欧洲肝病学会EASL临床实践指南胆汁淤积性肝病的治疗1

·406· ·国际学术动态· 欧洲肝病学会(EASI。)临床实践指南：胆汁淤积性肝病的治疗(1) 陆伦根 田丽艳徐铭益 冯赘 徐正婕 孟祥军 一、简介 欧洲肝病学会(EASI，)有关胆汁淤积性肝病治疗的临床实 践指南(cPG)了诊断、治疗及预防措施(包括创伤性及非 创伤性方法)在胆汁淤积性肝病患者治疗中的应用。该指南描 述了一系列被普遍接受的可用于诊断、治疗及预防特定胆汁淤 积件肝病的方法，町帮助医生、其他卫生保健人员及患者和对 此感兴趣的人用于临床决策过程。最近几十年，由于对病理生 理机制的深入了解及胆汁淤积性肝病的诊断、治疗及预防方面 方法学和技术领域的高速发展．胆汁淤积性肝病患者的临床治 疗已前进了一大步。但是，关于胆汁淤积性疾病患者的治疗． 仍有许多问题尚未完全解决。EAsL关于胆汁淤积性肝病治 疗的cPG旨在对以下例题提供建议： -胆汁淤积患者的诊断方法。 ·原发性胆汁性肝硬化(PBC)的诊断和治疗。 -PBC一自身免疫性肝炎(AIH)霞叠综合征的诊断和治疗。 _原发性硬化性胆管炎(PSC)的诊断和治疗。 _PSC—AIH重叠综合征的诊断和治疗。 -lgG4相关性胆管炎(1AC)的诊断和治疗。 -药物性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗。 ·遗传性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗。 -妊娠期胆汁淤积性肝病的诊断和治疗。 ·胆汁淤积性肝病肝外表现的治疗。 裹la证据分类 级别 证据 I lI一1 lI一2 II一3 111 随机对照试验 非随机对照研究 队列或病例对照研究 多时间点，完全无对照试验 权威观点．描述性流行病学 2008年5月EASI，推选了一批专家。2(】(J9年6月到9月， 这批专家讨论并制订了该指南。该指南证据来自2()(J8年10 月1日之前PubMed和Cochrane数据库的检索结果。只要町 能。证据和推荐的级别引用见表1a和1b。指南中的证据和推 荐根据GRADE系统进行了分级。因此推荐的强度反应r证 据的质量，后者被分为三个级别：高(A)、中(B)或低(C)质量证 据。GRADE系统将推荐分为两个级别：强或弱(见表1b)。 作者单位：20f)(18f)上海交通大学附属第一人民医院消化科 cPG这样定义证据的质量：质量越高。则所给的推荐越强；质 量及参数的变异性越强，或不确定性越强，则所给的推荐强度 可能越弱。当没有明确的证据存在时．指南则基于文献及专家 委员会的共识。 表lb证据分级(改编自GRADE系统) 二、胆汁淤积的诊断方法 胆汁淤积是指胆汁形成和(或)胆汁流障碍。临床可表现为 乏力、瘙痒和最显著的表现黄疸。在无症状患者中，早期的生 化异常往往表现为血清碱性磷酸酶(AP)和7谷氨酰转肽酶 (7一GT)水平升高．病情进一步发展后出现高胆红素血症。胆汁 淤积可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积可来 自于肝细胞功能缺陷或来自于肝内胆道末端毛细胆管的阻塞性 损害。胆汁淤积也叮由多种冈索引起，如淋巴瘤。胆汁淤积如 持续6个月以上通常认为是慢性。大部分慢性胆汁淤积性疾病 是单纯肝内胆汁淤积，但硬化性胆管炎可影响肝内的大小胆管 和(或)肝外胆管。无症状患者通常在常规实验室检查时或因另 一疾病随访时发现血清AP和rGT水平的显著升高。单纯的 血清7-GT水平升高对胆汁淤积的特异性差，也可因酒精及药物 摄入对酶的诱导引起。单纯的血清AP升高见于胆汁淤积性肝 病包括某些少见疾病[如进行性家族性肝内胆汁滞留症(PFIC)1 或2。胆汁酸合成障碍]。但也可由骨骼快速生长(如儿童)、骨病 (如Pagers病)或妊娠引起。专家诊断工作组对血清AP和rGT 截断值进行了讨论，建议为AP超过正常上限的1．5倍．rGT超 过正常上限的3倍。胆汁淤积性肝病的鉴别诊断很广泛，但首 要的关键步骤是区分肝内和肝外胆汁淤积。 