慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识

36  ● ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会 自2 0 0 5年1 2月中国《慢性乙型肝炎防治 指南》发布以来 [1]，国内外对于乙型肝炎病毒 （HBV）及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚 太肝脏学会（APASL）、欧洲肝脏学会（EASL） 及美国肝脏病学会（AASLD）陆续发布了各自 更新的慢性乙型肝炎（CHB）临床指南及共识 [2-4]。因此，《中华实验和临床感染病杂志（电 子版）》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病 杂志（电子版）》编辑部组织国内部分专家，对 CHB治疗进展进行总结，形成了《慢性乙型肝炎 抗病毒治疗专家共识》。《共识》经专家委员会 讨论，可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。然而 CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，只有在 规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗 效果。随着相关临床证据的不断积累，专家委员 会将对《共识》内容进行更新。 本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床 实践及研究的最新成果，遵照循证医学的原则编 写，共识的循证医学证据等级见表2。 1 背景 HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者 可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会 表 1 文中出现的缩写对照 中文名称 缩写 英文全称 乙型肝炎病毒 慢性乙型肝炎 HBV CHB hepatitis B virus chronic hepatitis B 乙型肝炎病毒表面抗原 HBsAg surface antigen of hepatitis B virus 乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg e antigen of hepatitis B virus 丙氨酸氨基转移酶 ALT alanine aminotransferase 天门冬氨酸氨基转移酶 AST aspartate aminotransferase 肝细胞癌 核苷（酸）类似物 HCC NUCs hepatocellular carcinoma nucleos(t)ide analogue 干扰素 IFN interferon 聚乙二醇化干扰素 Peg-IFN pegylated interferon 表 2 数据类型相应的循证医学证据等级 注释 标记 证据分级 高质量证据 进一步研究，结果评估时不可能改变置信度 A 中等质量证据 进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的，可能改变评估 B 低质量证据 进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响，很可能改变评估，任何评估均不确定 C 建议的分级 强烈的建议 影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费 1 较弱的建议 参数选择和值的变异性大或有更不确定性：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费用或资源消耗 2 37 ● 指南 ●《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行，不同 地区HBV感染的流行强度不同，全世界共约3.5亿 人感染HBV，每年死于HBV感染所致的终末期肝 病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较 高，1～59岁人群HBsAg携带率为7.18%，1～4岁 人群HBsAg携带率为0.96%，与以前流行病学调查 结果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此， 由于我国人口众多，大量HBV感染者携带病毒， 乙型肝炎的防治工作形势依然严峻[5]。 慢性HBV感染者中，绝大部分为围产期和婴 幼儿时期感染，只有少部分（＜ 5%）为成年时期 感染。HBV感染自然史可分为4个阶段：免疫耐受 期、免疫清除期、非活动期及恢复期[6]。 1.1 免疫耐受期（immune tolerant phase） 血 清HBsAg和HBeAg阳性、HBV复制活跃、血清 ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化 或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫 耐受期会持续多年，病情无明显进展，自发的 HBsAg清除率低。 