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眼_咽型肌营养不良的临床及病理特点分析

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眼_咽型肌营养不良的临床及病理特点分析 文章编号: 100322754 (2006) 0120012203 眼、咽型肌营养不良的临床及病理特点分析 胡 静,  李 娜,  赵 哲,  沈宏锐,  袁军辉,  梅 丽 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (N o. 30340062) 收稿日期: 2005208220; 修订日期: 2005211214 作者单位: (河北医科大学第三医院神经肌病科神经肌病实验室, 河 北 石家庄 050051)   摘 要:  目的 探讨眼、咽型肌营养不良的临床、组织化学染色及电镜病理特点。方法 对临床诊断的 3 例 眼、咽...
眼_咽型肌营养不良的临床及病理特点分析
文章编号: 100322754 (2006) 0120012203 眼、咽型肌营养不良的临床及病理特点分析 胡 静,  李 娜,  赵 哲,  沈宏锐,  袁军辉,  梅 丽 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (N o. 30340062) 收稿日期: 2005208220; 修订日期: 2005211214 作者单位: (河北医科大学第三医院神经肌病科神经肌病实验室, 河 北 石家庄 050051)   摘 要:  目的 探讨眼、咽型肌营养不良的临床、组织化学染色及电镜病理特点。方法 对临床诊断的 3 例 眼、咽型肌营养不良行骨骼肌活检、组化染色、光镜、电镜分析。结果 临床特点: 眼睑下垂、咽下困难、构音障碍, 可 累及四肢骨骼肌出现肌无力、肌萎缩; 光镜下病理现: 肌纤维直径大小不一, 仅见少量变性、坏死、再生肌纤维, 间 质组织增生, 小角化肌纤维散在, 部分肌纤维内存在边缘空泡。电镜: 边缘空泡为髓磷脂小体和吞噬空泡。结论 骨 骼肌活检是确诊眼、咽型肌营养不良的可靠方法。 关键词:  眼、咽型肌营养不良;  边缘空泡;  眼睑下垂;  咽下困难   中图分类号: R 746. 2    文献标识码: A The ana lysis of cl in ica l and patholog ica l fea ture in oculopharyngea lm uscular dystrophy H U J ing ,L I N a, ZH A O Z he, et a l. (D ep artm en t of N eu rom uscu lar, T he T h ird H osp ita l of H ebeiM ed ica l U n iversity , S h ij iaz huang 050051, Ch ina) Abstract:  Objective To observe the clin ical, h istochem ical and electrom icro scope patho logical characteris2 t ics in the patien ts w ith the ocu lopharyngealm uscu lar dystrophy (O PM D ). M ethods T he 3 cases w ith O PM D di2 agno sed w ere b iop sied. H istochem ical sta in and the patho logical analysis w ere perfo rm ed in m icro scope and electro- m icro scope. Results T he clin ical featu res included p to sis, dysphagia, dysarth ria and the lim b w eakness o r am y2 o trophy. T he patho logical exp ression in m icro scopy show ed the m uscle fibers w ere differen t in diam eter. A few of degenerat ing, regenerat ing and necro