592 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2009年2月28日 第17卷 第6期 ■名词解释 熵植 : 或称歧化 度, 反映了病毒准 种的复杂程度, 其 影响因素包括病 毒复制速率, 误掺 率和对突变株的 选择; HCV准种各 毒株之间遗传距 离的远近则反映 了病毒变异的程 度. www.wjgnet.com 李伟琴, 等. 丙型肝炎基因分型进展及其临床意义 593 II diabetic-related nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 690-699 32 赵平, 王江滨, 焦健. 慢性丙型肝炎患者2型糖尿病并 发率调查及其基因型特征分析. 中华肝脏病杂志 2006; 14: 86-88 33 于建武, 赵勇华, 李树臣. 丙型肝炎病毒血清型对慢性 丙型肝炎患者早期病毒学应答和生化应答的影响. 肝 脏 2007; 12: 7-9 34 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL Jr, Häussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-982 35 谢尧, 徐道振, 陆志檬, 骆抗先, 贾继东, 王宇明, 赵桂 珍, 张树林, 张大志. HCV基因型对慢性丙型肝炎干扰 素疗效的影响. 中华肝脏病杂志 2004; 12: 72-75 36 Portal I, Bourlière M, Halfon P, De Lédinghen V, Couzigou P, Bernard PH, Blanc F, Caroli-Bosc F, Arpurt JP, Vetter D, Mathieu-Chandelier C, Chazouillères O, Thiefi n G, Pol S, Sogni P, Abergel A, Bailly F, Picon M, Debonne JM, Zamora C, Alleman I, Moreau X, Doll F, Eugène C, Ducloux S, Larrey D, Ouzan D, Grimaud JC, Gouvernet J, Botti G, Gérolami V, Khiri H, Gérolami A, Gauthier AP, Botta-Fridlund D. Retreatment with interferon and ribavirin vs interferon alone according to viraemia in interferon responder-relapser hepatitis C patients: a prospective multicentre randomized controlled study. J Viral Hepat 2003; 10: 215-223 编辑 李军亮 电编 吴鹏朕 ■同行评价 本文综述比较全 面, 条理清晰, 对 于了解当今丙型 肝炎基因型及其 治疗的进展有参 考价值. ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 2009年版权归世界华人消化杂志 • 消息 • 世界华人消化杂志数字用法标准 本刊讯 遵照国家标准GB/T 15835-1995出版物上数字用法的规定, 本刊论文中数字作为汉语词素者采用汉字 数字, 如二氧化碳、十二指肠、三倍体、四联球菌、五四运动、星期六等. 统计学数字采用阿拉伯数字, 如 1000-1500 kg, 3.5±0.5 mmol/L等. 测量的数据不能超过其测量仪器的精密度, 例如6 347意指6 000分之一的精 密度. 任何一个数字, 只允许最后一位有误差, 前面的位数不应有误差. 在一组数字中的mean±SD应考虑到个 体的变差, 一般以SD的1/3来定位数, 例如3 614.5±420.8 g, SD的1/3达一百多g, 平均数波动在百位数, 故应写 成3.6±0.4 kg, 过多的位数并无意义. 又如8.4±0.27 cm, 其SD/3 = 0.09 cm, 达小数点后第2位, 故平均数也应补 到小数点后第2位. 有效位数以后的数字是无效的, 应该舍. 末尾数字, 小于5则舍, 大于5则进, 如恰等于5, 则前 一位数逢奇则进, 逢偶(包括“0”)且5之后全为0则舍. 末尾时只可1次完成, 不得多次完成. 例如23.48, 若不要 小数点, 则应成23, 而不应该23.48→23.5→24. 年月日采用全数字表达法, 请按国家标准GB/T 7408-94写. 如 1985年4月12日, 可写作1985-04-12; 1985年4月, 写作1985-04; 从1985年4月12日23时20分50秒起至1985年6月 25日10时30分止, 写作1985-04-12 T23:20:50/1985-06-25 T10:30:00; 从1985年4月12日起至1985年6月15日止, 写作1985-04-12/06-16, 上午8时写作08:00, 下午4时半写作16:30. 百分数的有效位数根据分母来定:分母≤ 100, 百分数到个位; 101≤分母≤1 000, 百分数到小数点后1位; 余类推. 小数点前后的阿拉伯数字, 每3位间 空1/4阿拉伯数字距离, 如1 486 800.475 65. 完整的阿位伯数字不移行! (常务副总编辑: 张海宁 2009-02-28)