1.2 免疫清除期（immune clearance phase） HBeAg阳性、HBV DNA水平降低、ALT水平反复 波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展较快。 大部分HBV感染者都会由免疫耐受期进展为免疫 清除期，这一时期自发的HBsAg清除率增加。 1.3 非活动期（inactive phase） HBeAg消失、 出现抗-HBe、HBV DNA水平很低或检测不到、 ALT正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化 和肝癌的风险较低。 1.4 恢复期（recovery phase） 非活动期HBV感 染者中，HBsAg清除者临床预后一般较HBsAg持 续阳性者好，肝脏炎症和纤维化不断改善，称为 恢复期。 HBV感染是HCC的重要相关因素。HBV感 染者在不发生肝硬化的情况下，发展为HCC的几 率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男 性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV感染、 HBV DNA持续高水平、ALT高水平、HBeAg阳性 和HBV基因C型[1-4]。 2 治疗前评估 2.1 详细询问患者病史及家族史，进行体格检查 （A1） 2.2 实验室检查 ⑴生化学检查：血清ALT、 AST、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清 白蛋白和甲胎蛋白；⑵病毒学及血清学检测： HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA， 为除外重叠感染，还应检测抗-HCV、抗-HDV和 抗-HIV（A1）。 2.3 影像学检查 可对肝脏、胆囊和脾脏进行超 声、CT或MRI检查（A1）。 2.4 病理学检查 对达到CHB诊断的患者进行 肝脏组织病理检查，确定炎症、坏死和纤维化程 度（A1）。 3 治疗目标及治疗终点 3.1 治疗目标 CHB抗病毒治疗的总体目标：最大 限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症、 坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和 防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发 生，从而改善生活质量并延长生存时间。 3.2 治疗终点 CHB患者的抗病毒治疗必须将HBV DNA降 至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使 生物化学指标恢复、组织学改善、预防并发症 的发生；另一方面还能降低核苷（酸）类似物 （NUCs）的耐药风险，增加HBeAg阳性CHB患者 的HBeAg血清学转换率以及HBeAg阳性/HBeAg阴 性的CHB患者HBsAg低于检测下限的可能性[7]。建 议尽可能采用敏感的方法检测HBV DNA。 3.2.1  理想的治疗终点 无论HBeAg阳性还是 H B e A g阴性的C H B患者，理想的治疗终点是 HBsAg低于检测下限，伴或不伴抗-HBs高于检测 下限。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预 后改善。 3.2.2 满意的治疗终点 对于HBeAg阳性的CHB 患者，满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转 换，这种转换多伴随预后的改善。 3.2.3 基本的治疗终点 对于未能达到HBeAg血清 38  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 学转换的HBeAg阳性/HBeAg阴性患者，在NUCs 持续治疗或干扰素（ IFN） -α治疗后维持HBV DNA低于检测下限，患者仍然可以获益，使疾病 进展缓慢。 4 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物 目前，已有核苷类似物（NUCs）及干扰素 （IFN）α两大类药物用于CHB治疗。 4.1 NUCs可分为三类 L-核苷类（拉米夫定、替 比夫定和恩曲他滨）、脱氧鸟苷类似物（恩替卡 韦）以及无环核苷磷酸盐化合物（阿德福韦酯和 替诺福韦酯）。我国已批准拉米夫定、阿德福韦 酯、恩替卡韦及替比夫定用于CHB治疗。在美国 及欧洲除上述4种药物外，替诺福韦酯也已被批准 用于CHB治疗。 4.2 干扰素α可分为两类 普通 IFN-α及Peg- IFN-α，我国均已批准用于CHB的治疗。Peg-IFN 与NUCs治疗CHB的优缺点见表3。 5 治疗 目前，有循证医学证据支持的CHB治疗策略 仍为应用IFN-α或NUCs单药治疗。联合用药在延 缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗，这 一观点早在艾滋病治疗方面成为主流。但在慢性 HBV感染治疗上，初始联合用药尚处于探索阶 段；目前既无联合治疗的指南应用于临床，也无 大样本、多中心的随机对照研究结果可以参考； 因而联合用药是否较单药治疗更为有效还有待继 续探索。 5.1 干扰素-α 从理论上讲，干扰素-α（普通或Peg-IFN）的 主要优点是不存在耐药，有免疫介导的抗HBV作 用，从而使治疗结束时HBV DNA低于检测下限 的患者有机会得到持久病毒学应答以及HBsAg消 失。