仔细的病史询问及体格检查对于诊断很霞要，可以提供有 价值的信息，在许多病例，有经验的临床医生单凭病史及体格 万方数据 检查就可判断胆汁淤积的性质。需要对存在的肝外疾病进行 记录。完整的职业史及药物使用史是必要的，临床表现出现前 6周之内使用过和不连续使用的任何药物都可能是有关，包括 草药、维生索及其他化学物质。发热病史，尤其是伴随寒颤和 右上腹痛时提示阻塞性疾病(尤其是胆总管结石)引起的胆管 炎，但也可见于酒精性疾病，偶尔也见于病毒性肝炎。既往胆 道手术史增加了存在胆道阻塞的可能性。最后。胆汁淤积性肝 病的家族史提示遗传性疾病的可能性。一些胆汁淤积性疾病 仅见于某些特殊情况(如妊娠、儿童、肝移植、HIV感染)，并可 能需要其他人群所不需要的特殊检查。 由于具有较高的敏感性和特异性，且具有无刨性、方便性 及相对价廉等优点，腹部超声检查通常是用来排除肝内、外胆 管扩张和包块性病变的第一步。超声检查的缺点在于其检查 结果与操作者有关，且在某些疾病如硬化性胆管炎中所观察到 的胆道异常有可能被漏诊。而且胆总管下端及胰腺通常显示 不清楚。腹部CT对读片者的依赖性较弱，但涉及到射线暴 露．而且在显示胆道系统方面可能不如超声。 如果存在胆道异常，进一步的检查依赖于可能的病因。单 纯从诊断考虑，MRCP是显示胆道系统的安全方法。在具备最 先进技术且经验丰富的医疗中心，MRCP显示胆道系统梗阻的 准确性接近ERCP。超声内镑(EUS)在检测胆道结石及引起 肝外胆道梗阻的病变方面与MRCP相当，在内镜中心其可先 于MRcP检查。 肝外胆道梗阻可由结石、肿瘤、囊肿或狭窄引起。显示胆道 及治疗肝外胆道梗阻的金是ERCP，但即使是有经验的操作 者，仍有较高的并发症发生率(3％～5％发生胰腺炎；当行括约 肌切开术时，2％合并出血，1％合并胆管炎，0．4％发生操作相关 的死亡)。因此，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜 干预时，应该首先行MRCP或EUS，以避免不必要的ERCP。 如果影像检查未显示机械性梗阻，则可作出肝内胆汁淤积 的诊断。但是，如果患者的病史提示肝外梗阻(可能是早期胰腺 或壶腹癌)，临床诊断就要谨慎，应重复超声或其他的影像检查。 当排除肝外梗阻后，肝内胆汁淤积(见表2)进一步的检查 依赖于临床情况。 在成人慢性肝内胆汁淤积患者，进一步的检查就是检测血 清抗线粒体抗体(AMA)。在高滴度AMA(≥1／40)及胆汁淤 积性血清酶谱均很高并在缺乏其他解释时可诊断为PBC，PBC 是小胆管胆汁性疾病的主要原因。某些患者可能仍需要肝活 检。对于原因不清的大多数慢性肝内胆汁淤积患者来说。如果 AMA和PBc特异性抗核抗体(ANA)阴性，下一步应该是行 MRCP(在专业中心)。 最后，如果诊断仍不明确，应该行肝活检。在进行组织学评 估时，应特别注意胆道的情况；在小胆管病变的患者，由于取样 标本的高度差异，活检标本应至少包含10个门管区。活检发现 应分为以下几种：(1)累及胆道的疾病(典型的胆管损害，见表 3)，主要病因为AMA阴性PBC、独立的小胆管PSC、_址jcB4缺 乏、肉样瘤病、特发性肝内胆管缺失症或迁延性药物性胆汁淤 ·407· 积。(2)不累及胆道的疾病，主要病因为一系列的贮积性或浸润 型肝病，肝脏肉芽肿(不伴胆管炎)、结节性再生性增生，紫瘢、窦 状隙扩张和肝硬化；(3)仅有轻微的组织学异常的肝细胞性胆汁 淤积，见于良性复发性肝内胆汁淤积、雌激素或促蛋白合成类固 醇治疗、败血症、完全胃肠外营养或作为副瘤表现。 表2a成人肝内胆汁淤积的病因 肝细胞性胆汁淤积 败血症、内毒素血症诱导的胆汁淤积 病毒性肝炎的胆汁淤积性改变 酒精或非酒精性脂肪性肝炎 药物或胃肠外营养所致的胆汁淤积 遗传性疾病如BRlC，PFIC、ABCB4缺乏，妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP)．