t ic fibers w ere observed. Connective t issue elem en t is hyperp lasia. T here w ere sm all angu lar fibers and rimm ed vacuo les in som e m uscle fibers. R imm ed vacuo le w as verified by electrom icro scope as: m yeline and phagocytic vacuo le. Conclusion T he skeleta l m uscle b iop sy patho logic analysis is a tru stw o rthy m ethod to diagno se O PM D. Key words:  O cu lopharyngeal m uscu lar dystrophy (O PM D );  R imm ed vacuo le;  P to sis;  D ysphagia   眼、咽型肌营养不良是近年来发现的一种进展 较为缓慢、中老年发病的进行性肌营养不良, 单凭临 床症状难于确诊, 必需依靠病理、分子生物学方法结 合临床表现才能明确诊断。现 3 例临床骨骼肌 活检证实为眼、咽型肌营养不良的临床、病理、超微 结构特点。 1 临床资料 例 1, 女, 71 岁, 言语不清, 坐位立起、上下楼梯 困难, 眼睑下垂 1 年, 进食噎、呛半年入院。入院查 体: 心、肺、腹未见异常。皮肤检查无异常。神经系统 查体: 意识清楚, 智力正常。颅神经检查: 眼睑下垂, 咽下及构音障碍, 颜面肌萎缩, 眼球各方向活动自 如, 无复视, 余颅神经检查未见异常。四肢肌检查: 上 肢肌及腰带肌肌力低下 (Ë 2Ì 级)、肌萎缩, 腱反射 消失, 深浅感觉、共济检查未见异常, 步态、姿势正 常。未提供家族中同样病史。辅助检查: 乳酸脱氢酶 (LDH ) 555U öL , 肌酸磷酸激酶 (CPK) 197U öL ; 肌 电图: 肌源性变化。肌萎缩分布程度较为广泛, 临床 初步诊断: (1)线粒体肌病; (2)糖原病。 例 2, 男, 69 岁, 主因眼睑下垂, 咽下障碍, 四肢 肌力低下、肌萎缩 10 年就诊。10 年前开始两眼睑下 垂, 咀嚼困难, 斧状面容。半年前患肺炎住院期间咽 下困难加重, 全身肌无力、肌萎缩, 为进一步明确诊 断入院。入院时查体: 心、肺、腹未见异常。神经系统 检查: 意识清楚, 两眼睑下垂, 构音困难, 咽下不畅。 眼球各方向活动自如, 无复视, 颜面肌萎缩, 咀嚼肌 肌力差, 四肢肌力低下, 两上肢肌力Ë 2Ì 级, 下肢Ì 级, 弥漫性肌萎缩。四肢腱反射减弱, 无病理反射, 无 感觉障碍, 尚可步行。LDH 220U öL , CPK 410U öL。 肌电图: 肌源性变化。有明确家族史, 家系谱见图 1。 临床初步诊断: 眼、咽型肌营养不良。 ·21· J A pop lexy and N ervous D iseases, February 2006, V o l 23,N o. 1 图 1 例 2 家系谱   例 3, 女, 64 岁, 主因两眼睑下垂, 进行性消瘦, 两下肢无力就诊。患者 20 岁时体重 50kg, 40 岁以后 减至 30kg。14 年前自觉两眼睑下垂, 5 年前手关节 疼痛, 诊断为类风湿性关节炎。3 年前开始自觉两下 肢无力, 1 月前头晕, 视物模糊。入院查体: 心、肺、腹 未见异常。神清, 两眼睑下垂, 构音可, 咽下正常, 眼 震 (+ ) , 余颅神经未见异常, 四肢肌力低下 (Ë 2Í 级) , 无明显肌萎缩。腱反射减弱, 病理反射未引出。 感觉、共济检查无异常。LDH 230U öL , CPK 154U ö L。肌电图: 肌源性变化。临床初步诊断: 线粒体肌病 (慢性进行性眼外肌麻痹)。 2 临床特点及病理所见 2. 1 临床特点 3 例患者均为老年人, 起病至确诊时间为 1 年 至 14 年, 均为慢性起病, 眼睑下垂为共同临床表现, 也是首发症状。2 例典型病例, 除眼睑下垂外, 还伴 有咽下困难, 构音障碍, 颜面肌萎缩等症状。3 例患 者均伴有不同程度的四肢肌无力、肌萎缩, 1 例患者 首先出现四肢肌无力, 1 年内出现眼睑下垂、构音困 难后, 进展较快。另 2 例患者出现眼睑下垂后, 分别 在 10 年、11 年后出现四肢肌无力。 