因此，AASLD指南等明确指出，考虑到CHB 抗病毒治疗的长期性和为避免长期治疗中耐药的 发生风险，推荐Peg-IFN-α作为优先选择的药物之 一[8]。 5.1.1 适应证与应答预测 ⑴治疗适应证：对于HBeAg阳性或HBeAg 阴性的CHB患者，治疗的适应证主要考虑三个方 面：血清HBV DNA水平、血清转氨酶水平、组织 学分级与分期。患者的HBV DNA水平超过1 × 104 拷贝/ml（1 IU/ml ≈ 5.26 拷贝/ml）和（或）血清 ALT水平超过正常上限（ULN），肝活检显示中 度至重度活动性炎症、坏死和（或）纤维化时， 应考虑治疗。治疗适应证还应考虑患者年龄、健 康状况以及抗病毒药物的可获得性 [9]。应考虑到 下列特殊人群：①免疫耐受期患者：对于大多数 30岁以下、ALT持续正常、HBV DNA水平较高 （＞ 108拷贝/ml）、无任何肝脏疾病征象、无肝 癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检 或治疗，但必须进行随访。②轻度CHB患者：对 于ALT轻度升高（＜ 2 × ULN）、组织学检查示 轻度病变的患者，可以不治疗，但必须随访。③ 代偿期肝硬化患者：如果检测到HBV DNA，即使 ALT水平正常和（或）HBV DNA ＜ 104 拷贝/ml， 也应考虑治疗。④乙型肝炎相关的失代偿期肝硬 化患者、自身免疫性疾病以及未控制的严重抑郁 或精神病患者是应用IFN-α的禁忌证。 ⑵干扰素治疗应答的定义：①原发无应答： 治疗24周HBV DNA从基线水平下降＜ 1 log10 IU/ml； 表 3 Peg-IFN与NUCs治疗慢性乙型肝炎的优缺点 优点 缺点 Peg-IFN 有限疗程 抗病毒疗效一般 无耐药发生 患者耐受性差 HBeAg或HBsAg血清学转换率高 皮下注射 NUCs 抗病毒作用强 未达满意的治疗终点者疗程不固定 耐受性好 耐药变异率高 口服给药 HBeAg和HBsAg血清学转换率低 39 ● 指南 ●《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 ②病毒学应答：治疗24周HBV DNA水平降低至＜ 4 log10 IU/ml；③血清学应答：HBeAg阳性的CHB 患者出现HBeAg血清学转换。 ⑶应答预测：由于患者感染途径、性别、年 龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗 药物敏感度、药物不良反应及耐受力、病毒基因 型等诸多因素不同，患者的免疫清除功能也不相 同，按同样方案治疗后是否出现应答和出现应答 的时间也不尽一致。预测发生HBeAg血清学转换 的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA＜ 108拷 贝/ml）、高血清ALT水平（＞ 3 × ULN）、肝活 检示炎症活动较明显[9-11]。治疗12周时HBV DNA 降至＜ 105拷贝/ml。HBeAg阳性患者发生HBeAg 血清学转换的概率为50%；HBeAg阴性患者获得 持续病毒学应答的概率为50%[12,13]。治疗24周时 HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清学转换[14]。 HBsAg定量在预测获得持续病毒学应答和 HBsAg消失的作用有待进一步研究证实。 HBV基因A型、B型患者较C型和D型患者对 IFN-α的应答更好[15]。但基因型对个体的预测价值 较差，不能单独作为治疗选择的依据。 5.1.2 药物及剂量和疗程选择 ⑴普通干扰素-α：HBeAg阳性的CHB患者， 普通IFN-α的成人推荐剂量为5 MIU（可根据患者 耐受情况适当调整剂量），儿童6 MIU/m2体表面 积（每周3次，最大5 MIU），隔日1次，皮下注 射，一般疗程为48周。如有应答，为提高疗效亦 可延长疗程至更长。而HBeAg阴性的CHB患者， 普通IFN-α的疗程至少为48周，一项研究建议24个 月疗程可能会提高持久应答率[16]。 ⑵聚乙二醇化干扰素-α：目前的Peg-IFN-α-2a 成人推荐治疗剂量180 μg，每周1次，皮下注射，疗程 48周[17]；Peg-IFN-α-2b成人推荐治疗剂量为1.5 μg/kg，每 周1次，皮下注射，疗程48周。剂量应根据患者耐 受性等因素决定。 5.1.3 治疗监测 接受IFN-α治疗的患者，应每月 监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时 评估血清HBV DNA水平以验证初始应答。 ⑴HBeAg阳性患者：需监测治疗12周、24 周、48周和治疗后24周时HBeAg和HBeAb。 HBeAg发生血清学转换且血清ALT正常、实时PCR 法检测不到血清HBV DNA是较为理想的转归。如 发生HBeAg血清学转换，须接受长期随访，因为 有发生HBeAg血清学转换逆转或转为HBeAg阴性 CHB的可能。如果HBV DNA检测不到，在发生 HBeAg血清学转换后6个月须监测HBsAg，此时该 人群HBsAg消失的概率增加。一旦出现原发无应 答，应考虑调整治疗方案[停止干扰素治疗，换用 核苷（酸）类似物]。 ⑵HBeAg阴性患者：48周治疗期间同样需 监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答 （HBV DNA ＜ 104拷贝/ml）与肝病缓解相关。