红细胞生成性原卟啉症 恶性浸润性疾病：如造血系统疾病、转移癌 良性浸润性疾病：如淀粉样变性，肉芽肿性肝炎和其他肉芽肿病、贮 积性疾病 剐瘤综合征：如霍奇金病、肾癌 管壁发育异常：如先天性肝纤维化 结节再生性增生 血管性疾病如布加综合征、静脉闭塞性疾病、充血性肝病 肝硬化(各种原因) 胆管细胞性胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬化(AMA+／AMA一) 原发性硬化性胆管炎 PBc和PSC合并AIH的重叠综合征 lgG4相关性胆管炎 特发性成人肝内胆管缺失症 管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征 囊性纤维化 药物性胆管病 移植物抗宿主病 继发性硬化性胆管炎：如各种胆石病、缺血性胆管病(遗传性出血性 毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎)．与AIDS 和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等。 袭2b要幼儿或儿童肝内胆汁淤积的病因 代谢性疾病 累及胆管：口1一抗胰蛋白酶贮积病．囊性纤维化 不累及胆臂：半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化作用缺陷．脂质和 糖原贮积病，过氧化物酶体病 胆汁功能的特异性缺陷： 胆汁酸生物合成和结合性疾病 小管分泌性疾病(PFIC) 胆管缺乏 综合征性：Alagille综合征(Jagged1缺乏) 非综合征性 管壁发育异常 感染：细菌性、病毒性 毒性：胃肠外营养．药物 特发性新生儿肝炎 肝硬化(各种原因) 万方数据 ·408· 表3典型的胆管损害及其主要原因(肝移植除外) 1．非化脓性破坏性胆管炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 自身免疫性肝炎 药物性胆管炎 肉样瘤病 ABcB4缺乏 (丙型、乙型、戊型肝炎) 2．纤维闭塞性胆管炎 原发性硬化性胆管炎 继发性硬化性胆管炎 lgG4相关性胆管炎 肉样瘤病 3．其他胆管炎(不常见) 恶性胆管炎 淋巴瘤(霍奇金或非霍奇金) 系统性肥大细胞增多症 朗格罕细胞组织细胞增多病 嗜中性胆管炎：嗜中性皮病 4．管壁发育异常 胆汁性错构瘤 卡罗利综合征 先天性肝纤维化 评估成人胆汁淤积的一般流程见图1 建议 1．详细病史和体格检查是必需的(III／C1)。 2．超声是区分肝内和肝外胆汁淤积首选非创伤性影像学 检查方法(III／C1)。 3．成人慢性肝内胆汁淤积须检测血清AMA(IIl／C1)。 4．对于无法解释的胆汁淤积的患者，下一步骤是行 MRCP检查(III／C1)。 5．EUS是除MRCP外另一可评估远端胆管梗阻的方法 (II一2／B1)。 璺!i!!塑旦!￡!!!!!!!：Q!!：!!!!：∑!!：!!!型!：1 6．诊断性的ERCP应该用于那些被高度选择的患者。由 于ERCP相关的发病率及死亡率，如果不是考虑ERCP作为治 疗方法，宁可选择MRCP或EUS而不是ERCP(II一2／A1)。 7．对于无法解释的肝内胆汁淤积和AMA阴性患者应考 虑肝活检(III／C1)。 8．对于AMA阴性及肝活检发现可能与PBC或PSC相符 的患者，如果可能的话，应考虑ABCB4基因(编码毛细胆管磷 脂输出泵)检测。 AP异常 卜肝源岫 1．GT和(或)结合胆红素异常 』 图．1 评估成人胆汁淤积的一般流程 (收稿日期：2009—10—01) (本文编辑：赖荣陶) 万方数据 欧洲肝病学会(EASL)临床实践指南:胆汁淤积性肝病的治疗 (1) 作者： 陆伦根， 田丽艳， 徐铭益， 冯赟， 徐正婕， 孟祥军 作者单位： 上海交通大学附属第一人民医院消化科,200080 刊名： 肝脏 英文刊名： CHINESE HEPATOLOGY 年，卷(期)： 2009，14(5) 被引用次数： 0次 本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_gz200905019.aspx 授权使用：昆山市中医医院(wfkszy)，授权号：8751d037-24ab-4e71-8f4b-9eac00894c71 下载时间：2011年3月20日