利尿剂治疗高血压中国专家共识解读

nullnull目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议目录1《利尿剂治疗高血压中国专家共识》概述利尿剂治疗高血压中国专家共识公布利尿剂治疗高血压中国专家共识公布2011年3月，发于 《中华高血压杂志》 中华医学心血管病学分会 高血压组发起 从起草至定稿历时1年 专家组经9轮反复讨论《共识》专家组《共识》专家组主持共识起草&讨论的专家 胡大一 北京大学人民医院 首都医科大学 林曙光 广东省人民医院 广东省医学科学院 霍勇 北京大学第一医院 共识起草专家 陈鲁原 广东省人民医院 广东省医学科学院 卢新政 南京医科大学附属第一医院 江苏省人民医院 李悦 哈尔滨医科大学附属第一医院 参与共识讨论的专家: 共约250位专家参与前期讨论我国高血压治疗率与达标率差距显著我国高血压治疗率与达标率差距显著CONSIDER研究治疗率达标率90.1%~96%35.6%~48.2%一半以上经治高血压患者未能达标全国7个地区、22个省市（自治区）46家医院的5206例高血压患者2010年长城会资料我国高血压人群利尿剂使用率仅10%我国高血压人群利尿剂使用率仅10%56.632.023.720.010.10102030405060CCBARBBBACEI利尿剂高血压药物使用率（%）China STATUS研究：92家三甲医院，5086例高血压患者中华心血管病杂志.2010;38:230-38.近年来我国利尿剂使用愈趋下降近年来我国利尿剂使用愈趋下降n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物治疗情况利尿剂24.310.3β受体阻滞剂16.729.0RAAS抑制剂57.064.0钙拮抗剂4849某三甲医院不同降压药使用率%福建用药杂志.2009;31(6):13658%2003年2007年制订《共识》的目的制订《共识》的目的我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很低，这种状况令人关注 本篇专家共识旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用目录目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1《利尿剂治疗高血压中国专家共识》概述利尿剂分类利尿剂分类Saunders：2006-11-10；ISBN: 1416030530 Hypertension: a companion to Braunwald's heart disease噻嗪类利尿剂保钾利尿剂襻利尿剂噻嗪类利尿剂的降压机制噻嗪类利尿剂的降压机制N Engl J Med 2009;361:2153-64噻嗪类利尿剂药代动力学特征噻嗪类利尿剂药代动力学特征N Engl J Med 2009;361:2153-64噻嗪样利尿剂清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂不同噻嗪类利尿剂差异显著不同噻嗪类利尿剂差异显著N Engl J Med.2009;361:2153-64吲达帕胺半衰期更长（14h vs 9 h） 吲达帕胺亲酯性高，具有独特的舒张血管作用CH3N HNCIOSO2NH2CINHOOOON2HSH N S吲达帕胺磺酰胺基苯并噻 二嗪环2-甲基- 二氢吲哚环磺酰胺基氢氯噻嗪目录目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1《利尿剂治疗高血压中国专家共识》概述低剂量噻嗪类利尿剂 是起始降压的优选JAMA. 1991;265:3255-3264低剂量噻嗪类利尿剂 是起始降压的优选研究开始时 12.5 mg 氯噻酮 可使50%患者达标随访5年后 仍有30%患者保持此低剂量 增加至25 mg时使另外20%人群达标25 mg 氯噻酮12.5 mg 氯噻酮SHEP研究氯噻酮降压疗效优于CCB、ACEI氯噻酮降压疗效优于CCB、ACEIJAMA.2002;288:2981-2997.多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，≥55岁，合并≥1项危险因素，比较氯噻酮（12.5~25 mg/d）、氨氯地平（2.5~10 mg/d）或赖诺普利（10~40 mg/d）疗效，随访4.9年，主要终点为致死性CHD或非致死性心肌梗死0123456130135140145150133.9134.7135.9P=.03P<.001136.9138.5140.0P<.001P<.001氨氯地平赖诺普利氯噻酮年ALLHAT研究吲达帕胺较ARB和CCB降压疗效更佳吲达帕胺较ARB和CCB降压疗效更佳0.5-2.6-3.00-2-3吲达帕胺坎地沙坦氨氯地平p=0.020p=0.067吲达帕胺降压疗效 较ARB、CCB更佳吲达帕胺不影响单纯收缩期 高血压患者舒张压AJH 2006; 19:113–121X-CELLENT研究n=1758，高血压或单纯收缩期高血压，随机分为吲达帕胺缓释片、坎地沙坦、氨氯地平或安慰剂治疗12周，其中576例接受动态血压监测（AMBP）-16.7-15.9-16.20-10-20吲达帕胺坎地沙坦氨氯地平 ΔSBP(mmHg)-1吲达帕胺缓释片1.5 mg 降压疗效优于HCTZ 25 mg 吲达帕胺缓释片1.5 mg 降压疗效优于HCTZ 25 mg n=128，单纯收缩期高血压患者，平均年龄72.4岁， 随访12周Emeriau JP, et al. J Hypertens. 