实 时PCR法检测不到HBV DNA是较为理想的，因为 持续应答与HBsAg消失有关。如果检测不到HBV DNA，6个月后应检测HBsAg。 对于所有IFN-α治疗的患者，都应监测干扰素 相关不良反应。 5.1.4 不良反应及处理 IFN-α的普遍应用和某些 不合适的应用，导致部分不良反应，其中大部分 为轻度或自限性，极少数为严重不良反应，应引 起重视。 ⑴流感样症状：为IFN-α应用早期最常见的不 良反应，表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身 不适、心动过速及肌肉关节酸痛。大部分患者可 以耐受，在注射数针后会逐渐减轻、消失。可在 干扰素注射初期同时口服阿司匹林、对乙酰氨基 酚或其他非甾体类解热镇痛药以减轻症状。极个 别患者由于高热、全身关节疼痛等持续而严重的 流感样症状而中止治疗。 ⑵血液系统表现：IFN-α有不同程度的骨髓抑 制，部分患者可发生白细胞总数、中性粒细胞和 血小板计数的轻度至中度下降。若在治疗前计数 正常，可继续IFN治疗，同时应用刺激白细胞生长 的药物。中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞 集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落 刺激因子（GM-CSF）治疗。外周血白细胞总数≤ 40  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 1.5 × 109/L或中性粒细胞计数≤ 0.75 × 109/L或血小 板计数≤ 50 × 109/L的患者，应下调IFN剂量继续 治疗并加强监测。外周血白细胞总数≤ 1.0 × 109/L 或中性粒细胞计数0.5 × 109/L或血小板计数≤ 30 × 109/L的患者，应暂停使用，定期随诊观察，好转 后再从小剂量开始治疗。 ⑶精神和神经系统表现：包括乏力、衰弱、 嗜睡、缺少主动性、易怒、思维混乱、冷漠、情 绪及认知改变等，发生机理尚不明确。 ⑷免疫和内分泌系统表现：IFN具有免疫调节 作用。在治疗中可出现抗甲状腺球蛋白及抗微粒 体抗体等甲状腺抗体。其他的自身免疫性和内分 泌系统疾病也会发生，但以甲状腺疾病最重要， 甲状腺功能减退最常见，应定期监测甲状腺功 能。 ⑸其他不良反应：少数患者可出现心律不 齐、心脏缺血性疾病和心肌病，对40岁以上和既 往有心脏病的患者，IFN治疗期间需加强心脏监 护。少数IFN治疗的患者可出现不同程度的肾毒性 的表现，包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下 血尿和轻度肾功能减退，血肌酐水平、尿素氮升 高等，大多停用IFN后可自行恢复。在IFN治疗的 早、中期，血清转氨酶可有轻中度升高，随着疗 程继续而恢复正常。部分患者可出现胃肠方面的 不良反应，如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹 痛等症状。轻微脱发也相对常见，但可以恢复。 罕见的其他不良反应还包括视网膜病变甚至视力 障碍、间质性肺炎、听力障碍甚至突发性耳聋 等。 5.2 核苷（酸）类似物 5.2.1 适应证与应答预测 HBeAg阳性/HBeAg阴性 的CHB患者及肝硬化（包括代偿期及失代偿期） 患者均可应用NUCs进行初始治疗[18-20]。 与IFN-α类似，对于HBeAg阳性的CHB患者， HBeAg血清学转换是最常用的疗效指标。较 高的基线ALT水平（＞ 3 × ULN）和较低的基线 HBV DNA（＜ 107拷贝/ml）是应用NUCs治疗时 HBeAg血清学转换的预测因素[21,22]（A1）。 5.2.2 药物选择及疗程 虽然各种NUCs均可作为 一线治疗药物，但应尽量选择那些抗病毒作用强 且耐药变异发生率较低的药物，如替诺福韦酯或 恩替卡韦（A1），以减少治疗失败。患者的经济 状况和治疗费用也是我国现阶段不容忽视的一个 现实问题，选择符合患者经济能力的药物是长期 治疗得以持续的前提（C3）。 ⑴有限疗程治疗：HBeAg阳性CHB患者获得 HBeAg血清学转换后可进行NUCs的有限疗程治 疗，但不能预测治疗前的具体疗程，因为这取决 于HBeAg血清学转换。基线高水平ALT（＞ 3 × ULN）、基线HBV DNA ＜ 107拷贝/ml患者中， HBeAg血清学转换较为常见（A1）。一旦获得 HBeAg血清学转换，NUCs治疗应继续进行6～12 个月，可使80%患者获得持久应答（治疗结束后 抗-HBe持续阳性）。 ⑵长疗程治疗：适用于那些停止治疗后不 能获得持久病毒学应答并需进一步治疗的患者， 即不能获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者[23,24]。肝硬化患者也适用，不论 其HBeAg状态或治疗中HBeAg发生血清学转换 （A1）。单药治疗应该选用那些抗病毒作用强、 耐药率相对较低的药物，如替诺福韦酯或恩替卡 韦（A1）。无论用药与否，保持HBV DNA低于检 测下限是基本的疗效指标（B1）。恩替卡韦和替 诺福韦酯的远期（如5～10年后）疗效、安全性和 耐受性尚不清楚。对于NUCs来说，长期治疗的主 要关注点是选择性耐药位点的出现。这与治疗前 血清HBV DNA水平、病毒抑制速度、疗程及是否 曾使用NUCs治疗有关。