瑞舒伐他汀钙的合成

·药物合成· 瑞舒伐他汀钙的合成 蔡 　伟 Ξ 　张国英 　赵文镜 　罗永慧 扬子江药业集团药物研究所 　(泰州 　225321) 摘 　要 :目的 　合成瑞舒伐他汀钙 (Rosuvastatin Calcium) ,并进行优化。方法 　以 42(42氟苯基)262异丙基222( N2甲基2 N2甲磺酰基氨基)嘧啶252甲醛为起始原料 ,经缩合反应、去保护、还原、水解、成钙盐等反应 ,制得降血脂药瑞舒伐他汀钙。结 果 　合成的目标化合物 ,总收率为 3212 %。结论 　本工艺简单 ,成本较低 ,收率较高。 关键词 :瑞舒伐他汀钙 ;高血脂 ;化学合成 中图分类号 　R914. 5 　　文献标识码 　A 　　文章编号 　10072306 (2005) 04209202 　　瑞舒伐他汀钙 ( Rosuvastatin Calcium 1) ,化学名 为 ( + )2(3R ,5S)2双{72[ 42(42氟苯基)262异丙基222 ( N2甲基2N2甲磺酰基氨基) 嘧啶252基 ]23 ,52二羟基2 62( E)2庚烯酸}钙 ,是 Astra Zeneca 公司的他汀类药 物 ,于 2003 年在美国上市 ,商品名 Crestor。本品具 有强有力的 HMG2CoA 还原酶抑制活性 ,其降低 LDL2C、升高 HDL2C的作用 ,优于已上市的其它他汀 类药物 ,耐受性与安全性好 ,被誉为“超级他汀”。 瑞舒伐他汀钙的合成在文献[1～3 ]中已有报道 , 但分别存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易 得等缺陷。本研究以 42(42氟苯基)262异丙基222(N2 甲基2N2甲磺酰基氨基)嘧啶252甲醛 (2) (浙江司太立 制药有限公司)为起始原料 ,与 (R)232[ (叔丁基二甲 基硅烷基) 氧基 ]252氧代262三苯基膦己酸甲酯 (3) (上海瀛正科技有限公司) 进行缩合反应 ,再经去保 护 ,顺式还原 ,水解 ,成钙盐 ,得最终产品。其工艺路 线简捷 ,成本较低 ,中间体易于纯化 ,收率相对较高 , 总收率为 3212 %。 其合成路线见图 1。 图 1 　瑞舒伐他汀钙的合成路线 1 　仪器与试药 YRT23 熔点仪 (天津大学精密仪器厂) ,温度未 经校正 ;Bruker DRX500 核磁共振谱仪 ;LCQ 型质谱仪 (美国 Finnigan 公司) ;WZZ21S 数字式自动旋光仪(上海浦东物理光学仪器厂) 。 ·9· 江苏药学与临床研究 　　2005 年第 13 卷第 4 期 Ξ [ Ξ通讯作者 ] 　Tel :052326978425 　E2mail :caiwei @yangzijiang1com 所用试剂除另有注明外均为分析纯。 2 　制 　备 211 　中间体 (4)的制备 将 1010 g 化合物 2 溶于 300 ml 甲苯中 ,加入 2110 g 化合物 (3) ,N2保护下加热回流 14 h ,减压除 去溶剂 ,将残余物上硅胶柱 ,以三氯甲烷洗脱 ,得黄 色油状液体 1210 g ,收率 6913 %。EI2MS m/ z 60815 (M + H) + 。1 H NMR (CDCl3)δ:0105 (3H ,s ,SiCH3) , 0106 (3H ,s ,SiCH3) ,0180 (9H ,s ,SiCH3) ,1128 (6H ,d ,J = 7 , H13 ) , 2148 (2H , m , H4 ) , 2174 (2H , m , H2 ) , 3136 (1H ,hept , J = 7 , H12) ,3151 (3H ,s , H15) ,3159 (3H ,s , H14) ,3168 (3H ,s ,H1) ,4159 (1H ,m ,H3) ,6151 (1H ,dd , J = 6 ,16 , H6) ,7111 (2H ,m , H18) ,7158 (2H ,m , H17) , 7160 (1H ,d ,J = 16 ,H7) 。 212 　中间体 5 的制备 将 610 g 化合物 4 溶于 150 ml 四氢呋喃中 ,冰水 浴冷却下加入 33 ml 30 %盐酸 ,于室温反应 14 h ,反 应完毕 ,加入 NaHCO3溶液 ,调节 pH 值至 7 ,用三氯 甲烷萃取 ,有机相以饱和氯化钠溶液洗涤 ,无水 Mg2 SO4干燥 ,次日过滤 ,减压浓缩 ,残余物以丙酮重结晶 得 411 g 黄色晶体 ,收率 8412 %。mp 10016～10214 ℃。EI2MS m/ z :49412 (M + H) + 。1 H NMR (CDCl3) δ:1128 (6H ,d ,J = 7 ,H13) ,2152 (2H ,m ,H4) ,2173 (2H , m ,H2) ,3136 (1H ,hept , J = 7 , H12) ,3151 (3H ,s , H15) , 3159 (3H ,s , H14) ,3172 (3H ,s , H1) ,4148 (1H ,m , H3) , 6116 (1H ,dd , J = 6 ,16 , H6) ,7113 (2H ,m , H18) ,7159 (2H ,m ,H17) ,7163 (1H ,d ,J = 16 ,H7) 。 