2001;19:343-350.P = 0.117 非劣效性比较噻嗪类利尿剂降压差异性值得关注噻嗪类利尿剂降压差异性值得关注目录目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1《利尿剂治疗高血压中国专家共识》概述噻嗪类利尿剂循证资料翔实噻嗪类利尿剂循证资料翔实1967年,在具有里程碑意义的美国退伍军人管理局合作研究 1995年以前完成的18 个随机对照试验(RCTs) 2001年PROGRESS研究 2002年ALLHAT研究 2003年BPLTTC荟萃分析 2007年ADVANCE 研究 2008年HYVET研究利尿剂降压的初期循证依据利尿剂降压的初期循证依据JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34. JAMA. 1970;17;213(7):1143-52 JAMA. 1979;242(23):2562-71.噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程 其中若干临床研究具有里程碑意义美国退伍军人 管理局协作研究-II *绝对风险降低 **相对风险降低 p < 0.011979以利尿剂为基础 的阶梯治疗 vs. 治疗1970总死亡高血压检测与 随访计划(HDFP)主要心血 管事件利尿剂为基础 的积极降压 治疗 vs 安慰剂主要心血 管事件利尿剂为基础 的积极降压 治疗 vs 安慰剂美国退伍军人 管理局协作研究-I 1967ALLHAT: 奠定噻嗪类利尿剂一线治疗地位ALLHAT: 奠定噻嗪类利尿剂一线治疗地位噻嗪类利尿剂预防心脑血管事件与ACEI、CCB无差异，预防脑卒中优于ACEI，且有价格优势，应作为降压一线治疗用药JAMA.2002;288:2981-2997.多中心双盲RCT，n=33 357，高血压患者，比较氯噻酮（12.5~25 mg/d）、氨氯地平（2.5~10 mg/d）或赖诺普利（10~40 mg/d）疗效，随访4.9年META分析：小剂量利尿剂是 预防CVD最有效的一线治疗之一META分析：小剂量利尿剂是 预防CVD最有效的一线治疗之一JAMA.2003;289:2534-2544Meta分析，42项临床RCT研究，n=192 478，高血压患者纳催离缓释片心脑血管保护 循证证据高度一致纳催离缓释片心脑血管保护 循证证据高度一致平均年龄83岁平均年龄66岁平均年龄64岁HYVET Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 1887-1898. ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.P<0.05 Vs对照组P<0.05 Vs对照组P<0.05 Vs对照组全因死亡全因死亡致死性和 非致死性卒中28%14%21%有脑血管病史的患者 N=6.1052型糖尿病患者 N=11.140老年高血压患者 N=3.845吲达帕胺和氯噻酮降低事件显著优于HCTZ吲达帕胺和氯噻酮降低事件显著优于HCTZJ Am Coll Cardiol 2011;57:590–600JACC 最新公布的HCTZ META分析提示：12.5~25 mg HCTZ降压及改善预后疗效劣于其他药物，视为一线降压药物是不明智的如果临床需要使用噻嗪类利尿剂，应选择吲达帕胺或氯噻酮多项权威指南推荐利尿剂 作为高血压治疗首选用药多项权威指南推荐利尿剂 作为高血压治疗首选用药Hypertension Research (2009) 32, 33–39 http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10986/30114/30114.pdfHypertension. 2003;42:1206-1252 European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536利尿剂降压的优势人群 利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合 老年高血压/单纯收缩期高血压 血压控制不佳/难治性高血压 充血性心力衰竭合并高血压利尿剂降压的优势人群老年高血压人群使用利尿剂达标率高老年高血压人群使用利尿剂达标率高66%<1/3起始服用β受体阻滞剂人群 单药达标率起始服用利尿剂降压亚组 单药达标率达标n=4595n=2040未达标系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，≥60岁老年高血压患者JAMA. 