基因型耐药的发生与耐药 突变检测方法的敏感性及所检测的人群有关。 5.2.3 应答的定义 ⑴原发无应答：治疗12周（有些NUCs为24 周）时，HBV DNA从基线水平下降＜ 1 log10 IU/ml。 ⑵病毒学应答：治疗48周时，HBV DNA下降 到实时PCR法检测线以下。 ⑶部分病毒学应答：HBV DNA下降＞ 1 log10 IU/ml，但仍高于实时PCR法检测下限。拉米夫定 41 ● 指南 ●《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 和替比夫定的病毒学应答评估时间是24周，恩替 卡韦、替诺福韦酯和阿德福韦酯应该在48周进行 评估。 ⑷病毒学突破及耐药：治疗过程中HBV DNA 从最低水平升高＞ 1 log10 IU/ml。常伴有以ALT水 平升高为特征的生物化学突破。NUCs治疗过程 中病毒学突破的主要原因是患者依从性差或针对 NUCs的HBV耐药变异（A1）。 5.2.4 治疗中的监测 治疗期间应至少每3个月检 测1次ALT、HBeAg和（或）HBV DNA；如用阿 德福韦酯，还应监测患者肾功能（血肌酐、尿 素氮）；如应用替比夫定，尚须监测肌酸激酶 （CK）。HBeAg和HBsAg定量检测的临床意义及 价值有待进一步探讨。 5.2.5 终止治疗 HBeAg阳性的CHB患者，一旦 发生HBeAg血清学转换，应继续NUCs治疗6～12 个月，可使80%患者获得持久应答（治疗结束后 抗-HBe持续阳性，HBV DNA检测不到）。这类患 者在间隔6个月的2次检测结果显示HBeAg发生血 清学转换且HBV DNA检测不到时可停药。 HBeAg阴性CHB患者的停药标准尚不确定。 欧美治疗指南多主张在PCR方法不能检出HBV DNA，并尽可能达到HBsAg消失时方可考虑停 止治疗。而APASL的停药标准是对HBeAg阴性患 者，在间隔6个月的3次HBV DNA检测均检测不到 时可考虑停药。 已出现肝硬化的慢性HBV感染者，应用NUCs 终生治疗将有助于延缓疾病进展，从而改善生活 质量并延长存活时间。 5.2.6  NUCs不良反应 NUCs经肾代谢，推荐对肌 酐清除率降低的患者应调整剂量（A1）。肝脏 不同程度损伤的患者药物浓度相当，但未进行充 分研究。肝硬化患者出现耐药后若不及时挽救治 疗，病情可能恶化，需要加强监测（前3个月每月 1次）。患者发生并发症时须紧急处理（B1）。服 用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦酯或阿德福 韦酯10 mg/d的患者，应适当监测肾毒性并调整药物剂 量。曾有阿德福韦酯在较大剂量（50 mg/d）时肾脏损 害的报道，故合并肾脏疾病者应慎用（A1）；替 比夫定可导致肌肉损害（表现为肌酸激酶升高， 严重者伴肌肉酸痛甚至横纹肌溶解），故合并肌 炎者应避免使用该药（A1）。 曾有HIV阳性患者服用替诺福韦酯发生骨矿物 质密度下降的报道（B2），但须进行长期研究。 恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。已有替 比夫定治疗CHB发生肌病的。在接受Peg-IFN 联合替比夫定治疗的患者中，可发生周围神经病 变，应避免这两种药物联合应用（B1）。 5.2.7 耐药管理 大多数接受NUCs治疗的CHB患 者难以通过短期治疗实现持久应答，需接受长期 治疗，这必将增加病毒耐药的风险，随着NUCs种 类的增加，HBV耐药变异的复杂性也大大增加。 目前耐药变异的概念包括3方面内容：耐药预防、 耐药预测和挽救治疗（rescue therapy）。 ⑴耐药预防：选择强效、低耐药的药物，即 所谓高耐药基因屏障和（或）低耐药发生率药物 （如恩替卡韦或替诺福韦酯）单药治疗是已得到 公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生 的方法为联合治疗策略，抗病毒治疗起始即联合 两种以上药物同时使用；该方案尚无符合循证医 学原则的临床数据支持，并且何种药物联用方能 实现最优效价比尚待进一步明确。 ⑵耐药预测：多种因素可能与HBV对NUCs耐 药发生率相关，包括应用NUCs的种类、初始治疗 时HBV DNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬 化基础、曾接受过NUCs抗病毒治疗等。此外，越 来越多的研究提示早期病毒学应答情况是预测耐 药发生率的重要指标，从而提出治疗路线图的概 念。 ⑶挽救治疗：绝大多数NUCs耐药者，尤其 是失代偿期肝硬化患者，需及早进行挽救治疗。 通常病毒学突破先于生物化学突破，在生物化学 突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突 发、肝病恶化。具体治疗方案可参见（乙型肝炎 病毒耐药专家共识：2009年更新. 乙型肝炎病毒耐 药专家委员会. 中华实验和临床感染病杂志:电子 42  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 版,2009,3:69-79）。 5.3 联合治疗 5.3.1 干扰素与NUCs联合治疗 已经证实联合治疗 在HIV及HCV治疗中比单药治疗更为有效，联合 治疗的潜在优势是附加的或者共同的抗病毒效应 以及减少或延迟耐药的发生。缺点是费用增加、 毒性提高及药物间相互作用。