去甲肾上腺素与肾功能

去甲肾上腺素与肾功能 稳定的肾血流量是维护肾脏功能的重要因素，肾血流量具有自身调节能力，现为动脉血压在一定范 围波动时，肾血流量仍保持相对稳定，这是低血压时使用血管收缩药的理论基础。去甲肾上腺素(Norep－ inephrine，NE)是一种强效血管收缩药，可有效升高动脉血压，然而在升高血压的同时增加血管阻力，减 少组织血流量，尤其是肾脏。l978 年 Cronin 等[1，2]采用肾动脉直接注射 NE诱发急性肾衰模型，这极大限 制了 NE的临床应用。而自 1956 年 Hecher[3]首次使用 NE治疗感染性休克以来，越来越多的研究表明 NE并 不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。因此，NE对肾功能是利是弊，在低血压状态下能否应用，也成为 人们争论的焦点。我们在查阅了近年来相关文献的基础上，就 NE对肾功能的影响作一综述。 1 NE 与急性肾衰模型 Cmnin 等心[2]经肾动脉直接输注 NE(0．75 ug／kg•min)持续 40 rain 以诱发大鼠急性肾衰模型，这为 人们研究人类肾衰机制及其防治提供了一种途径。Kelleher 等 [4] 在单肾 SD大鼠经肾动脉直接输注 NE(0．6 ug／kg•min)持续 90 rain 以诱发急性肾衰模型，发现肾血管对神经体液反应与正常不一样，其肾血流量 自主调节功能丧失与肾血管阻力增加有关，而阻力增加是由自主神经系统而非肾上腺素受体活性增强所 致。Conger[5]研究也认为肾血管功能失调在急性肾衰发生机制中有重要作用，并发现肾血管功能失调在整 体上表现为肾血流量自动调节功能失调，而局部表现为肾小管阻塞。病因学研究显示急性肾衰时肾静脉血 中 NE浓度升高，肾交感神经活性增强。 这种激素异常反应可能参与急性肾衰的发生与发展[6]。 2 NE 与肾脏生理 2．1 NE 药理作用 NE 是去甲肾上肾素能神经末梢释放的主要递魇肾上腺髓质仅分泌少量，药用．E是人工合成的左葺体。 它主要激动 α1 、α2 肾上腺素能受体，对此两稠亚型无选择性，使血管，特别是小动脉和小静脉几导全 部收缩，其中皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是胃脏血管。如剂量过大或静滴时间过长可使肾脏血管层烈 收缩，引起少尿、无尿和肾实质损害 [7] 。 2．2 肾脏生理 当平均动脉压(MAP)维持在一定范围时，肾脏具有自身调节血流量的能力，其灌注压高于其它脂器(图 1)；此外，肾灌注压高于血流量曲线较其它髓器陡峭，也就是说相同程度的血压下降，肾血流量减少比例 更大；当肾灌注压低于肾自身调节阈值时，肾血流量会明显下降，从而导致肾缺血，甚至肾功能衰竭[8]。 此时需要升压药来维持最低灌注压，以维持足够肾血流量。 Administrator 高亮 Administrator 高亮 2．3 NE 与肾脏生理 2．3．1 制作急性肾衰模型的共同特点是大剂量 Nl(0．6～0．75 ug／kg•min)经肾动脉长时间输注，其 剂量远远超过临床平均用量 [1,2,4,5] 。但在以小剂量NE经静脉输注的大量研究中并未发现如此严重的后果。 利用热稀释技术测量单用 NE(0．2～1．6 ug／kg•min)和联合应用小剂量多巴胺(4 ug／kg•min)对血压正 常狗肾血流量的影响后发现 [9] ，单用 NE时尽管肾血管阻力增加，但下降不明显，这是由于肾灌注压增加所 致，并发现联合用药后多巴胺降低肾血管阻力，肾血流量比单用 NE增多。而在另一项研究中，NE以 0．2～ 0．4 ug／kg•min经静脉输注给清醒状态狗，利用电磁流探针研究 NE对肾血流量、肾血管阻力和肾球滤过 率的影响，发现清醒状态狗静注 NE后血压上升，反射性地抑制肾交感神经，扩张肾血管，肾血管阻力下 降，肾血流量增加 [10] ，这种肾血管扩张不是由 B受体兴奋所引起。此外，去甲肾上腺素增加肾内环氧合酶 －2同种异构体的表达，增加环氧合酶－2衍生物前列腺素(即 PGE2和 PGI2)，从而减弱去甲肾上腺素引起 的肾血管收缩，而且前列腺素扩张肾人球小动脉以维持肾小球滤过率。Monique 等 [11] 对健康志愿者研究发 现 NE明显减少肾血流量，多巴胺抵消 NE的肾血管收缩作用，保持肾血流量正常。 3．2 当机体处于不同状态时，NE对肾脏影响又不一样。在正常循环状态下，尽管 NE升高肾灌注压，但 肾血流量并没有成比例地增加，而在内毒素血症．肾灌注压和肾血流量成比例增加，这也表明内毒素血症 时肾灌注压的增加不是引起肾血流量增加的唯一原因，可能与肾血管阻力降低有关[12]。Albanese 等[13]发现 NE可引起脓毒血症和非脓毒血症患者明显血管收缩，显著改善脓毒血症患者肾功能，但对肾功能正常的非 脓毒血症患者肾功能无明显影响。 