突破血脑屏障

突破血脑屏障：百年难题已解？ 突破血脑屏障：百年难题已解？ 译者：Docofsoul 《每日科学》2011年9月1３日报道——美国康奈尔大学的研究者可能已经解决了安全开启与关闭血脑屏障的百年难题，从而解决了阿尔茨海默病、多发性硬化症与中枢神经系统肿瘤治疗过程中药物有效递送问题。 阿尔茨海默病小鼠大脑中的乙型淀粉样蛋白斑（亮黄色）、血管（绿色）与脑细胞（蓝色）（图片来源：Bynoe实验室） 研究者发现，体内产生的腺苷分子有调节大分子进入大脑的能力；当腺苷受体在构成血脑屏障的细胞上被激活后即建立了穿越血脑屏障的通道。这发现在医学史上尚属首次。 虽然本研究的对象是小鼠，但研究者同样已在人类的相同细胞上发现了腺苷受体。他们也发现FDA批准的热加腺苷（Lexiscan，一种以腺苷为基本成分的药物，用于重症病人的心脏成像）可暂时打开血脑屏障的通道。 血脑屏障由构成大脑血管的特殊细胞组成，只允许诸如氨基酸、氧、血糖与水等基本分子通过，可选择性防止其它物质进入血管与大脑。由于这种选择性极为严格，以至于在此之前研究者无法找到将药物递送到大脑的有效途径。 康奈尔大学兽医学院副教授Margaret Bynoe说：“每种神经系统疾病的面临的最大障碍就是：无法将药物递送到大脑，因而治疗也只能隔靴搔痒不得其法。”本研究已发表于9月14日的《Journal of Neuroscience.》（《神经科学杂志》），Bynoe为主要作者，其实验室前博士后Aaron Carman则为第一作者。本研究由国家卫生研究院提供资金。 Bynoe表示：“一百年来，大制药公司一直在尝试找到突破血脑屏障而不危及患者生命的方法。”她已为本发现申请了专利并成立了一家公司（Adenios有限公司），其业务涉及药物检测与临床前实验。她指出，此前研究者已尝试修饰药物使之与受体结合并搭载其它分子以通过血脑屏障，但迄今为止，这种修饰的结果表明，药物会因之失效。 她补充说：“利用腺苷受体看来是越过血脑屏障的更通用方式。我们可以随时运用这一机制来打开与关闭这一通道。” 研究者在论文中论述了成功运送诸如葡聚糖与抗体等巨分子进入大脑的过程——因为“我们想了解是否存在尺寸上的限制，所以对可进入大脑的大分子的尺度范围进行了观察。” 研究者也成功地将抗乙型淀粉样蛋白抗体（anti-beta amyloid antibody）送过血脑屏障，同时观察到该抗体与乙型淀粉样蛋白斑结合的过程（蛋白斑是导致转基因小鼠模型罹患阿尔茨海默病的原因）。旨在治疗多发性硬化症的类似的研究工作业已开展，不过此治疗过程是强化血脑屏障而不是穿越，以此防止破坏性免疫细胞进入并致病。 虽然对小鼠内的各种腺苷受体来说，现有许多已知的拮抗剂（可特异阻断信号的药物或蛋白）可用，但对人类来说，仍需进一步的研究工作来确认利用这些药物的安全性。 研究者也计划探索递送脑肿瘤药物、并更加透彻地理解腺苷受体调节血脑屏障的具体生理学原理。 参考文献： 1. Aaron J. Carman, Jeffrey H. Mills, Antje Krenz, Do-Geun Kim, Margaret S. Bynoe. Adenosine Receptor Signaling Modulates Permeability of the Blood–Brain Barrier. The Journal of Neuroscience, 2011; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3337-11.2011 论文地址： http://www.jneurosci.org/content/31/37/13272 原英文报道： http://www.sciencedaily.com/releases/2011/09/110913172631.htm Docofsoul译于2011-9-15 译后中文字数为１０６８个。 Adenosine Receptor Signaling Modulates Permeability of the Blood–Brain Barrier 1.​ Aaron J. Carman, 2.​ Jeffrey H. Mills, 3.​ Antje Krenz, 4.​ Do-Geun Kim, and 5.​ Margaret S. Bynoe + Author Affiliations 1.​ Department of Microbiology and Immunology, Cornell University, College of Veterinary Medicine, Ithaca, New York 14853 1.​ Author contributions: A.J.C., J.H.M., M.S.B., and A.K. designed research; A.J.C., J.H.M., M.S.B., A.K., and D.-G.K. performed research; A.J.C., J.H.M., M.S.B., A.K., and D.-G.K. analyzed data; A.J.C., J.H.M., M.S.B., and A.K. wrote the paper. Abstract The blood–brain barrier (BBB) is comprised of specialized endothelial cells that form the capillary microvasculature of the CNS and is essential for brain function. It also poses the greatest impediment in the treatment of many CNS diseases because it commonly blocks entry of therapeutic compounds. Here we report that adenosine receptor (AR) signaling modulates BBB permeability in vivo. A1 and A2A AR activation facilitated the entry of intravenously administered macromolecules, including large dextrans and antibodies to β-amyloid, into murine brains. Additionally, treatment with an FDA-approved selective A2A agonist, Lexiscan, also increased BBB permeability in murine models. These changes in BBB permeability are dose-dependent and temporally discrete. Transgenic mice lacking A1 or A2A ARs showed diminished dextran entry into the brain after AR agonism. Following treatment with a broad-spectrum AR agonist, intravenously administered anti-β-amyloid antibody was observed to enter the CNS and bind β-amyloid plaques in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease (AD). Selective AR activation resulted in cellular changes in vitro including decreased transendothelial electrical resistance, increased actinomyosin stress fiber formation, and alterations in tight junction molecules. These results suggest that AR signaling can be used to modulate BBB permeability in vivo to facilitate the entry of potentially therapeutic compounds into the CNS. AR signaling at brain endothelial cells represents a novel endogenous mechanism of modulating BBB permeability. We anticipate these results will aid in drug design, drug delivery and treatment options for neurological diseases such as AD, Parkinson's disease, multiple sclerosis and cancers of the CNS. ​ Received June 30, 2011. ​ Revision received July 26, 2011. ​ Accepted July 28, 2011. ​ Copyright © 2011 the authors 0270-6474/11/3113272-09$15.00/0