联合治疗评估的资 料不多，尤其是长疗程、大样本的联合治疗，现 有的联合治疗未提示在获得更高的持久应答方面 优于单药治疗。尽管几项研究证明联合治疗降低 了拉米夫定单药治疗时耐药发生率，目前仍无资 料支持联合治疗可降低那些单独应用时有低耐药 风险的抗病毒化合物的耐药发生几率。 5.3.2 不同种类NUCs联合治疗 尚未见反映初始接 受恩替卡韦和替诺福韦酯治疗的患者接受NUCs 联合治疗优势的资料（C1），相关的治疗试验正 在进行中。对那些耐药出现可能性高的患者（基 线HBV DNA水平高）或因存在基础疾病（肝硬 化）而一旦耐药将可能危及生命的患者，有专家 推荐联合治疗以防止潜在耐药的发生。然而NUCs 联合，尤其是与恩替卡韦或替诺福韦酯联合治疗 的长期安全性尚不明确，而且这种联合费用也较 高（B2）。可考虑替诺福韦酯加拉米夫定或替诺 福韦酯加恩曲他滨复合片剂用于该类患者的治疗 （C1）。 专家委员会（按拼音顺序）：陈新月、陈 永平、成军、窦晓光、范小玲、高志良、韩涛、 江家骥、李军、李树臣、李旭、刘景院、牛俊 奇、任红、孙永涛、唐红、唐小平、田德英、万 谟彬、王贵强、王磊、王宪波、谢青、谢雯、谢 尧、邢卉春、张伦理、周霞秋 志谢（按拼音顺序）：非常感谢杨松博士 和陈京龙、高学松、郭江、皇甫竞坤、李文东、 李玥、李蕴茹、刘景院、王琳、吴淑玲、谢雯、 谢尧、邢卉春、闫杰、张黎颖在共识相关资料搜 集、整理及起草过程中所作出的贡献。 参考文献 [1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防 治指南[J]. 中华肝脏病杂志,2005,13:881-891. 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Hepatology,2001,33:1527-1532. 收稿日期：2010-02-06 《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》征稿启事 《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》为中华医学会主办的感染病学专业学术电子期刊，是一本在载体形式上 与纸媒体相互补的多媒体光盘期刊（CD-ROM）。本刊以电子期刊特有的表现形式，运用影视语言和多媒体技术登载有关 感染病的专业论著、专家讲坛、临床病理讨论及学术会议等，图文声像并茂,是广大感染病工作者了解当前学科前沿、掌握 最新技术的有效工具。本刊内容主要包括各种感染病的病原学、流行病学、免疫学、临床诊断及预防的实践经验和研究成 果，以及本领域新技术、新方法的重要进展。本刊常设的主要栏目有述评、专家讲座、基础研究、临床研究、继续教育园 地、经验交流、病例报告、疑难病例分析、综述、临床病例荟萃、设备技术介绍、国内外学术动态等。 本刊特色栏目： （1）继续教育园地（视频）； （2）临床病例荟萃（病例分析、典型图像分析、专家点评）。 本刊的办刊宗旨是： 贯彻党和国家的卫生工作方针政策，贯彻理论与实践、普及与提高相结合的办刊方针，反映我国感染病临床和科研 工作的重大进展，促进国内外感染病学学术交流。 目前，杂志的网络版已经开通，网址为http://www.j-ditan.org.cn/，欢迎您点击。您只需简单登陆，即可免费下载期刊 的PDF版文章和视频讲座。 本杂志为季刊， 16开，64页，逢季中月15日出版。每期定价28元，全年定价112元。编辑部常年办理邮购，邮发代 号：80-729，欢迎订阅。 通讯地址：北京市朝阳区京顺东街8号《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部 邮编：100015 电话：010-84322058 传真：010-84322059 Email: editor.ditan@gmail.com ● 消息 ● 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 作者： 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会， Committee of experts on antiviral therapy of chronic hepatitis B 作者单位： 刊名： 中国肝脏病杂志（电子版） 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF LIVER DISEASES(ELECTRONIC VERSION) 年，卷(期)： 2010，02(1) 被引用次数： 1次 参考文献(24条) 1.中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 2.Liaw YF.Leung N.Kao JH Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2008update 2008 3.European Association For The Study of The Liver EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B 2009 4.Lok AS.McMahon BJ Chronic hepatitis B:update 2009 2009 5.2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 