1998;279:1903-1907老年人群利尿剂显著降低老年高血压心血管事件利尿剂显著降低老年高血压心血管事件BMJ.1992;304:405-12. JAMA.1991;265:3255-3264. Lancet.1991;338(8778):1281-5.90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险MRC1老年高血压利尿剂 vs. 安慰剂冠脉事件SHEP2单纯收缩期 高血压利尿剂± β受体阻滞剂 vs. 安慰剂冠脉事件STOP- hypertension3老年高血压利尿剂± β受体阻滞剂 vs. 安慰剂死亡*p < 0.01老年人群利尿剂降低老老年人群脑卒中风险利尿剂降低老老年人群脑卒中风险HYVET研究N Engl J Med.2008;358:1887-98主要终点：致死或非致死性脑卒中多中心RCT，n=3845，≥80岁，原发性高血压（SBP≥160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗；如血压未达到150/80 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中0018017016015014013012011010090807012345收缩压舒张压安慰剂组 积极治疗组（以利尿剂为基础）经治2年后两组血压达标率：48.0% vs.19.9% (P<0.001)年012345678安慰剂组 积极治疗组（以利尿剂为基础）01234事件率（%）血压（mmHg）30%老年人群NICE：年龄>55首选噻嗪类利尿剂NICE：年龄>55首选噻嗪类利尿剂英国高血压指南(NICE)从实用角度出发，建议以年龄为界， 年龄＞55岁的患者应首选噻嗪类利尿剂或CCB(A)老年人群http://www.nice.org.uk/利尿剂是难治性高血压 患者治疗的关键用药利尿剂是难治性高血压 患者治疗的关键用药未应用利尿剂、或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段AHA 难治性高血压诊断评估和治疗声明2008：难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂、尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要Hypertension 2008;51;1403-1419难治性高血压难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年难治性高血压160140120100806040200联合螺内酯前联合螺内酯后联合螺内酯前联合螺内酯后159.1135.185.375.8△SBP=21.9 （95%CI 20.8,23.0）△DBP=9.5 （95%CI 9.0,10.1）Hypertension 2007;49;839-845ASCOT-BPLA难治性高血压亚组纳催离缓释片显著降低 高血压患者心力衰竭风险纳催离缓释片显著降低 高血压患者心力衰竭风险高血压合并 心力衰竭多中心RCT，n=3845，≥80岁，原发性高血压（SBP≥160 mmHg），利尿剂（吲达帕胺）或安慰剂治疗；如血压未达到150/80 mmHg则加用ACEI（培哚普利）；主要终点为致死性和非致死性脑卒中N Engl J Med 2011; 364:11-2101234567心衰发生率（%）1234以吲达帕胺为基础的积极降压组安慰剂组64%风险 降低心力衰竭是利尿剂的强适应证心力衰竭是利尿剂的强适应证Hypertension 2003;42;1206-1252JNC 7降压药物强适应证高血压合并 心力衰竭2010加拿大指南高血压的推荐2010加拿大指南高血压的推荐利尿剂在指南地位目录目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1《利尿剂治疗高血压中国专家共识》概述其他类降压药物联合利尿剂的优势其他类降压药物联合利尿剂的优势利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。——《Kaplan 临床高血压》第十版血压↓血压↑CCB等血管扩张剂肾钠潴留体液容量增加醛固酮↑肾素↑血管扩张利尿剂与RAAS抑制剂联合降压疗效显著利尿剂与RAAS抑制剂联合降压疗效显著利尿剂联合降压达标率显著高于双倍剂量ARBClin Drug Invest. 2002;22:553-560.n=47，高血压患者，随机予厄贝沙坦单药或吲达帕胺+培哚普利联合降压治疗12周单药治疗血压控制不佳患者 加用纳催离缓释片提高达标率806040201801601401201000单药治疗血压控制不佳患者 加用纳催离缓释片提高达标率n=2073，接受单一降压药物治疗（ACEI/β-受体阻滞剂/α受体阻滞剂/ARB/CCB）治疗未达标患者，在原有用药的基础上加用吲达帕胺缓释片1.5 mg治疗3个月Curr Med Res Opin 2007; 23: 2929-2936全部患者ACEI基线DBP 3月时DBPBBCCBARB*：与基线相比p<0.001**基线SBP 3月时SBP单药治疗血压控制不佳患者 