3 例患者 CPK 轻、中度增高,LDH 轻、中度增高, EM G 均呈肌源性 改变 (见表 1)。 表 1 3 例O PM D 临床、实验室检查特点   例 1 例 2 例 3 眼睑下垂 咽下困难 咀嚼肌无力 构音障碍 颜面肌萎缩 四肢肌无力 四肢肌萎缩 CPK (U öL ) LDH (U öL ) EM G + + - + + + + 197 555 肌源性变化 + + + - + + + 410 220 肌源性变化 + - - - - + - 154 230 肌源性变化 CPK: 肌酸磷酸激酶; LDH: 乳酸脱氢酶; EM G: 肌电图; + : 有; - : 无   2. 2 病理组织学分析 2. 2. 1 光学显微镜所见 上述 3 例患者行开 放式肱二头肌肌肉活检、快速异戊烷ö液氮冷冻, 7Λm 薄切, 系列组织化学染色, 光学显微镜下病理分 析。H E 染色: 肌纤维直径大小不一, 仅少量变性、坏 死、再生肌纤维散在, 间质组织增生, 无典型肌营养 不良样病理变化。Gom o ri 染色: 部分肌纤维内出现 边缘空泡 ( rimm ed vacuo le) , 多见于É 型肌纤维。 NADH 染色: 肌原纤维网状结构紊乱, 氧化酶活性 局限性增加。单磷酸腺苷脱氨酶 (AM P) 活性正常, 细胞色素C 氧化酶 (C. C. O )活性正常或减弱、缺失。 A T Pase 染色: É、Ê 型肌纤维分布基本良好, É 型 肌纤维小角化 (2 例) , Ê 型肌纤维萎缩 (1 例) , 酸性 磷酸酶活性在部分肌纤维边缘空泡中增高, 肌纤维 糖原、脂质成分无异常。病例 2 组织化学染色见图 2。 2. 2. 2 电子显微镜所见: 眼、咽型肌营养不良 肌纤维边缘空泡电镜下显示: 髓磷脂小体 (m yeline) 和包含变性物质在内的吞噬空泡。电镜下, 看不到光 镜下可见的大空泡, 大空泡可能是冻结切片制作时 的人工产物, 可见Z 线结构紊乱。病例 1 边缘空泡的 电镜结构见图 3。3 : 髓磷脂小体 (m yeline)。η : 包含变性物质在内的吞噬空泡   图 3 眼、咽型肌营养不良 rimm ed vacuo le 电镜图 (×13600)   3 讨 论 O PM D 的国际遗传病诊断标准: (1) 40 岁以后 发病; (2)主要症状: 眼睑下垂, 咽下困难; (3) 骨骼肌 纤维核内存在外径 8. 5nm 的特征性包涵体; (4) 多 为常染色体显性遗传, 也有散发病例[ 1 ]。 1915 年 T aylo r 首先报告本病为由颅神经障碍引起的家族性 疾病[ 2 ]。起初认为本病为神经源性疾病, 1962 年 V icto r 和A dam s 把眼、咽型肌营养不良归为肌源性 ·31·中风与神经疾病杂志 2006 年 2 月 第 23 卷 第 1 期 疾病[ 3 ]。2002 年Bouk riche 发现部分O PM D 患者早 期存在神经病变 (严重的慢性轴索病变) [ 4 ]。1980 年 Tom e 找到O PM D 肌纤维核内存在的特异性包涵 体[ 5 ]。1995 年B rais 证明本病为常染色体显性遗传, 责任基因定位于 14 染色体长臂 (14q11. 2213) , 首次 确定O PM D 为一独立疾病[ 6 ]。1998 年经加拿大、法 国、日本等 15 个国家的共同研究, 确定O PM D 基因 变 异 存 在 于 po ly (A ) b ind ing p ro tein 2 gene (PABP2) [ 7 ]。 O PM D 临床症状以颅神经支配肌受累明显, 主 要表现为: 眼睑下垂, 咽下困难, 构音不良等症状, 颜 面肌受累后可出现颜面肌萎缩。病情进展缓慢, 数年 至数十年后, 四肢肌受累, 表现为肌无力、肌萎缩。肌 无力以四肢近端肌受累明显, 通常心肌、平滑肌不受 累。但V an 报道荷兰O PM D 患者中部分在疾病的 早期出现肢带肌无力, 以肢带肌无力为最初和主要 症状[ 8 ]。本组 3 例O PM D 患者中 1 例早期 (1 年内) 出现肢带肌无力, 之后出现眼睑下垂, 与V an 报道 相似。2 例以眼睑下垂为首发症状, 分别于 10 年、11 年后出现肢带肌无力, 符合一般O PM D 的临床特 征。O PM D 临床上应与重症肌无力、慢性进行性眼 外肌麻痹、眼咽型肌病相鉴别。O PM D 疲劳试验、新 斯的明试验阴性, 可与重症肌无力鉴别; 明显眼睑下 垂, 但无眼外肌麻痹, 可与慢性进行性眼外肌麻痹相 鉴别。O PM D 还应与眼咽型肌病相鉴别。