6.McMahon BJ The natural history of chronic hepatitis B virus infection 2009 7.Lok AS.Heathcote EJ.Hoofnagle JH Management of hepatitis B:2000--summary of a workshop 2001 8.Lok AS.McMahon BJ Chronic hepatitis B 2007 9.Zoulim F.Perrillo R.Hepatitis B reflections on the current approach to antiviral therapy 2008(Suppl 1) 10.Perrillo RP.Schiff ER.Davis GL A randomized,controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B 1990 11.Wong DK.Cheung AM.O'Rourke K Effect of alphainterferon treatment in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B.A meta analysis 1993 12.Bonino F.Marcellin P.Lau GK Predicting response to peginterferon alpha-2a,lamivudine and the two combined for HBeAg- negative chronic hepatitis B 2007 13.Fried MW.Piratvisuth T.Lau GKK HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg positive chronic hepatitis B 2008 14.Perrillo RP.Lai CL.Liaw YF Predictors of HbeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B 2002 15.Flink HJ.van Zonneveld M.Hansen BE HBV 99-01 Study Group.Treatment with Peginterferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B:HBsAg loss is associated with HBV genotype 2006 16.Lampertico P.Del Ninno E.Vigano M Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24- month interferon therapy 2003 17.Cooksley WG.Piratvisuth T.Lee SD Peginterferon alpha-2a (40 kDa):an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B 2003 18.Lok AS.Lai CL.Leung N Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B 2003 19.Hadziyannis SJ.Papatheodoridis GV.Dimou E Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B 2000 20.Fontana RJ.Hann HW.Perrillo RP Determinants of early mortality in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy 2002 21.Song BC.Suh DJ.Lee HC Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea 2000 22.Lee KM.Cho SW.Kim SW Effect of virological response on post-treatment durability of lamivudine-induced HBeAg seroconversion 2002 23.Liaw YF.Leung NW.Chang TT Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.Asia Hepatitis Lamivudine Study Group 2000 24.Leung NW.Lai CL.Chang TT Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates:results after 3 years of therapy 2001 本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zggzbzz201001010.aspx 授权使用：昆山市中医医院(wfkszy)，授权号：27c281cf-1534-430e-a3e4-9eac0081db7f 下载时间：2011年3月20日