联合吲达帕胺有效降低血压********利尿剂联合ACEI显著降低卒中再发利尿剂联合ACEI显著降低卒中再发-28%-26%-10-20卒中再发心力衰竭严重冠脉事件认知功能减退P<0.0001P=0.02-5-15-25-300-26%P=0.02P=0.01-19%-35相对风险降低（%）Lancet.2001;358:1033–41.n=6105，既往脑卒中/TIA患者，随机分为基于ACEI的积极治疗（ACEI基础上加用利尿剂）或ACEI单药（联合安慰剂）两组，随访4年，主要终点为脑卒中CCB联合利尿剂显著 降低脑卒中风险 0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60CCB联合利尿剂显著 降低脑卒中风险n=9800，中国高血压人群，合并1项或2项心血管危险因素或疾病，在小剂量利尿剂的基础上随机予非洛地平或安慰剂治疗，平均随访40个月Journal of Hypertension 2005, 23:2157–2172 中风 致死性 非致死性 全部心血管事件 全部心脏事件 全因死亡 心血管死亡 冠脉事件 心衰 新发糖尿病 癌症非洛地平 11.2 2.1 9.1 15.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 3.6 2.6安慰剂 15.9 3.1 12.7 21.2 6.6 9.6 6.4 6.2 1.7 3.5 3.9风险比 (95% CI)每 1000 例-年0.40.60.81.01.52.0非洛地平+利尿剂更佳安慰剂更佳FEVER研究联合纳催离缓释片降压显著 降低糖尿病心血管事件风险联合纳催离缓释片降压显著 降低糖尿病心血管事件风险Lancet 2007; 370: 829–40主要终点结果R16515514513512511510595857565612182436收缩压舒张压安慰剂 培哚普利+吲达帕胺4200累积发生率（%）平均血压（mmHg）48546014581δ 5.6 mmHg（95%CI: 5.2~6.0） p<0.0001δ 2.2 mmHg（95%CI: 2.0~2.4） p<0.0001随访时间 （月）n=11 140,2型糖尿病，随机予培哚普利+吲达帕胺复方制剂或安慰剂治疗，随访5年，主要终点为主要大血管/微血管事件，包括CVD死亡、非致死性脑卒中或非致死性心肌梗死、新发肾病或恶化或糖尿病视网膜病安慰剂 培哚普利+吲达帕胺1020612182436424854603030随访时间 （月）利尿剂与其他类药物联合注意事项利尿剂与其他类药物联合注意事项交感神经系统RAAS利尿剂CCBCCB与利尿剂联合 更适于低肾素型高血压 如多数老年高血压患者不推荐HCTZ联合β受体阻滞剂 用于伴代谢综合征、糖耐量异常 或糖尿病的高血压患者ASCOT-BPLA研究ESC 2009高血压指南再评价 推荐的联合用药优选之一ESC 2009高血压指南再评价 推荐的联合用药优选之一Journal of Hypertension 2009, 27:2121–2158利尿剂在联合用药策略中的重要地位利尿剂在联合用药策略中的重要地位Eur Heart J.2007;28,1462–1536.2007 ESC/ESH明确指出利尿剂在联合治疗中的重要地位噻嗪类利尿剂β受体阻滞剂ARBCCBACEIα受体阻滞剂更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者较理想的联合降压治疗方案之一较理想的联合降压治疗方案之一代谢相关不良反应 风险增加目录目录利尿剂的临床药理学特点23噻嗪类利尿剂的降压疗效4利尿剂降压治疗的循证证据与指南推荐5噻嗪类利尿剂的联合降压治疗6噻嗪类利尿剂的不良反应与使用建议1《利尿剂治疗高血压中国专家共识》概述利尿剂相关不良反应的作用机制利尿剂相关不良反应的作用机制多数对噻嗪类的批评都是针对其不良反应的，但小剂量通常可被很好的耐受，并显示可改善生活质量指标。 噻嗪类治疗的大多数并发症与使用的剂量和持续时间与种类相关。N Engl J Med 2009;361:2153-64.不同种类利尿剂的正确用法和用量不同种类利尿剂的正确用法和用量吲达帕胺缓释片低血钾发生率更低10吲达帕胺缓释片低血钾发生率更低Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:17-25发生低血钾患者（%）30200吲达帕胺普通片 2.5 mg 每日一片纳催离缓释片 1.5 mg 每日一片双盲RCT，n=690，轻、中度高血压患者，评价吲哒帕胺缓释片及普通片的疗效及安全性P<0.001不同种类利尿剂适应证及禁忌证不同种类利尿剂适应证及禁忌证利尿剂选择应遵循半衰期长、 低剂量有效的原则利尿剂选择应遵循半衰期长、 低剂量有效的原则中国高血压指南（2005年修订版）强调：高血压杂志, 2005, 134(增刊): 2-41.应对利尿剂代谢不良反应基本策略应对利尿剂代谢不良反应基本策略在利尿剂使用前和使用过程中定期监测血离子、肾功和血糖， 助于及时发现并纠正噻嗪类利尿剂所致不良反应。小结小结利尿剂降压疗效确切，明显改善高血压预后利尿剂更适用于老年高血压、难以控制的高血压、心力衰竭合并高血压、脑卒中合并高血压人群规范使用利尿剂是防治不良反应的主要策略利尿剂应用历史悠久，可作为高血压的基础用药各指南均一致推荐利尿剂是高血压单一或联合治疗的首选用药null