眼咽型肌 病最初由 Satoyo sh i 报告, 中年以后以眼睑下垂起 病, 眼外肌麻痹, 颜面肌明显受累, 下颌下垂, 几乎同 时出现小腿肌力低下, 胫骨前肌受累明显, 足背屈受 限。病情发展累及上肢远端肌, 病情进展较缓慢, 预 后良好。组织化学染色病理特点: 肌纤维坏死、再生 少见, 可见边缘空泡, 但是肌纤维核内不存在O P2 M D 样特异性包涵体。 我们经历的 3 例眼、咽型肌营养不良, 其中 2 例 初步临床诊断为线粒体肌病, 后经肌活检病理分析 确诊为眼、咽型肌营养不良。遗憾的是我们不能提供 骨骼肌肌纤维核内特异性包涵体的电子显微镜图 片, 仅能提供边缘空泡的电子显微镜图片。分子生物 学研究证明: 正常的 F rench2Canadian 基因, 起始密 码包含 400bp 范围的 exon 1 GCG 重复扩增, 对包括 日本在内的 15 个国家 144 个家系的先证者进行研 究, 存在 (GCG) 8213的异常重复扩增, 与 H un ting ton 病、DR PLA 等长序列 GCG 重复扩增相比, O PM D 的 (GCG) n 属于短序列重复扩增, 相对稳定。不存 在随着世代遗传 (GCG) n 重复扩增次数增加, 发病 年龄年轻化, 临床症状加重的遗传递进现象[ 9 ]。 O PM D 目前没有确切的内科治疗方法, 对于眼 睑下垂可尝试上睑上提等外科治疗。咽下困难可能 是危及生命的重要因素。O PM D 目前至少有 25 个 国家以上有确切的家系报告, 我国缺少病理学、分子 生物学证实的完整家系报告病例, 推断随着老龄化 社会的到来, 可能存在更多的O PM D , 对于缓慢进 行性加重的眼睑下垂、咽下困难、构音障碍、伴有或 不伴有四肢肌无力、肌萎缩的患者, 我们要高度重视 O PM D 的诊断, 提倡行骨骼肌肌肉活检光镜、电镜 病理分析, PCR 方法检测 (GCG) n 的异常重复扩增, 提高O PM D 的诊断率。 致谢: 日本鹿儿岛大学大学院医齿学综合研究 科、神经内科、老年病学 (第三内科) 组织病理实验室 提供 2 例病例活检肌肉标本; D r. Itsu ro H iguch i 学 术指导; 技术员平田法子的技术协作, 特此致谢。 [参考文献 ] [ 1 ] Tom e FM S, Fardeau M. O culopharyngeal m uscular dystrophy [A ]. In: Engel A G, F ranzin i2A rm strong C. M yo logy[M ]. 2nd. M cGraw 2H ill, N ew 2Yo rk, 1994. 123321245. [ 2 ] T aylo r EW. P rogressive vagus2glo ssopharyngeal paralysis w ith p to sis: Contribu tion to group of faim ly disease [J ]. J N erv M ent D i s, 1915, 42: 129. [ 3 ]V icto r M , H ayes R , A dam s RD. O culopharyngeal m uscular dys2 t rophy. A fam ilial disease of late life characterized by dysphagia and p rogressive p to sis of the evelids[J ]. N Engl J M ed, 1962, 20 (267) : 126721272. [ 4 ]Bouk riche Y, M aisonobe T , M asson C. N eurogenic invo lvem ent in a case of ocu lopharyngeal m uscular dystrophy [ J ]. M uscle N erve, 2002, 25 (1) : 982101. [ 5 ] Tom e FM , Fardeau M. N uclear inclusions in oculopharyngeal dystrophy[J ]. A cta N europatho l (Berl) , 1980, 49 (1) : 85287. [ 6 ]B rais B, X ie YG, Sanson M , et al. 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