213 　中间体 6 的制备 410 g 化合物 5 溶于 100 ml 四氢呋喃中 ,加入 25 ml 甲醇 ,冰水浴下慢慢加入 1 mol·L - 1二乙基甲氧 基硼烷 910 ml ,加毕搅拌 30 min ,再分批加入 0131 g 硼氢化钠 ,室温下反应 3 h ,再滴加 412 ml 盐酸 ,滴毕 反应 30 min ,加入饱和NaHCO3水溶液 ,调节 pH至 8。 用乙酸乙酯萃取 ,有机相以饱和氯化钠溶液洗涤 ,无 水MgSO4干燥 ,减压蒸去溶剂 ,残余物上柱 ,用二氯 甲烷2异丙醚 (3∶1) 的混合液洗脱 ,得到黄色油状物 315 g ,收率 8711 %。EI2MS m/ z :49612 (M + H) + 。1 H NMR (CDCl3)δ:1127 (6H ,d , J = 7 ,H13) ,1153 (2H , m ,H4) ,2147 (2H ,d , J = 6 ,H2) ,3136 (1H ,hept , J = 7 , H12) ,3152 (3H ,s ,H15) ,3157 (3H ,s ,H14) ,3173 (3H ,s , H1) ,4120 (1H ,m ,H3) ,4143 (1H ,m ,H5) ,5145 (1H ,dd , J = 5 ,16 ,H6) ,6164 (1H ,dd , J = 2 ,16 ,H7) ,7109 (2H , m ,H18) ,7164 (2H ,m ,H17) 。 214 　中间体 7 的制备 将 315 g 化合物 6 溶于 30 ml 乙醇中 ,氮气保护 , 在冰水浴下滴加 78 ml 011 mol·L - 1NaOH乙醇溶液 , 滴毕 ,室温搅拌 2 h ,以冰醋酸调节 pH 值至 7 ,减压 除去溶剂至剩余约 30 ml ,加入异丙醚 30 ml 搅拌 ,过 滤得到白色粉末状固体 312 g ,收率 9010 %。EI2MS m/ z :48212 (M + H) + 。1 H2NMR (CDCl3)δ:1124 (6H , d ,J = 7 , H13 ) , 1148 (1H , m , H4 ) , 1165 (1H , m , H4 ) , 2127 (2H ,dd ,J = 2 ,6 ,H2) ,3141 (1H ,hept ,J = 7 ,H12) , 3148(3H ,s ,H15) ,3159 (3H ,s ,H14) ,3173 (1H ,m ,H3) , 4132(1H , m , H5) , 5149 (1H , dd , J = 7 ,16 , H6 ) , 6162 (1H ,d , J = 16 , H7) ,7119 (2H ,m , H18) ,7156 (2H ,m , H17) 。 215 　瑞舒伐他汀钙 (1)的制备 将 215 g 钠盐溶于 30 ml 纯化水中 ,滴加 1 mol· L - 1 CaCl2溶液 10 ml ,滴毕 ,室温搅拌 4 h ,过滤 ,以纯 化水洗涤 ,干燥 ,得 213 g 类白色固体 ,粗品以水2乙 酸乙酯 ( 1∶1) 重结晶 ,得白色结晶 1175 g , 收率 7014 %。mp 15918 ℃～16214 ℃(文献 [ 1 ]为 161 ℃ ～ 162 ℃) 。[α]27 ℃D = + 16114 ( C = 0182 , 50 % MeOH) 。EI2MS m/ z : 100113 (M + H) + 。1 H NMR (DMSO2d6)δ: 1119 (6H , d , J = 7 , H13 ) , 1131 (1H , m , H4) ,1148 (1H ,m , H4) ,1195 (1H ,dd , J = 6 , H2) ,2111 (1H ,dd , J = 6 , H2) ,3140 (1H ,hept , J = 7 , H12) ,3142 (3H ,s ,H15) ,3152 (3H ,s ,H14) ,3171 (1H ,m ,H3) ,4119 (1H ,q ,H5) ,5152 (1H ,dd ,J = 6 ,16 ,H6) ,6149 (1H ,d , J = 16 ,H7) ,7125 (2H ,m ,H18) ,7168 (2H ,m ,H17) 。 3 　结 　论 本研究的瑞舒伐他汀钙 ,其合成路线合理简捷 , 工艺操作简单 ,中间体便于纯化 ,总收率较高 ,达 3212 % ,故成本较低 ,适宜中试放大及工业化生产。 参 考 文 献 1 　Kentaro HK,Teruyuki IO ,Haruo KK, et al . Pyrlmidine derivatives[ P] . US P :5260440 ,1993 :11～19. 2 　H. 科伊克 ,M. 卡巴基 ,N. P. 泰勒 ,等. ( E) 62{22[ 42(42氟苯基)262异 丙基222(甲基 (甲磺酰基) 氨基 ]嘧啶252基 ]2乙烯基} (4R ,6S)22 ,22 二甲基 [ 1 , 3 ] 二氧杂242基) 乙酸叔丁酯的制备方法 [ P ] . CN : 1340052A ,2002 ,3～13. 3 　Toshiro Konoike , Yoshitaka Araki . Practical synthesis of chiral synthons for the preparation of HMG2CoA reductase inhibitors [J ] . J Org Chem , 1994 ,59 (25) ,7849～7854. (收稿日期 :2005204222) ·01· 江苏药学与临床研究 　　2005 年第 13 卷第 4 期