3 NE 临床应用与肾功能 在正常循环状态、原发性高血压及低血容量性低玉时，NE减少肾血流量[13]，因而不宜使用 NE治但 感染性休克、体循环炎性反应等状态下往往存在血管扩张性低血压，同时伴有肾功能紊乱，此时使用 NE 是否合理呢?这也成为人们争论的焦点。 3．1 感染性休克 感染性休克是一种血流异常分布性休克，以动、静脉扩张为特征[14]，NE 能有效收缩动、静脉，可用 于升血压，许多研究也未发现对肾功能产生不利影响。22例低外周阻力型感染性休克患者在常规液体复苏 多巴胺治疗后，再辅以 NE(0．5～1．5 ug／kg•min)持续静脉输注，并未发现 NE对肾功能有不利影响 [15] 。 另有 20例感染性休克患者在接受 NE治疗后而为合用利尿药，外周血流动力学正常，尿量恢复，玑酐下降， 肌酐清除率增加，这表明 NE不会恶化感染性休克患者因血流动力学所引起的肾缺血，相反对肾功能有利 [1 6]。Martin 等[l7]在一项随机对照研究比较了不同剂量多巴胺(2．5～25 ug／kg•min)和 NE(0．5～5 ug／kg •min)对肾功能的影响，发现在恢复血压、增加尿量方面，NE优于多巴胺。而NE和 Terlipressin(特利血 管加压素)均能有效提高高动力性感染性休克患者 MAP，明显增加尿量和肌酐清除率，改善肾功能[18]。但李 茂琴等 u纠研究认为 NE可增加感染性休克患者 MAP、心指数(CI)、体循环阻力指数(SVRI)，而对肾功能没 有明显改善，但也没有损害，联合多巴胺后肾功能得到改善。与血管加压素、L－canavanine(iNOS 抑制剂) 相比，NE没有改善内毒素引起的肾功能紊乱[20]，而血管加压素可增强 NE作用，明显升高血管扩张性休克 患者血压，改善其肾功能[21]。 Giantomasso 等[22]利用流量探针研究高动力性感染性休克模型肾内血流分布，发现此时肾血管扩张， 但对肾内血流分布影响小，而 NE恢复肾血管张力，明显增加肾及肾髓质血流量，并引起尿量增加，而肾 皮质血流量增加不明显；但也有研究认为 NE增加内毒素休克模型肾及肾皮质血流量[23]。同时 Giantomass o 等又发现脓毒血症并未减少肾血流量，肾功能紊乱可能与脓毒血症时低灌注不相关，因此认为使用 NE增 加肾灌注压以改善肾功能可能是无效的[22]。Bourgoin 等[24]利用 NE维持感染性休克患者血压，而当 MAP 从 65 mmHg(1 kPa=7．5 mmHg)增至 85 mmHg 后肾功能及机体氧代谢并未得到进一步改善，但血管阻力在一定 程度的增加也未对组织灌注产生不利影响。这表明 MAP 并不是越高对肾功能越有利，使用较低剂量 NE维 持合适 MAP 即可。 3．2 终末期肝病 终末期肝病血流动力学特点与高动力性感染性休克相似，NE也可用于维持终末期肝病患者血流动力学 稳定。Hecker 等 [3] 首先研究了 NE在肝硬化患者的使用，但并未得出 NE改善此类患者肾功能的肯定结论。 l995 年 Durkin 等[25]联合 NE和多巴胺成功治疗肝肾综合征(HRS)一例，并认为血管收缩剂改善肾功能的可 能机制是外周和内脏血管阻力增加，减少病理性血液分流，增加缺血肾脏供血比例。另一例 39岁女性酒 精性肝硬化患者出现 HRS 后，经常规治疗肾功能未改善，而采用 NE(0．1～0．12 ug／kg•rain)治疗后。 肾功能明显改善，停用 NE后肾功能也未恶化[26]。Duvoux 等[27]在一项试验性研究中评价了 NE对 I型 HRS 治 疗的有效性及安全性，认为 NE可有效逆转 l型 HRS，有效率为 83％，并认为 NE引起的血管收缩是导致 H RS 逆转的触发机制。最近张利萍等[28]比较不同升压药对原位肝移植(OLT)患者术中肾功能的影响，发现多 巴胺或多巴胺联合 NE均可维持术中肾功能稳定，从尿量角度联合用药效果更好，NE对肾功能无毒副作用。 3．3 其 它 心脏手术患者使用 NE一直存在争论，因为担心 NE收缩肾血管，损害肾功能。而在一项回顾性研究中 Morimatssu 等[29]在 100 例心脏手术后伴血管扩张性低血压患者采用 NE治疗，另 100 例患者对照，结果发 现 NE并不增加心脏手术后伴血管扩张性低血压患者血肌酐浓度，表明 NE对其肾功能没有不利影响。 综上所述，NE对肾功能的影响较为复杂，它仍然是人们争论的焦点。但目前更多的研究表明，在保证 血容量的情况下，血管舒张状态时给予具有 α－和β－效应的 NE以恢复血压时，总体上可以提高肾脏血 流，改善肾功能。以临床相关剂量(02～0．4 ug／kg•rain)(肾剂量旧叫)给予 NE对肾功能不但无害，反 而有利。然而 NE对肾功能影响是利大于弊还是弊大于利尚不能最终决定，还需进一步进行大规模临床试 验研究。